Điều trị hội chứng thận hư vô căn ở trẻ em

Official reprint from UpToDate®

www.uptodate.com © 2022 UpToDate, Inc. and/or its affiliates. All Rights Reserved.

Author: Patrick Niaudet, MD

Section Editor: Tej K Mattoo, MD, DCH, FRCP

Deputy Editor: Laurie Wilkie, MD, MS

Điều trị hội chứng thận hư vô căn ở trẻ em – Tải file PDF Tại đây

GIỚI THIỆU

Hội chứng thận hư (NS – Nephrotic syndrome) được quan sát ở trẻ em có bệnh thận gây tăng tính thấm qua màng lọc cầu thận. Hội chứng thận hư vô căn là dạng thường gặp nhất trong hội chứng thận hư ở trẻ em. Nó đặc trưng với sự xóa tế bào chân gai lan tỏa trên kính hiển vi và bất kỳ biểu hiện nào khác bao gồm sang thương tối thiểu, xơ hóa cầu thận khu trú từng vùng (FSGS), và bệnh cầu thận tăng sinh màng.

Tổng quan về điều trị hội chứng thận hư vô căn ở trẻ em được trình bày ở đây. Nguyên nhân, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán hội chứng thận hư ở trẻ em được thảo luận riêng.Điều trị hội chứng thận hư ở người lớn cũng được thảo luận riêng.

ĐỊNH NGHĨA

Hội chứng thận hư được định nghĩa là bệnh lý đặc trưng với tất cả 3 triệu chứng sau :

• Tiểu đạm ngưỡng thận hư – Protein bài tiết trong nước tiểu >50 mg/kg mỗi ngày hoặc spot urine sample với tỉ lệ (UP/UCr) >3 mg protein trên mg creatinine
• Giảm albumin – Albumin huyết thanh <3 g/dL (30 g/L).
• Phù.

Hội chứng thận hư kháng steroid (SRNS – Steroid-resistant nephrotic syndrome) được định nghĩa là không lui bệnh hoàn toàn sau liệu trình điều trị steroid ban đầu với prednisone hàng ngày liều 60 mg/m2 mỗi ngày [1,2].
Lui bệnh hoàn toàn là giải quyết tình trạng tiểu đạm được định nghĩa là tỉ lệ protein niệu trên creatinine (UPCR) mẫu nước tiểu đầu ngày hoặc mẫu nước tiểu 24 giờ ≤20 mg/mmol (0.2 mg protein/mg creatinine) hoặc dipstick nước tiểu có protein âm tính hay vết trong 3 ngày liên tiếp.

Lui bệnh một phần là giảm protein niệu với tỉ lệ UPCR mẫu nước tiểu đầu ngày hoặc mẫu nước tiểu 24 giờ >20 nhưng <200 mg/mmol và, albumin huyết thanh ≥30 g/L (nếu có làm).

Tái phát là tiểu đạm ngưỡng thận hư tái diễn sau một đợt lui bệnh hoàn toàn hoặc một phần.

TỔNG QUAN VỀ ĐIỀU TRỊ

Điều trị steroid

Hầu hết trẻ bị hội chứng thận hư vô căn có sang thương tối thiểu (MCD – minimal change disease) nhìn chung đáp ứng với điều trị steroid [3]. MCD là nguyên nhân gây hội chứng thận hư chiếm tỉ lệ 75-80% các trường hợp trong nhi khoa và biểu hiện lâm sàng có khả năng dự đoán phân biệt MCD với các thể khác trong hội chứng thận hư [4,5]. Vì thế, điều trị ban đầu với steroid theo kinh nghiệm trên những bệnh nhân nghĩ đến MCD dựa vào các tiêu chuẩn lâm sàng mà không cần mô bệnh học qua sinh thiết thận. Ngoài ra, một số bệnh nhân có xơ chai cầu thận khu trú từng vùng (FSGS), chiếm tỉ lệ 15-20% các trường hợp hội chứng thận hư vô căn ở trẻ em, có thể đáp ứng với điều trị steroid.

Kinh nghiệm lâm sàng cho thấy đáp ứng với điều trị steroid ban đầu hơn là đặc điểm được tìm thấy trên mô bệnh học qua sinh thiết thận là yếu tố dự đoán tốt hơn về tiên lượng lâu dài. Vì thế, bệnh nhân hội chứng thận hư vô căn có thể được định nghĩa dự vào đáp ứng điều trị steroid như sau:

• Hội chứng thận hư nhạy steroid -(SSNS) – Hơn 90% bệnh nhân hội chứng thận hư thể MCD đáp ứng với điều trị steroid [1]; FSGS là thể thường gặp nhất ở những bệnh nhân còn lại [1]. Hầu hết bệnh nhân SSNS có tiên lượng tốt, một ít bệnh nhân phát triển tình trạng kháng steroid giai đoạn muộn hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD – end-stage kidney disease) và bệnh thận mạn (CKD – Chronic kidney disease).● Hội chứng thận hư kháng steroid (SRNS) – 10-20% trẻ có hội chứng thận hư vô căn không đáp ứng với điều trị steroid ban đầu. Sinh thiết thận cho thấy sang thương tối thiểu chiếm ¼ tổng các trường hợp và FSGS hoặc bệnh cầu thận tăng sinh màng chiếm hầu hết các trường hợp còn lại sau sinh thiết. Những đứa trẻ này tăng nguy cơ phát triển ESKD [1].

Các biện pháp không tác động lên hệ miễn dịch

Các biện pháp nhìn chung tập trung vào ngăn ngừa hoặc giảm thiểu các biến chứng do hội chứng thận hư và được thảo luận trong một chủ đề khác

Nó bao gồm:

Kiểm soát nhiễm trùng

Phòng ngừa nhiễm trùng với vaccin phế cầu 23 giá (PPSV23) và vaccin thủy đậu nếu chưa có tiêm chủng trước đó, vì bệnh nhân hội chứng thận hư tăng nguy cơ nhiễm trùng. Tuy nhiên, vaccin sống nên tránh trong giai đoạn bùng phát và trong các đợt dùng thuốc ức chế miễn dịch hàng ngày.

Phát hiện và điều trị khi nghi ngờ nhiễm trùng (viêm phổi, viêm mô tế bào, nhiễm trùng huyết, viêm phúc mạc) vì những bệnh nhân này bị ức chế miễn dịch.

Xử trí tình trạng phù: tránh quá tải dịch nhập, hạn chế vừa phải lượng muối hàng ngày, nâng cao chi và xem xét dùng thuốc lợi tiểu. Ở những bệnh nhân phù nhiều, có thể tăng cường bồi hoàn dịch tích cực bằng cách dùng lợi tiểu quai đường tĩnh mạch phối hợp với albumin 25% nghèo muối.

Ngăn ngừa huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch bằng cách tránh hạn chế vận động và giảm thể tích tuần hoàn nội mạch.

Duy trì đủ lượng protein nhập (130 – 140% tổng lượng khuyến cáo hàng ngày).

ĐIỀU TRỊ BAN ĐẦU

Điều trị steroid theo kinh nghiệm so với sinh thiết thận

Như đã đề cập trước đó, nguyên nhân thường gặp nhất gây hội chứng thận hư ở trẻ em là vô căn, thể chủ yếu là sang thương tối thiểu (MCD), nhìn chung đáp ứng tốt với điều trị steroid [3]. Vì lẽ đó, chúng ta bắt đầu điều trị steroid theo kinh nghiệm trên bệnh nhân nghi ngờ khả năng cao là MCD dựa vào các tiêu chuẩn lâm sàng mà không cần sinh thiết thận để xác định chẩn đoán. Tiếp cận này phụ hợp với các guidelines của một số tổ chức toàn cầu [6-8]. Do vậy, điều trị theo kinh nghiệm nên được bắt đầu ở bệnh nhân có tất cả các tiêu chuẩn lâm sàng dự đoán MCD như sau [1,9,10]:

• Trên 1 tuổi và dưới 10 tuổi
• Không có biểu hiện nào sau đây: tăng huyết áp, tiểu máu, tăng đáng kể creatinine huyết thanh
• Bổ thể bình thường
• Không có triệu chứng ngoài thận, chẳng hạn như phát ban xuất huyết hoặc hồng ban cánh bướm

Mặc dù điều trị steroid thường bắt đầu ngay lập tức sau khi chẩn đoán hội chứng thận hư, cần nhấn mạnh có khoảng 5% các trường hợp bệnh tự thoái lui trong vòng một hoặc hai tuần. Do đó, bắt đầu điều trị steroid có thể trì hoãn vài ngày hoặc một tuần [11].

Ở những đứa trẻ không đáp ứng những tiêu chuẩn trê, khuyến cáo sinh thiết thận bởi vì nó tăng tỉ lệ mắc các nguyên nhân khác gây hội chứng thận hư. Ở những bệnh nhân này, quyết định điều trị dựa vào chẩn đoán mô bệnh học.

Liệu trình steroid ban đầu

Mặc dù không có sự khác biệt về liều lượng và thời gian điều trị, hầu hết các bác sĩ chuyên khoa thận điều trị theo kinh nghiệm với liệu trình steroid ít nhất hai đến 3 tháng [2,12]. International Pediatric Nephrology Association (IPNA) công bố guidelines điều trị ban đầu với prednisone 4 tuần – liều 60 mg/m2 hàng ngày (tối đa 60 mg/ngày) [2].

Dựa vào các dữ liệu lâm sàng sẵn có, chúng tôi bắt đầu điều trị những đứa trẻ hội chứng thận hư thể MCD với prednisone đường uống liều 60 mg/m2 mỗi ngày (tối đa 60 mg/ngày). Liều này có thể được cho một lần hàng ngày hoặc chia thành 2 liều dùng 2 lần mỗi ngày. Đối với bệnh nhân vẫn còn tiểu đạm sau 4 tuần điều trị, chúng tôi chỉ định methylprednisolone(1000 mg/1.73 m2) truyền TM cách ngày thay vì một đợt bổ sung prednisone đường uống như tại các trung tâm khác [2,13,14].

Với điều trị steroid ban đầu, bệnh nhân và bố mẹ/người chăm sóc được hướng dẫn cách theo dõi tiểu đạm bằng dipstick [15].

Kết cục 5 năm theo phác đồ về điều trị prednisone đường uống hàng ngày và methylprednisolone đối với bệnh nhân kháng trị được đánh giá ở 188 trẻ mắc hội chứng thận hư [14]. Trong số 174 bệnh nhân đáp ứng steroid, có 164 trẻ (93%) đáp ứng trong vòng 4 tuần điều trị ban đầu, và 10 bệnh nhân được truyền methylprednisolone TM để lui bệnh. Lần theo dõi gần nhất, 36 trong 174 bệnh nhân (21%) không bị tái phát. Phác đồ này, so với chỉ định steroid hàng ngày, có thể lui bệnh nhanh hơn ở một vài bệnh nhân cần tăng liều steroid trong tháng thứ hai sau điều trị.

Các trung tâm khác không chỉ định methylprednisolone TM như thực hành chuẩn ở các bệnh nhân kháng trị giai đoạn đầu và có thể theo một trong các hướng tiếp cận thay thế ở những bệnh nhân không lui bệnh sau 4 tuần điều trị steroid hàng ngày:

• Sinh thiết thận mà không cần 3 liều methylprednisolone, vì khả năng cao bệnh nhân có bệnh lý cầu thận khác không đáp ứng với điều trị steroid. Biểu hiện trên mô học định hướng quyết định điều trị. (See “Etiology, clinical manifestations, and diagnosis of nephrotic syndrome in children” and “Steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome in children: Etiology”.)
• Tiếp tục điều trị steroid hàng ngày 2-4 tuần tiếp theo, vì có khoảng 10% bệnh nhân đáp ứng steroid sẽ lui bệnh sau 4 tuần điều trị [1].

Bệnh nhân không đáp ứng điều trị sau 8 tuần dùng steroid hàng ngày được xem là kháng steroid [1].

Lui bệnh: Hội chứng thận hư nhạy steroid

Lui bệnh được đánh giá khi không còn tiểu đạm. Trong nhóm trẻ lui bệnh, khoảng 90% trẻ lui bệnh trong 4 tuần đầu sau điều trị prednisone đường uống, và 10% còn lại đáp ứng sau thêm 2-4 tuần điều trị steroid (hình 1) [1].

Khi lui bệnh, chúng tôi tiếp tục prednisone giữ nguyên liều hàng ngày trong 30 ngày, sau đó chuyển sang điều trị cách ngày (cùng liều hàng ngày). Điều trị cách ngày để giảm liều trong giai đoạn 1-2 tháng.

Thời gian điều trị sau khi lui bệnh

Mặc dù nhìn chung có sự đồng thuận liều ban đầu của prednisone là 60 mg/m2 hay 2 mg/kg hàng ngày, nhưng chưa có sự đồng thuận về tổng thời gian điều trị steroid ban đầu, vì thời gian điều trị tối ưu để giảm các đợt tái phát là chưa xác định [16]. Như được thảo luận ở trên, trong thực hành của chúng tôi, điều trị prednisone

tiếp tục với liều prednisone giữ nguyên trong 30 ngày sau khi lui bệnh và sau đó chuyển sang điều trị cách ngày liều 40 mg/m2(liều tối đa 60 mg cách ngày) trong 4 tuần tiếp sau và sau đó ngưng.

Các phác đồ steroid được công khai bao gồm:

• Đồng thuận về Hội Chứng Thận Hư ở Trẻ em, một nhóm bác sĩ nhi khoa chuyên ngành thận ở Hoa Kỳ, công khai guidelines năm 2009 khuyến cáo liều steroid đường uống ban đầu là 2 mg/kg hàng ngày trong 6 tuần, sau đó liều prednisone cách ngày 1.5 mg/kg trong 6 tuần tiếp theo [6].
• KDIGO 2012: khuyến cáo điều trị prednisone liều 60 mg/m2 hay 2 mg/kg hàng ngày trong 4-6 tuần (tối đa 60 mg/ngày), sau đó prednisone cách ngày liều 40 mg/m2 hay 1.5 mg/kg (liều tối đa 40 mg/ngày) và giảm liều dần trong 2-5 tháng [7].
• The 2014 Canadian Society of Nephrology (CSN) guidelines khuyến cáo liều prednisone ban đầu là 2 mg/kg hàng ngày trong 12 tuần và lên đến 6 tháng [8].
• The 2021 Indian Society of Pediatric Nephrology guidelines khuyến cáo điều trị giai đoạn đầu với prednisolone liều 60 mg/m2/ngày (2 mg/kg/ngày, tối đa 60 mg được chỉ định 1-2 lần) trong 6 tuần, sau đó là 40 mg/m2 (1.5 mg/kg, tối đa 40 mg một liều buổi sáng) dùng cách ngày trong 6 tuần tiếp theo, sau đó ngưng [17].

Hướng dẫn của KDIGO và CNS áp dụng một liều trình điều trị steroid ban đầu kéo dài dựa vào các nghiên cứu trước đó cho thấy điều trị ban đầu kéo dài ít nhất 3-7 tháng, bao gồm giai đoạn hàng ngày và điều trị cách ngày, giúp giảm nguy cơ tái phát [7,18].

Tuy nhiên, một nghiên cứu sau này kết luận các nghiên cứu cũ có nguy cơ sai lệch cao đã đánh giá quá cao hiệu quả điều trị kéo dài so với các nghiên cứu tiếp theo có chất lượng cao hơn. Hai thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy nguy cơ sai lệch thấp từ Nhật Bản và Ấn độ cho thấy thời gian điều trị ban đầu 8-12 tuần không ảnh hưởng đến thời gian tái phát lần đầu hay nguy cơ tần suất tái phát trong 1-2 năm sau đó [19,20]. Ngoài ra, một thử nghiệm lâm sàng gần đây trên 237 trẻ (độ tuổi từ 1 đến 14 tuổi) với đợt đầu tiên của hội chứng thận hư nhạy steroid được báo cáo có kết cục tương tự giữa nhóm điều trị prednisone 16 tuần và nhóm điều trị 8 tuần về thời gian tái phát lần đầu, tần suất tái phát NS (53% so với 50%), hội chứng thận hư phụ thuộc steroid (42% so với 44%), hoặc cần điều trị thuốc ức chế miễn dịch (54% so với 56%) [21].

Do bằng chứng hiện có, thời gian điều trị 2-3 tháng được khuyến cáo trong hội chứng thận hư nhạy steroid hơn là điều trị lâu hơn [22,23]. Giảm liều dần để tránh suy tuyến thượng thận có thể là quan trọng để duy trì sự lui bệnh lâu dài như được thể hiện trong một nghiên cứu nhỏ báo cáo rằng ức chế tuyến thượng thận mức độ trung bình – nặng liên quan đến tăng nguy cơ tái phát [24].

Không đáp ứng (không lui bệnh): NS kháng steroid

10 đến 15% trẻ không đáp ứng với điều trị steroid và vẫn tiểu đạm dai dẳng sau khi hoàn tất điều trị steroid giai đoạn đầu [13,14]. Đánh giá những đứa trẻ hội chứng thận hư kháng steroid tập trung vào tìm nguyên nhân, vì quyết định điều trị dựa vào bệnh lý nền. Đánh giá bao gồm sàng lọc bệnh lý di truyền và/hoặc sinh thiết thận.

Không có lợi ích khi thêm cyclosporine vào điều trị ban đầu

Tăng cường ức chế miễn dịch giai đoạn đầu bằng cách thêm cyclosporine vào liệu pháp steroid như được đề xuất để làm giảm tỉ lệ tái phát. Tuy nhiên, thêm cyclosporin không thay đổi tỉ lệ tái phát trong 2 năm, và kết hợp cyclosporine với prednisone so với dùng prednisone đơn độc mang lại nhiều tác dụng phụ hơn [25,26]. Do đó, steroid đơn độc là điều trị ban đầu ở trẻ có hội chứng thận hư vô căn.

Kết cục dựa vào đáp ứng

Kết cục đáp ứng dựa vào các trường hợp quan sát đã được công bố [9,27]. Phần lớn trẻ đáp ứng với điều trị steroid lui bệnh hoàn toàn, trong khi trẻ không đáp ứng (hội chứng thận hư kháng steroid) có nguy cơ cao phát triển bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD).

HỘI CHỨNG THẬN HƯ NHẠY STEROID

Phần lớn trẻ bị hội chứng thận thuần túy thể sang thương tối thiểu (MCD) và sẽ lui bệnh hoàn toàn sau liệu trình điều trị steroid ban đầu. Tuy nhiên, 80% bệnh nhân đáp ứng steroid sẽ tái phát >= 1 lần, thường là vẫn nhạy với điều trị steroid [3,9,14,28]. Nguy cơ tái phát cao hơn ở

trẻ khởi phát bệnh dưới 5 tuổi. Điều trị bệnh nhân hội chứng thận hư nhạy steroid tập trung vào phát hiện sớm và điều trị các đợt tái phát để giảm nguy cơ biến chứng liên quan đến hội chứng thận hư.

Theo dõi

Khi bệnh nhân đáp ứng với điều trị steroid, tiếp tục theo dõi đạm niệu để phát hiện tái phát giai đoạn sớm và bắt đầu điều trị để phòng ngừa quá tải dịch (phù) và giảm thiểu biến chứng liên quan đến hội chứng thận hư (edema).

Bệnh nhân và bố mẹ/người chăm sóc được dạy cách đo trọng lượng cơ thể cũng như tiếp tục theo dõi đạm niệu bằng que dipstick hàng ngày [15]. Tăng nồng độ đạm niệu thường là chỉ điểm đầu tiên của đợt tái phát.

Tái phát lần đầu hay tái phát không thường xuyên

Với tái phát lần đầu hoặc tái phát không thường xuyên, điều trị steroid thường chỉ định ở liều 60 mg/m2 hay 2 mg/kg hàng ngày (liều tối đa 60 mg/ngày). Thời gian điều trị steroid khác nhau tùy vào quyết định của từng bác sĩ. Trong thực hành của chúng tôi, prednisone hàng ngày được dùng cho đến khi không còn tiểu đạm ít nhất 3 ngày liên tiếp. Sau đó điều trị cách ngày và giảm liều dần mỗi 15-20 mg/m2 cách ngày trong 4 tuần và sau đó thì ngừng.

Phương pháp tiếp cận của chúng tôi giống với Đồng Thuận Hội Chứng Thận Hư ở Trẻ em, đề xuất điều trị tái phát lần đầu hoặc tái phát không thường xuyên với prednisone liều 2 mg/kg hàng ngày (tối đa 60 mg/ngày) cho đến khi hết tiểu đạm trong 3 ngày liên tiếp[6]. Ở thời điểm đó, điều trị prednisone cách ngày nên được chỉ định với liều 1.5 mg/kg mỗi ngày (tối đa 45 mg/ngày) trong 4 tuần.

Tái phát thường xuyên/NS lệ thuộc steroid

Khoảng 25-30% bệnh nhân đáp ứng steroid sẽ tái phát thường xuyên, được định nghĩa là >= 4 đợt tái phát trong vòng 6 tháng đầu sau chẩn đoán [9,14]. Ngoài ra, một nhóm bệnh nhân lệ thuộc steroid (được định nghĩa là tái phát trong giai đoạn giảm liều hoặc trong vòng 2 tuần khi ngưng steroid). Trong thực hành của chúng tôi, đối với bệnh nhân tái phát trong vòng 1 tháng sau ngưng điều trị hoặc khi giảm liều prednisone (lệ thuộc steroid), điều trị prednisone hàng ngày được bắt đầu lại cho đến khi lui bệnh, 40-60 mg/m2(liều tối đa 60 mg), cho đến khi hết tiểu đạm 4-5 ngày, sau đó điều trị cách ngày với liều giảm dần mỗi 15 – 20 mg/m2 [31]. Phác đồ này liên tục trong 12-18 tháng. Mặc dù cách tiếp cận xử trí tương tự nhau, điểm khác biệt giữa tái phát thường xuyên và lệ thuộc steroid nên được phân biệt nếu có thể, bởi vì FRNS dường như có tiên lượng hơi tốt hơn về đáp ứng với các thuốc không phải steroid và lui bệnh lâu dài [32].

Mặc dù những đứa trẻ tái phát thường xuyên hoặc NS lệ thuộc steroid tăng nguy cơ ngộ độc steroid, prednisone vẫn là điều trị ưu tiên khi không có độc tính steroid đáng kể. Các phác đồ steroid khác được dùng trong điều trị bệnh nhân tái phát thường xuyên và/hoặc những người

lệ thuộc steroid. Như được mô tả bên trên, trung tâm của chúng tôi, chúng tôi chỉ định prednisone hàng ngày cho đến khi hết đạm niệu, sau đó điều trị cách ngày trong 12-18 tháng.

Các phác đồ khác bắt đầu với prednisone liều 60 mg/m2 hàng ngày hoặc 2 mg/kg hàng ngày ở thời điểm tái phát nhưng khác về thời gian điều trị, bao gồm kế hoạch điều trị cách ngày. Các phác đồ khác bao gồm:

• KDIGO 2012: liên tục dùng prednisone liều 60 mg/m2 hàng ngày hoặc 2 mg/kg hàng ngày cho đến khi test protein niệu âm tính hoặc vết trong 3 ngày liên tục, sau đó điều trị prednisone cách ngày ít nhất 3 tháng [7]. Liều cách ngày prednisone nên là liều thấp nhất cần để duy trì sự lui bệnh mà không mang lại tác dụng phụ. Ở những bệnh nhân điều trị cách ngày không hiệu quả để duy trì sự lui bệnh, liều prednisone hàng ngày thấp nhất để duy trì được sự lui bệnh nhưng giảm thiểu tác dụng phụ mang lại.
• Đồng thuận về HCTH ở trẻ em khuyến cáo điều trị prednisone 2 mg/kg hàng ngày (tối đa 60 mg/ngày) cho đến khi test protein niệu âm tính hoặc vết trong 3 ngày liên tiếp, sau đó điều trị prednisone cách ngày liều 1.5 mg/kg trong 4 tuần, sau đó giảm liều dần trong 2 tháng với kế hoạch điều trị cách ngày [6].

Adrenocorticotropic hormone (ACTH) được đề xuất là một lựa chọn thay thế cho điều trị corticosteroid. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu nhóm bệnh nhân NS tái phát thường xuyên hoặc lệ thuộc steroid, ACTH 2 tuần/tuần liều 80 đơn vị/1.73 m2 không đủ hiệu quả để phòng ngừa tái phát [34].

Một điều quan trọng cần đánh giá cao, đặc biệt khi các thuốc khác được xem xét, hầu hết tất cả bệnh nhân tái phát thường xuyên đều giảm tiến triển về số lần tái phát theo thời gian và nhiều người sau cùng lui bệnh vĩnh viễn [35]. Các thuốc không phải steroid nên được xem xét ở những trẻ có độc tính steroid đáng kể.

Nhiễm trùng gây tái phát

Nhiễm virus là nguyên nhân gây tái phát hội chứng thận hư ở trẻ em [36]. Trong thực hành lâm sàng của chúng tôi, việc tăng liều duy trì hàng ngày trong thời gian ngắn (cùng liều với liều cách ngày) được chỉ định trên bệnh nhân HCTH nhạy steroid tái phát thường xuyên 5-7 ngày trong các đợt nhiễm trùng xen kẽ. Can thiệp này dường như giúp giảm thiểu nguy cơ tái phát [37-40].

Kháng steroid muộn

Trong một nghiên cứu nhỏ, các bệnh nhân nhạy steroid giai đoạn đầu trở nên kháng steroid [41-43]. Mặc dù dữ liệu còn hạn chế, các ca bệnh được báo cáo cho thấy lui bệnh hoàn toàn hoặc một phần ở phần lớn bệnh nhân điều trị ức chế miễn dịch thay thế [41,42]. Tuy nhiên, những bệnh nhân này có nguy cơ suy chức năng thận và phát triển bệnh thận mạn giai đoạn cuối (ESKD) [41].

Dựa vào các bằng chứng sẵn có, chúng tôi đề xuất điều trị nonsteroid trên những bệnh nhân kháng steroid muộn. Tại trung tâm của chúng tôi, chúng tôi dùng calcineurin inhibitors (CNIs) và/hoặc rituximab. (See ‘Calcineurin inhibitors’ below.)

Chỉ định

Thuốc ức chế miễn dịch được chỉ định ở bất kỳ đứa trẻ NS nào đang bị tác dụng phụ steroid nặng nề [6-8,44]. (See “Major side effects of systemic glucocorticoids”.)

Ở trẻ NS, triệu chứng thường gặp nhất trong ngộ độc steroid bao gồm:

• Chậm tăng trưởng [45]. Điều trị liều thấp cách ngày có thể bảo tồn sự tăng trưởng [46], và bắt kịp tăng trưởng khi ngưng steroid [47]. Một nghiên cứu nhỏ phát hiện liều prednisone dưới 0.75 mg/kg hàng ngày không ảnh hưởng đến sự tăng trưởng [48]. Chúng tôi ưu tiên điều trị cách ngày bất cứ khi nào có thể để đứa trẻ phát triển bình thường nhất có thể.
• Đục thủy tinh thể [49,50].
• Tăng cân quá mức và bộ mặt cushing [51].
• Ức chế trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận [52].
• Hành vi kỳ lạ (tăng động, trầm cảm).
• Tăng huyết áp.
• Loãng xương.

Lựa chọn thuốc

Ở những đứa trẻ hội chứng thận hư nhạy steroid và có bằng chứng ngộ độc steroid, lựa chọn các thuốc ức chế miễn dịch tối ưu sẽ giúp duy trì lui bệnh lâu dài ở phần lớn bệnh nhân, cho phép giảm thiểu liều steroid và độc tính, không có tác dụng phụ đáng kể. Tuy nhiên, không có bằng chứng rõ ràng cho thấy bất kỳ thuốc ức chế miễn dịch nào đang được sử dụng mang lại hiệu quả lâu dài mà không gây ra tác dụng phụ [44]. Các thuốc này bao gồm levamisole, mycophenolate mofetil (MMF), CNIs, (cyclosporine và tacrolimus), các thuốc alkyl hóa, và rituximab. Chúng tôi đề xuất dùng levamisole nếu có sẵn, vì nó ít tác dụng phụ và cho thấy. MMF là lựa chọn tiếp theo của chúng tôi, vì nó gần như có hiệu quả tương tự với các thuốc ức chế miễn dịch khác, nhưng ít độc tính hơn. Ở những bệnh nhân không lui bệnh sau điều trị levamisole và/hoặc MMF, chúng tôi chuyển sang CNI.

Thuốc ức chế miễn dịch

Phần sau đây thảo luận về các thuốc ức chế miễn dịch.

Levamisole

Levamisole, kích thích hệ thống miễn dịch [44,53-60]. Ít độc tính và giá thành rẻ nhất trong phòng ngừa tái phát, nếu có thể, ưu tiên lựa chọn ban đầu. Tuy nhiên, nó không được xài rộng rãi, và nó không có sẵn tại Hoa Kỳ hay Canada.

Trong thực hành lâm sàng của chúng tôi, liều của levamisole thường là 2-2.5 mg/kg cách ngày (liều tối đa 150 mg), phù hợp với khuyến cáo của KDIGO 2012 [7]. Thường xuyên theo dõi công thwucs máu, vì tác dụng phụ nghiêm trọng nhất của levamisole là giảm bạch cầu hạt có thể phục hồi được. Định lượng ANCA được khuyến cáo vì viêm mạch ANCA cũng được báo cáo [62].

Mycophenolate mofetil (MMF)

MMF ức chế biệt hóa tế bào T và B. Nhiều nghiên cứu cho thấy MMF hiệu quả trong tăng thời gian lui bệnh ở trẻ NS thuần túy [63,65-71]. Trong một thử nghiệm, MMF có hiệu quả tương tự với levasole [63]. Dữ liệu so sánh MMF với CNIs (đặc biệt là cyclosporine) còn hạn chế, nhưng cho thấy rằng MMF không hiệu quả như cyclosporine trong đẩy lui bệnh [44,72,73]. Tuy nhiên, MMF không gây độc tính ở thận, nên chúng tôi ưu tiên MMF là thuốc ban đầu khi không có levamisole, và chỉ kê CNIs nếu bệnh nhân không đáp ứng với MMF.

Tái phát thường xuất hiện sau khi ngưng điều trị. Theo dõi thuốc được khuyến cáo với đích MPA-AUC (vùng dưới đường cong) được duy trì trên 45 45 microg·h/mL [75-78]. Nồng độ cao hơn ngưỡng này không cho thấy tăng tác dụng phụ so với tiếp xúc so với nồng độ thấp hơn.

Các tác dụng phụ của MMF bao gồm rối loạn tiêu hóa (đau bụng và tiêu chảy), bất thường huyết học. Vì MMF gây quái thai, nên sử dụng biện pháp ngừa thai được khuyến cáo ở trẻ nữ vị thành niên [79].

Ức chế Calcineurin inhibitors

CNIs, như cyclosporine và tacrolimus, ức chế hoạt hóa tế bào T và được dùng trong điều trị bệnh nhân tái phát thường xuyên hoặc lệ thuộc steroid. Tuy nhiên, điều trị lâu dài nhìn chung cần để duy trì lui bệnh, làm tăng nguy cơ độc thận do thuốc

[80]. Tại trung tâm của chúng tôi, chúng tôi dùng cyclosporin trên những bệnh nhân không đáp ứng với MMF.

Do lo ngại về độc tính ở thận, nồng độ creatinine huyết thanh nên được theo dõi thường xuyên trên những bệnh nhân duy trì điều trị lâu dài với CNIs. Mặc dù theo dõi chức năng thận liên tục, nhưng sinh thiết thận có thể cho thấy tổn thương mô học của ngộ độc thận dù không có bằng chứng lâm sàng của suy chức năng thận. Do vậy, chúng tôi thực hiện sinh thiết thận thường quy ở những bệnh nhân không có triệu chứng sau điều trị CNI 18-24 tháng [80-83]. Các dữ liệu đã công bố hiệu quả CNIs đối với cyclosporine, thuốc đầu tiên sẵn có của CNI:

Cyclosporine

Dữ liệu cho thấy cyclosporine hiệu quả lui bệnh và duy trì sự lui bệnh trên những bệnh nhân tái phát thường xuyên hoặc lệ thuộc steroid [81,84-89]. Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân tái phát khi ngưng thuốc, do đó cần điều trị lâu dài và tăng nguy cơ ngộ độc thận [82,84,90,91].

Khuyến cáo bắt đầu liều cyclosporine là 150 mg/m2 hàng ngày chia 2 lần, dùng đường uống. Liều nên được điều chỉnh để duy trì nồng độ đáy trong máu từ 100-200 ng/mL, và nồng độ này không nên vượt quá 200 ng/mL. Để hạn chế nguy cơ độc thận, khi lui bệnh, chúng tôi khuyến cáo giảm liều xuống <5 mg/kg, nếu có thể.

Theo kinh nghiệm của chúng tôi bệnh nhân tái phát khi dùng cyclosporine hoặc sau khi ngưng cyclosporine thường kém đáp ứng với đợt điều trị thứ hai hoặc thứ ba. Prednisone liều thấp cách ngày kết hợp với cyclosporin có thể là tiếp cận tốt hơn trên những bệnh nhân này.

Tacrolimus

Dữ liệu hạn chế cho thấy rằng tacrolimus không mang lại lợi ích gì so với cyclosporine trong việc duy trì sự lui bệnh ở trẻ SSNS, và nó có nguy cơ tương tự gây ngộ độc thận [92-94]. Tuy nhiên, một lợi ích của tacrolimus so với cyclosporin là làm giảm tác dụng phụ về mặt thẩm mỹ (chứng rậm lông, phì đại nướu).

Các thuốc Alkyl hóa

Như cyclophosphamide và chlorambucil, có thể kéo dài thời gian lui bệnh hơn là prednisone đơn độc trên những bệnh nhân tái phát thường xuyên hay lệ thuộc steroid. Tuy nhiên, các thuốc này, gây làm cạn kiệt tế bào miễn dịch và tác dụng phụ nghiêm trọng. Chúng tôi không khuyến cáo dùng thuốc alkyl hóa lâu dài tại trung tâm của chúng tôi trong điều trị hội chứng thận hư.

Nếu dùng thuốc alkyl hóa, cyclophosphamide đường uống được cho ở liều 2 mg/kg hàng ngày trong 12 tuần (liều tích lũy 168 mg/kg). Liều tối đa hàng ngày không nên quá 2.5 mg/kg.Liều tích lũy này dường như giảm thiểu các tác dụng phụ nghiêm trọng.

Rituximab

Rituximab, một kháng thể đơn dòng kháng CD-20 làm suy giảm tế bào lympho B, dường như có hiệu quả trong việc kéo dài thời gian lui bệnh ở những bệnh nhân lệ thuộc steroid hoặc phụ thuộc CNI và giảm việc sử dụng một hoặc nhiều thuốc ức chế miễn dịch [44]. Trong thực hành của chúng tôi, rituximab chỉ được xem xét trên những đứa trẻ bị tác dụng phụ nghiêm trọng của thuốc ức chế miễn dịch dựa trên quyết định của bác sĩ lâm sàng – người có kinh nghiệm chăm sóc đứa trẻ hội chứng thận hư cần nhiều thuốc ức chế miễn dịch vì mối bận tâm các tác dụng phụ và không chắc chắn về liều lượng tối ưu cũng như hiệu quả lâu dài của rituximab [44,109].

Một số thử nghiệm nhỏ báo cáo chỉ định rituximab đơn độc hoặc cùng với corticosteroids giúp kéo dài thời gian lui bệnh và cho phép ngừng hoặc giảm liều một hoặc nhiều thuốc ức chế miễn dịch

[44,110-116]. Tuy nhiên, không có sự nhất quán giữa các nghiên cứu do quần thể bệnh nhân đa dạng được điều trị nhiều thuốc ức chế miễn dịch khác nhau trước đó, liều lượng và tần suất của rituximab. Do đó, liều lượng tối ưu của rituximab ở trẻ em HCTH lệ thuộc steroid hoặc tái phát thường xuyên vẫn chưa được thiết lập. Liều thấp so với liều cao và sử dụng một lần so với nhiều lần vẫn còn đang tranh cãi [117-119].

Tuy nhiên, rituximab liên quan đến các biến chứng đe dọa tính mạng [109].

• Phản ứng khi truyền xuất hiện trong vòng 30-120 phút đầu tiên sau tiếp xúc, bao gồm đau đầu, sốt, ớn lạnh, vã mồ hôi, ban da, khó thở, tụt huyết áp nhẹ, buồn nôn, viêm mũi, đau lưng, và ít gặp hơn là co thắt phế quản và tụt huyết áp. Các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý phản vệ, như mề đay, thở rít, khàn giọng/thay đổi giọng nói. Ở những bệnh nhân này, nên ngừng điều trị rituximab.
• Giảm bạch cầu hạt và/hoặc giảm gammaglobulin gây nhiễm trùng nặng, bao gồm viêm phổi PCP [123,124].

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN CÁO

Điều trị ban đầu: Steroid theo kinh nghiệm

Ở trẻ với hội chứng thận hư (NS) nghĩ nhiều đến thể sang thương tối thiểu (MCD) dựa vào lâm sàng và xét nghiệm, chúng tôi khuyến cáo điều trị theo kinh nghiệm với prednisone đường uống, do đó tránh được việc sinh thiết thận (Grade 1B). MCD là nguyên nhân thường gặp nhất gây HCTH ở trẻ em, chiếm tỉ lệ 75-80% các trường hợp.

Tại trung tâm của chúng tôi, chúng tôi bắt đầu prednisone đường uống với liều 60 mg/m2 hàng ngày (tối đa với liều 60 mg/ngày). Khi hết tiểu đạm, prednisone được tiếp tục dùng liều hàng ngày cho đủ 30 ngày, sau đó dùng liều cách ngày 40 mg/m2 (liều tối đa 60 mg) trong 1 tháng.

Lui bệnh: HCTH nhạy steroid (SSNS)

Hầu hết trẻ HCTH thuần túy sẽ đáp ứng với điều trị ban đầu. Sau 6 tháng điều trị, khoảng 30% trẻ SSNS sẽ không tái phát, 10-20% trẻ có ít hơn 4 đợt tái phát, và phần còn lại rơi vào nhóm tái phát thường xuyên và/hoặc lệ thuộc steroid.

• Với tái phát lần đầu hoặc không thường xuyên, chúng tôi chỉ định prednisone đường uống liều 60 mg/m2 hoặc 2 mg/kg (tối đa 60 mg/ngày) hàng ngày cho đến khi hết tiểu đạm trong 3 ngày liên tiếp, ở thời điểm này, sử dụng steroid cách ngày và giảm liều dần trong 4 tuần.
• Đối với đứa trẻ tái phát thường xuyên và/hoặc lệ thuộc steroid, chúng tôi chỉ định prednisone liều 40 to 60 mg/m2 hoặc 2 mg/kg (tối đa 60 mg/ngày) hàng ngày cho đến khi hết tiểu đạm, ở thời điểm này điều trị cách ngày và giảm liều cho đến khi đạt được nồng độ ngưỡng của bệnh (patient’s threshold) và duy trì 12-18 tháng.

Bệnh nhân SSNS ngộ độc steroid: Lựa chọn điều trị

Đối với bệnh nhân cần steroid duy trì lui bệnh và có bằng chứng ngộ độc steroid, điều trị thuốc ức chế miễn dịch khác thay thế có thể được thêm vào để duy trì sự lui bệnh.

• Chúng tôi đề xuất levamisole là thuốc lựa chọn ban đầu (Grade 2C). Giá thành rẻ, ít độc tính và mang lại hiệu quả điều trị. Tuy nhiên, levamisole không sẵn có ở nhiều nơi. (See ‘Levamisole’ above.)
• Nếu không có sẵn levamisole, chúng tôi đề xuất mycophenolate mofetil (MMF) là thuốc điều trị ban đầu (Grade 2C). Mặc dù có vẻ nó không hiệu quả như CNIs, nhưng MMF ít độc tính lên thận.
• Ở các trung tâm khác, CNIs là thuốc lựa chọn ban đầu. Tuy nhiên, để duy trì sự lui bệnh với các thuốc này cần điều trị lâu dài và tăng nguy cơ độc thận không phục hồi được. Do đó, tại trung tâm của chúng tôi, cyclosporine chỉ được dùng trên những bệnh nhân không duy trì được sự lui bệnh sau khi dùng MMF. Nếu dùng CNIs, nồng độ creatnine huyết thanh nên được theo dõi định kỳ, và thực hiện sinh thiết thận kể cả khi bệnh nhân không có triệu chứng sau 18-24 tháng điều trị để sàng lọc bệnh thận mô kẽ.

HCTH kháng steroid

10-15% trẻ không đáp ứng với điều trị steroid. Những trẻ SRNS có nguy cơ cao phát triển bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD). Tìm bệnh lý nền, bao gồm sinh thiết thận và sàng lọc di truyền, nên được thực hiện vì quyết định điều trị dựa vào nguyên nhân.