Đại cương về mỡ máu cao

Mỡ máu cao, hay lipid máu cao, hay rối loạn lipid máu (Hyperlipidemia) là tình trạng máu có quá nhiều lipid như cholesterol (Hypercholesterolemia) hay triglyceride (Hypertriglyceridemia). Tăng cholesterol máu là tình trạng nồng độ LDL-C (cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp) tăng cao và có hoặc không có nồng độ HDL-C (cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao) giảm.

Tại sao cần điều trị mỡ máu cao

Mỡ máu cao là nguyên nhân dẫn đến một loạt các bệnh lý tim mạch và não do chúng có tương quan với sự tắc nghẽn mạch máu như xơ vữa động mạch, nhồi máu cơ tim, nhồi máu não… Đây đều là các bệnh lý nguy hiểm và nếu không được điều trị kịp thời, bệnh nhân có thể gặp nguy hiểm đến tính mạng. Việc điều trị bằng thuốc và điều chỉnh lối sống là quan trọng đối với tất cả các bệnh nhân. Thông thường, đa số bệnh nhân sẽ phải điều trị bằng thuốc hạ mỡ máu suốt đời.

Các nhóm thuốc hạ mỡ máu

Thuốc ức chế HMG-CoA reductase

Các thuốc nhóm này còn có một tên gọi phổ biến khác là các “statin”. Bước giới hạn tốc độ trong quá trình tổng hợp cholesterol ở gan là sự chuyển đổi hydroxymethylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) thành mevalonate bởi HMG-CoA reductase. Các statin có cấu trúc hóa học tương tự HMG-CoA nên ức chế cạnh tranh enzyme này. Lovastatin và Simvastatin là tiền thuốc, trong khi các thuốc ức chế HMG-CoA reductase khác (Atorvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Pitavastatin và Rosuvastatin) đã có hoạt tính sẵn.

Khi các statin ức chế tổng hợp cholesterol trong gan, gan đáp ứng bằng cách tăng cường điều hòa lên các thụ thể có ái lực cao với LDL trên bề mặt tế bào, điều này giúp loại bỏ bớt LDL và VLDL (lipoprotein tỷ trọng rất thấp) khỏi máu. Thuốc ức chế HMG-CoA reductase cũng có tác dụng ức chế xơ vữa trực tiếp, chống viêm và ngăn ngừa mất xương.

Statin có thể làm giảm đáng kể nồng độ LDL-C, đặc biệt khi được sử dụng kết hợp với các loại thuốc hạ cholesterol máu khác. Những loại thuốc này được sử dụng phổ biến vì chúng hiệu quả và được dung nạp tốt. Các thử nghiệm lâm sàng lớn đã chỉ ra rằng chúng làm giảm nguy cơ biến cố mạch vành và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân thiếu máu cục bộ cơ tim, đồng thời chúng cũng giúp giảm nguy cơ đột quỵ do thiếu máu cục bộ. Rosuvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin và Simvastatin có hiệu quả tối đa cao hơn các thuốc ức chế HMG-CoA reductase khác. Những loại thuốc này cũng làm giảm triglyceride ở những bệnh nhân có nồng độ triglyceride > 250 mg/dL và làm tăng HDL-C ở những bệnh nhân có giảm HDL-C. Fluvastatin có hiệu quả tối đa kém hơn các thuốc khác trong nhóm này.

Tăng nhẹ aminotransferase huyết thanh là phổ biến nhưng thường không liên quan đến tổn thương gan. Bệnh nhân có bệnh gan từ trước có thể có những phản ứng nặng hơn. Tăng creatine kinase (giải phóng từ cơ xương) được ghi nhận ở khoảng 10% bệnh nhân. Một số ít trong đó có thể có đau cơ dữ dội và thậm chí là xảy ra tiêu cơ vân. Các thuốc ức chế HMG-CoA reductase được chuyển hóa chủ yếu qua hệ thống cytochrome P450 (CYP450). Thuốc hoặc thực phẩm (ví dụ: nước ép bưởi chùm) ức chế hoạt động của CYP450 làm tăng nguy cơ nhiễm độc gan và bệnh cơ. Có bằng chứng cho thấy các thuốc ức chế HMG-CoA reductase có thể gây quái thai, nên tránh dùng những thuốc này trong thai kỳ.

Các biệt dược nổi tiếng tại thị trường Việt Nam: Lipitor (Atorvastatin), Crestor (Rosuvastatin), Zocor (Simvastatin), Pitaterol (Pitavastatin), Lescol (Fluvastatin).

Nhựa gắn acid mật (Resin)

Thông thường, hơn 90% acid mật, chất chuyển hóa của cholesterol, được tái hấp thu ở đường tiêu hóa và trở lại gan để tái sử dụng. Nhựa gắn acid mật (Cholestyramine, Colestipol và Colesevelam) là các polymer lớn không hấp thu có khả năng liên kết với acid mật và các steroid tương tự trong ruột, ngăn cản sự tái hấp thu của chúng. Bằng cách ức chế tái hấp thu và sử dụng acid mật, nhựa gắn acid mật chuyển cholesterol trong gan theo hướng tổng hợp acid mật mới. Sự gia tăng bù trừ thông qua tổng hợp các thụ thể LDL ái lực cao làm tăng loại bỏ LDL-C khỏi máu. Các loại nhựa này làm giảm LDL-C không nhiều nhưng ít ảnh hưởng đến HDL-C hoặc triglyceride. Ở một số bệnh nhân có tình trạng di truyền có khuynh hướng tăng triglyceride máu và tăng cholesterol máu (tăng lipid máu hỗn hợp gia đình), loại nhựa này làm tăng triglyceride và VLDL.

Nhựa gắn acid mật được chỉ định cho bệnh nhân tăng cholesterol máu. Chúng cũng được sử dụng để giảm ngứa trong bệnh nhân bị ứ mật và tích tụ muối mật.

Các tác dụng phụ của thuốc bao gồm đầy hơi, táo bón và vị sạn khó chịu. Hấp thu các vitamin (ví dụ: vitamin K, folate trong chế độ ăn uống) và thuốc (ví dụ: thuốc lợi tiểu thiazide, Warfarin, Pravastatin, Fluvastatin) bị ảnh hưởng bởi nhựa.

Ezetimibe

Ezetimibe là thuốc ức chế trực tiếp sự hấp thu cholesterol trong đường tiêu hóa. Nó là một tiền thuốc được chuyển hóa trong gan thành dạng có hoạt tính glucuronide. Chất chuyển hóa có hoạt tính này ức chế chất vận chuyển trung gian cho sự hấp thu cholesterol và phytosterol ở đường tiêu hóa (các sterol thực vật thường xâm nhập vào các tế bào biểu mô đường tiêu hóa nhưng sau đó ngay lập tức được vận chuyển trở lại lòng ruột). Bằng cách ngăn chặn sự hấp thu cholesterol trong chế độ ăn uống và cholesterol được bài tiết qua mật, Ezetimibe làm giảm cholesterol trong gan. Sự gia tăng bù đắp trong tổng hợp các thụ thể LDL ái lực cao làm tăng việc loại bỏ LDL-C từ máu.

Khi sử dụng đơn trị liệu, Ezetimibe làm giảm LDL-C khoảng 20%. Khi kết hợp với các statin, nó mang lại hiệu quả cao hơn.

Ezetimibe được sử dụng để điều trị tăng cholesterol máu và phytosterol máu, một tình trạng rối loạn di truyền hiếm gặp do suy giảm khả năng bài xuất phytosterol.

Ezetimibe được dung nạp tốt. Khi kết hợp với statin, nó có thể làm tăng nguy cơ nhiễm độc gan. Nồng độ trong huyết thanh của dạng glucuronide được tăng lên bởi fibrate và giảm đi bởi Cholestyramine.

Một số biệt dược phổ biến tại Việt Nam: Vytorin (Ezetimibe/Simvastatin), Atozet (Ezetimibe/Atorvastatin).

Niacin (Nicotinic acid)

Thông qua nhiều cơ chế, Niacin (không phải Nicotinamide) làm giảm LDL-C, triglyceride và VLDL-C và cũng thường làm tăng HDL-C. Trong gan, Niacin làm giảm tổng hợp VLDL, do đó làm giảm nồng độ LDL. Trong mô mỡ, Niacin dường như kích hoạt một con đường tín hiệu làm giảm hoạt động của lipase nhạy cảm hormone và do đó làm giảm nồng độ trong huyết tương của acid béo và triglyceride. Tăng thanh thải VLDL bởi lipoprotein lipase liên quan với tế bào nội mô mao mạch cũng đã được chứng minh và có thể làm giảm nồng độ triglyceride huyết tương. Niacin làm giảm tốc độ dị hóa HDL. Cuối cùng, nó làm giảm fibrinogen lưu thông trong tuần hoàn và làm tăng nồng độ chất hoạt hóa plasminogen mô.

Do Niacin làm giảm nồng độ LDL-C, triglyceride trong huyết thanh và làm tăng nồng độ HDL-C, Niacin có lợi ích lâm sàng rộng rãi trong điều trị tăng cholesterol máu, tăng triglyceride máu và nồng độ HDL-C thấp.

Đỏ da là tác dụng phụ thường gặp của Niacin. Điều trị trước đó bằng Aspirin hoặc các thuốc chống viêm không steroid khác (NSAIDs) làm giảm cường độ của cơn đỏ da này, cho thấy rằng cơ chế của nó là qua trung gian giải phóng prostaglandin. Bệnh nhân thường dung nạp tác dụng phụ này trong vài ngày. Buồn nôn phụ thuộc liều và khó chịu ở bụng thường xuyên xảy ra. Ngứa và các tình trạng da khác đã được báo cáo. Tăng men gan vừa phải và thậm chí nhiễm độc gan nghiêm trọng có thể xảy ra. Rối loạn chức năng gan nghiêm trọng có liên quan đến chế phẩm giải phóng kéo dài, không giống như chế phẩm giải phóng duy trì. Tăng acid uric máu xảy ra ở khoảng 20% bệnh nhân và khả năng dung nạp carbohydrate có thể bị suy giảm vừa phải.

Dẫn xuất acid fibric

Các dẫn xuất của acid fibric (ví dụ: Gemfibrozil, Fenofibrate) là phối tử của protein PPAR-α (thụ thể hoạt hóa tăng sinh peroxisome α), một thụ thể điều hòa phiên mã các gene liên quan đến chuyển hóa lipid. Tương tác này với PPAR-α dẫn đến tăng tổng hợp lipoprotein lipase bởi mô mỡ, liên quan với các tế bào nội mô mao mạch và tăng cường thanh thải các lipoprotein giàu triglyceride. Trong gan, fibrate kích thích quá trình oxy hóa acid béo, hạn chế nguồn cung triglyceride và giảm tổng hợp VLDL. Chúng cũng làm giảm biểu hiện của apoC-III, thứ cản trở thanh thải VLDL và làm tăng sự biểu hiện của apoA-I và apoA-II, hai thứ làm tăng nồng độ HDL. Ở hầu hết các bệnh nhân, fibrate có ít hoặc không ảnh hưởng đến nồng độ LDL. Tuy nhiên, fibrate có thể làm tăng nồng độ LDL ở những bệnh nhân có tình trạng di truyền được gọi là tăng lipid máu hỗn hợp gia đình (FCH), tình trạng có liên quan đến sự gia tăng kết hợp nồng độ VLDL và LDL.

Gemfibrozil và các fibrate khác được sử dụng để điều trị tăng triglyceride máu. Vì những loại thuốc này chỉ có khả năng làm giảm LDL-C khiêm tốn và có thể làm tăng LDL-C ở một số bệnh nhân, chúng thường được kết hợp với các thuốc hạ cholesterol máu khác để điều trị bệnh nhân có nồng độ cả LDL và VLDL trong máu cao.

Buồn nôn là tác dụng phụ phổ biến nhất với tất cả các thành viên của phân nhóm dẫn xuất acid fibric. Phát ban da thường gặp với Gemfibrozil. Một số bệnh nhân có số lượng bạch cầu hoặc hematocrit giảm, và những loại thuốc này có thể làm tăng tác dụng của thuốc chống đông máu. Thuốc làm tăng nguy cơ sỏi mật cholesterol, nên sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân có tiền sử sỏi đường mật. Khi sử dụng kết hợp với statin, các fibrate làm tăng đáng kể nguy cơ mắc bệnh cơ.

Một số biệt dược phổ biến tại Việt Nam: Lipanthyl (Fenofibrate), Lopid (Gemfibrozil).

Thuốc dùng cho tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử

Lomitapide

Lomitapide là một thuốc ức chế MTP (protein vận chuyển triglyceride ở microsome). MTP đóng một vai trò thiết yếu trong việc tích tụ triglyceride thành VLDL sơ khai trong gan và chylomicron trong ruột. Sự ức chế nó làm giảm bài tiết VLDL và do đó giảm LDL huyết tương. Tác dụng phụ của nó là gây tích tụ triglyceride trong gan và tăng các transaminase.

Mipomersen

Mipomersen là một oligonucleotide đối mã nhắm vào apoB-100, chủ yếu ở gan. Phản ứng tại chỗ tiêm từ nhẹ đến trung bình và các triệu chứng giống cúm có thể xảy ra.

Thuốc ức chế PCSK9

Evolocumab và Alirocumab là các kháng thể người ức chế enzyme PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9). Chức năng của PCSK9 là vận chuyển thụ thể LDL đến lysosome để giáng hóa. Các tác nhân này có thể làm giảm LDL lên đến 70%. Các tác dụng phụ bao gồm phản ứng cục bộ tại vị trí tiêm, đường hô hấp trên và các triệu chứng giống cúm. Các thuốc này rất đắt và nên được tiếp cận một cách thận trọng.

Phối hợp thuốc hạ mỡ máu

Thuốc hoặc nhóm thuốc	LDL-C	HDL-C	Triglyceride
Statin
Atorvastatin, Rosuvastatin, Simvastatin	-25 đến -50%	+5 đến +15%	↓↓
Lovastatin, Pravastatin	-25 đến -40%	+5 đến +10%	↓
Fluvastatin	-20 đến -30%	+5 đến +10%	↓
Resin	-15 đến -25%	+5 đến +10%	±a
Ezetimibe	-20%	+5%	±
Niacin	-15 đến -25%	+25 đến +35%	↓↓
Gemfibrozil	-10 đến -15%b	+15 đến +20%	↓↓
Thuốc ức chế PCSK9	-50 đến -60%	+4 đến +8%	↓

Bảng. Tác dụng của các thuốc hạ mỡ máu.

• ^a Resin có thể làm tăng triglyceride ở một số bệnh nhân tăng lipid máu hỗn hợp.
• ^b Gemfibrozil và một số fibrate khác có thể làm tăng LDL-C ở một số bệnh nhân tăng lipid máu hỗn hợp.

Tình trạng	Biểu hiện	Đơn trị liệu	Kết hợp
Tăng chylomicron máu nguyên phát	Tăng chylomicron, VLDL, thiếu LPL hoặc apoC-II	Điều chỉnh chế độ ăn (+ acid béo omega-3, Niacin hoặc fibrate)	Niacin + fibratea
Tăng triglyceride máu gia đình
Nặng	Tăng chylomicron, VLDL, giảm thanh thải VLDL	Acid béo omega-3, Niacin hoặc fibrate	Niacin + fibrate
Vừa	Tăng VLDL, chylomicron có thể tăng, tăng sản xuất VLDL	Acid béo omega-3, Niacin hoặc fibrate	Niacin + fibrate
Tăng lipid máu hỗn hợp gia đình	Tăng sản xuất apoB và VLDL tại gan
	Tăng VLDL	Acid béo omega-3, Niacin, fibrate, statin	2 hoặc 3 thuốc
	Tăng LDL	Niacin, statin, Ezetimibe	2 hoặc 3 thuốc
	Tăng VLDL và LDL	Acid béo omega-3, Niacin, statin	Statin + Niacin hoặc fibrate
Rối loạn betalipoprotein máu gia đình	Tàn dư VLDL, tàn dư chylomicron tăng, thiếu apoE	Acid béo omega-3, fibrate, statin hoặc Niacin	Fibrate + Niacin hoặc statin
Tăng cholesterol máu gia đình
Dị hợp tử	LDL tăng, khiếm khuyết trong các thụ thể LDL	Statin, resin, Niacin, Ezetimibe	2 hoặc 3 thuốc
Đồng hợp tử		Niacin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Ezetimibe, Mipomersen, hoặc Lomitapide, thuốc ức chế PCSK9 (Alirocumab, Evolocumab	Niacin + statin + Ezetimibe

Bảng. Rối loạn lipid máu nguyên phát và điều trị.

^a Liệu pháp đơn trị liệu với thực phẩm bổ sung chứa omega-3 nên được đánh giá trước khi sử dụng phối hợp thuốc.

Tài liệu tham khảo

Katzung, B. G., Kruidering-Hall, M., & Trevor, A. J. (2019). Katzung & Trevor’s pharmacology: Examination & board review (Twelfth edition). New York: McGraw-Hill Education.