Đại cương

Loạn thần hay rối loạn tâm thần là thuật ngữ chỉ tình trạng các chức năng tâm lý – trí tuệ của một cá nhân bị suy giảm và/hoặc biến đổi gây ảnh hưởng tới các hành vi và cách ứng xử của người đó trong môi trường gia đình và xã hội. Rối loạn tâm thần xảy ra do nhiều yếu tố nguyên nhân khác nhau, từ bên ngoài hoặc bên trong, tác động trực tiếp hoặc gián tiếp tới cơ thể và hệ thần kinh. Hậu quả là các quá trình chức năng như cảm giác, tri giác, ý thức, trí nhớ, tư duy, ngôn ngữ và cả tính tình tác phong của người bệnh có thể bị sai lệch, không phù hợp với thực tại khách quan làm cho người bệnh khó hòa nhập với môi trường xã hội.

Có nhiều biểu hiện và bệnh cảnh lâm sàng khác nhau của các rối loạn tâm thần đã được nêu trong Phân loại bệnh quốc tế lần thứ X (ICD-X); các Tiêu chuẩn chẩn đoán trình bày trong sách Chẩn đoán và Thống kê các Rối loạn Tâm thần lần thứ IV của Hiệp hội Tâm thần học Mỹ (DSM-IV) cũng đang được áp dụng rộng rãi trên thế giới. Việc sử dụng các chất tác động tâm trí để điều trị các rối loạn tâm thần đã được biết đến từ xa xưa. Với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật và sự ra đời của nhiều thuốc mới, Dược lý Tâm thần học ngày càng đóng vai trò quan trọng trong xử trí các biểu hiện bệnh lý tâm thần. Hiện nay bốn loại thuốc chủ yếu thường được sử dụng trong lâm sàng là: Thuốc chống trầm cảm, thuốc giải lo âu, thuốc điều hòa khí sắc và thuốc chống loạn thần. Nói chung, ngoài hiệu lực giải quyết được các biểu hiện phức tạp của các rối loạn tâm thần, các thuốc trên đều có một số tác dụng không mong muốn. Phạm vi nội dung của chuyên luận này đề cập đến việc xử trí các tác dụng không mong muốn của các thuốc chống loạn thần.

Phân loại thuốc chống loạn thần

Có hai loại thuốc chống loạn thần:

• Thuốc chống loạn thần điển hình (thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất).
• Thuốc chống loạn thần không điển hình (thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai).

Các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất có tác dụng chủ yếu là chẹn các thụ thể dopamin D2 và có tác dụng không chọn lọc đối với bất cứ bốn thụ thể D1 , D3 , D4 , D5 và do đó có thể gây các tác dụng không mong muốn, đặc biệt là các triệu chứng ngoại tháp và làm tăng prolactin máu.

Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất

Các thuốc chống loạn thần, điển hình là clorpromazin, dẫn xuất của phenothiazin còn được gọi là “các thuốc an thần kinh” (neuroleptics) hoặc “các thuốc bình thần chủ yếu” (major tranquillisers). Nói chung các thuốc này thường làm cho người bệnh trở nên bình tĩnh nhưng không làm suy giảm ý thức và không gây kích thích nghịch đảo. Trong lâm sàng các thuốc chống loạn thần được sử dụng để trấn tĩnh người bệnh kích động do bất kỳ bệnh lý tâm thần nào như tâm thần phân liệt, hưng cảm, tổn thương não, sảng nhiễm độc hoặc kích động trầm cảm.

Có thể chia ra ba nhóm chính:

• Nhóm 1: Clorpromazin, levomepromazin và promazin có tác dụng an thần mạnh, còn các tác dụng thứ phát kháng muscarin và ngoại tháp vừa phải.
• Nhóm 2: Pericyazin và pipotiazin có tác dụng an thần vừa phải, tác dụng kháng muscarin rõ, còn tác dụng ngoại tháp ít hơn nhóm 1 và 3.
• Nhóm 3: Fluphenazin, perphenazin, proclorperazin và trifluoperazin có đặc tính chung là ít tác dụng an thần và kháng muscarin hơn nhưng tác dụng phụ ngoại tháp mạnh hơn nhóm 1 và 2.

Bên cạnh ba nhóm trên còn có các thuốc thuộc nhóm hóa học khác thường giống các phenothiazin nhóm 3 về tính chất tác động lâm sàng bao gồm: Các butyrophenon (benperidol và haloperidol), diphenylbutylpiperidin (pimozid), thioxanthen (flupentixol và zuclopenthixol) và benzamid (sulpirid).

Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai

Các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai tác động đến nhiều thụ thể hơn so với thế hệ thứ nhất và tác động lâm sàng có nét khác hơn, đặc biệt là các tác dụng không mong muốn. Amisulpirid có tác dụng đối kháng chọn lọc đối với thụ thể D2 và D3 .

Aripiprazol là một chủ vận một phần D2 , một phần yếu tố 5-HT1a và đối kháng thụ thể 5-HT2a. Thuốc này có thể gây nôn và làm giảm prolactin máu.

Clozapin là một thuốc đối kháng thụ thể D1 , D2 , 5-HT2a, alpha1 và muscarin.

Olanzapin đối kháng thụ thể D1 , D2 , D4 , 5-HT2a, histamin H1 và muscarin. Paliperidon là một chất chuyển hóa của risperidon. Quetiapin là một thuốc đối kháng thụ thể D1 , D2 , 5-HT2a, alpha1 và histamin H1 .

Risperidon đối kháng thụ thể D2 , 5-HT2a, alpha1 và histamin H1 .

Các tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn là những phản ứng xảy ra ở người bệnh trong quá trình được điều trị. Đây là những vấn đề thường gặp trong lâm sàng đặc biệt ở những người bệnh được sử dụng đồng thời nhiều loại thuốc. Có nhiều yếu tố nguyên nhân khác nhau cũng như có thể liên quan đến nhiều cơ chế bệnh sinh cần được xem xét: Từ cấu trúc hóa học của dược chất, tác dụng và liều lượng thuốc đến tương tác của các thuốc; từ cơ địa, phản ứng đặc ứng đến vai trò của di truyền dị ứng ở từng người bệnh.

Đối với các thuốc chống loạn thần, các tác dụng không mong muốn có nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau bao gồm:

• Toàn thân: Sốt quá cao.
• Nội tiết: Tăng tiết sữa, mất kinh, vú to nam giới, rối loạn chức năng tuyến giáp, rối loạn tình dục, tăng prolactin huyết.
• Chuyển hóa: Ăn nhiều.
• Ngoài da: Trứng cá, hồng ban đa dạng hoặc hội chứng StevensJohnson, sẩn lichen, viêm da ánh sáng, nổi mày đay.
• Huyết học: Mất bạch cầu đa nhân, thiếu máu tan huyết, tăng bạch cầu, sưng hạch.
• Tim mạch: Rối loạn nhịp tim, bệnh cơ tim, hạ huyết áp, thuyên tắc tĩnh mạch.
• Tiêu hóa: Vàng da, táo bón, tổn thương tế bào gan.
• Thận – tiết niệu: Rối loạn chức năng bàng quang.
• Thần kinh: Rối loạn ngoại tháp, nhức đầu, co giật, loạng choạng.
• Mắt: Nhìn mờ, viêm thần kinh thị giác, bệnh võng mạc.

Trên các người bệnh đang được điều trị có thể gặp một hoặc nhiều biểu hiện khác nhau nói trên nhưng có hai nhóm bệnh cảnh cần được đặc biệt quan tâm là các biểu hiện ngoại tháp và hội chứng ác tính thuốc an thần kinh.

Dự phòng các tác dụng không mong muốn

Cũng như đối với nhiều loại thuốc khác được sử dụng trong lâm sàng, thường khó đoán trước sự xuất hiện các tác dụng không mong muốn ở một người bệnh được dùng thuốc chống loạn thần. Do đó, để góp phần vào việc dự phòng có một số điểm cần được chú ý như sau:

• Trong quá trình hỏi bệnh và thăm khám, cần khai thác kỹ tiền sử bệnh tật, chú trọng tới các yếu tố gây dị ứng, các thuốc đã và đang dùng, thể trạng và cơ địa của người bệnh.
• Xét nghiệm cận lâm sàng bao giờ cũng chú trọng tới các chức năng máu, gan, thận cũng như không bỏ qua các thăm dò chuyên khoa như ghi điện não, ghi điện tim và các kết quả hình ảnh học thần kinh.
• Sau khi đã có chẩn đoán lâm sàng và được chỉ định điều trị, thầy thuốc chuyên khoa cần lựa chọn thuốc chống loạn thần phù hợp với bệnh cảnh lâm sàng, cho liều lượng thuốc cần thiết với bệnh trạng cũng như cân nhắc đường đưa thuốc vào cơ thể người bệnh. Luôn thận trọng khi phải kết hợp nhiều loại thuốc chống loạn thần khác nhau và khi cho sử dụng liều cao.
• Ngoài việc theo dõi người bệnh hàng ngày trên lâm sàng, cần có kế hoạch định kỳ xét nghiệm kiểm tra các chức năng máu, gan, thận của người bệnh.
• Đặc biệt cũng cần quan tâm tới các nhân viên y tế, y tá, điều dưỡng thường hay bị phơi nhiễm với các thuốc chống loạn thần vì thực tế cho thấy đôi khi có thể xảy ra dị ứng ngoài da.

Xử trí tác dụng không mong muốn

Khi nghi ngờ xảy ra tác dụng không mong muốn, người bệnh cần được thăm khám kiểm tra toàn trạng và xem xét hồ sơ bệnh án phản ánh quá trình điều trị. Các xét nghiệm cận lâm sàng và thăm dò chức năng cần thiết được tiến hành nhanh chóng, chú ý tới các chức năng tim – mạch, tiêu hóa, thận – tiết niệu, máu,… Cần cân nhắc việc giảm liều hoặc ngừng thuốc ngay, đồng thời hội chẩn với các chuyên khoa liên quan.

Người bệnh cần được tăng cường nghỉ ngơi, tránh ra nắng, bù đủ nước và thức ăn dinh dưỡng, được theo dõi thân nhiệt, mạch, huyết áp đều hàng ngày. Luôn đề phòng người bệnh bị vấp ngã do rối loạn vận động, rối loạn thị giác, hạ huyết áp tư thế. Ngoài ra khi có chỉ định điều trị bằng một loại thuốc mới, cần thận trọng thăm dò liều lượng và theo dõi người bệnh trong suốt quá trình dùng thuốc.

Xử trí các biểu hiện ngoại tháp

Các biểu hiện ngoại tháp là những triệu chứng khá phổ biến đối với các thuốc nhóm phenothiazin – piperazin (như fluphenazin, perphenazin, proclorperazin, trifluoperazin) và butyrophenon (như benperidol, haloperidol). Các triệu chứng lâm sàng thường phụ thuộc vào liều lượng thuốc, loại thuốc và độ nhạy cảm của từng người bệnh.

Hội chứng Parkinson do thuốc an thần kinh

Người bệnh có các triệu chứng giống như trong bệnh Parkinson là run khi nghỉ, tăng trương lực cơ, vận động chậm chạp, tăng tiết nhiều dãi, v.v… Các dấu hiệu và triệu chứng thường xuất hiện một thời gian sau khi người bệnh được dùng các thuốc an thần kinh là các chất chẹn thụ thể dopamin cũng như các chất làm giảm dopamin. Tỷ lệ mắc có thể từ 15 đến 61% các trường hợp với đặc điểm ở người cao tuổi và phụ nữ thường mắc cao hơn nam giới. Nói chung biểu hiện bệnh hay xảy ra với liều điều trị, ngoại trừ clozapin. Khi giảm hoặc ngừng thuốc, hội chứng này có thể tiến triển tốt nhưng cũng có khi kéo dài tới 18 tháng.

Có thể sử dụng các chất kháng cholin và amantadin trong xử trí hội chứng Parkinson; còn levodopa chỉ có tác dụng khi lượng dopamin bị suy giảm nặng.

Loạn trương lực cơ cấp tính

Đây là một biến chứng cấp xảy ra khi điều trị bằng các thuốc có tác dụng đối vận thụ thể dopamin, thường gặp khi cần xử trí nhanh một người bệnh tâm thần kích động. Người ta nhận thấy phản ứng diễn ra trong vòng 48 giờ ở phần lớn các trường hợp. Biểu hiện lâm sàng là trạng thái các cơ luôn bị co gây ra các động tác co vặn tái diễn và các tư thế bất thường, có thể thấy rõ ở các cơ mắt, mặt, hàm, lưỡi, gáy, thân mình nhưng ít khi ở các chi. Hai yếu tố nguy cơ đang chú ý là tuổi người bệnh thường trẻ và các thuốc ức chế thụ thể D2 như risperidon, bupropion, ziprasidon và clozapin.

Khi xử trí cơn loạn trương lực cơ có thể sử dụng các chất kháng cholin và kháng histamin như diphenhydramin, benztropin mesylat hoặc biperiden. Đôi khi có thể dùng diazepam đường tĩnh mạch. Ngoài ra cũng có thể dùng chất kháng cholin để dự phòng khi sử dụng các thuốc có tác dụng đối vận thụ thể dopamin.

Đứng ngồi không yên (akathisia)

Đứng ngồi không yên là tình trạng người bệnh luôn vận động quá mức kết hợp với nhu cầu cấp thiết phải di động cơ thể, có thể gặp ở người mắc bệnh Parkinson đã lâu, nhưng hiện nay thường do tác dụng không mong muốn của thuốc an thần kinh, người bệnh có thể luôn luôn đi tại chỗ, quằn quại, luôn xoay trở mình trên giường hoặc có các động tác định hình lắc lư hay đung đưa cơ thể. Bản thân người bệnh cảm thấy bị căng thẳng, khó chịu không rõ rệt, bứt rứt nên thường xuyên có các biểu hiện vận động không kiềm chế được. Đứng ngồi không yên xảy ra khoảng từ 5 – 60 ngày sau khi dùng thuốc an thần kinh, phần lớn do tác dụng ức chế dopamin của thuốc. Tuy nhiên các loại thuốc mới thế hệ thứ hai dường như ít gây ra triệu chứng này.

Khi ngừng thuốc hoặc thay thuốc thường thấy tình trạng đứng ngồi không yên giảm nhưng có thể vẫn cần sử dụng các chất kháng cholin để điều trị. Amantadin, propanolol hoặc clonidin có tác dụng tốt. Một số nghiên cứu đề cập tới vai trò của miếng dán nicotin, cyproheptadin, mianserin và trazodon.

Loạn động muộn (tardive dyskinesia)

Đặc điểm của loạn động muộn do thuốc an thần kinh là tình trạng các cơ bắp luôn bị co hoặc vặn gây cho toàn cơ thể có một tư thế bất thường không ổn định. Loạn động muộn thường xảy ra khi người bệnh loạn thần được dùng thuốc điều trị với liều cao và trong thời gian dài. Các triệu chứng phổ biến là những động tác bất thường, không hữu ý, xuất hiện một cách tự động và thành nhịp ở mặt, hàm, lưỡi, đầu, cổ, gáy. Bệnh cảnh này đặc biệt hay xuất hiện ở người cao tuổi nhưng cũng có khi xảy ra với liều thuốc an thần kinh thấp và khi ngừng thuốc.

Xử trí loạn động muộn có thể dùng chất kháng cholin như trihexyphenidyl, ethopropazin hoặc các chất ức chế dopamin như benzodiazepin, baclofen, valproat.

Xử trí hội chứng ác tính thuốc an thần kinh

Hội chứng ác tính thuốc an thần kinh là một phản ứng đặc ứng đôi khi có thể ảnh hưởng tới sinh mạng của người bệnh. Có ba triệu chứng chủ yếu là: Sốt quá cao, thường kèm theo các rối loạn thực vật như nhịp tim nhanh, toát nhiều mồ hôi và huyết áp không ổn định.

Dấu hiệu ngoại tháp, thường thấy tăng trương lực cơ hoặc loạn trương lực đi kèm với tăng các men cơ.

Biến đổi trạng thái tâm trí như lú lẫn, kích động.

Bệnh cảnh này diễn ra đột ngột trong khi người bệnh đang được dùng thuốc chống loạn thần không phải với liều độc. Tình trạng sốt quá cao kéo dài và co thắt cơ toàn thể có thể dẫn đến tiêu cơ vân và suy thận.

Hội chứng bệnh lý này có thể xuất hiện sớm sau khi người bệnh được dùng liều thuốc đầu tiên hoặc bất kỳ thời điểm nào trong quá trình điều trị nhưng phần lớn xảy ra khi người bệnh dùng thuốc kéo dài. Mọi triệu chứng đều biểu hiện rõ trong vòng 24 giờ, tối đa trong vòng 72 giờ. Khi được xử trí đúng, người bệnh có thể phục hồi sức khỏe dần trong vài tuần; tuy nhiên đây là tình trạng rất nguy hiểm và tỷ lệ tử vong có thể lên tới 20% các trường hợp.

Tất cả các chất ức chế thụ thể D2 đều có thể kích hoạt hội chứng ác tính thuốc an thần kinh, kể cả clozapin và tetrabenazin, haloperidol. Hiện nay vẫn chưa rõ cơ chế sinh bệnh lý của hội chứng ác tính thuốc an thần kinh nhưng đã có trường hợp xảy ra bệnh cảnh tương tự khi ngừng đột ngột thuốc levodopa cho thấy có thể do cơ chế thiếu hụt cấp tính dopamin.

Hội chứng ác tính thuốc an thần kinh yêu cầu phải được xử trí cấp cứu, trước hết là ngừng ngay mọi thuốc chống loạn thần đồng thời triển khai các kỹ thuật và biện pháp điều trị tích cực. Người bệnh cần được bảo đảm thông khí, chống kiệt nước, ổn định chức năng tim – mạch, hô hấp, tiết niệu, tiêu hóa, đề phòng loét do tỳ đè, đảm bảo dinh dưỡng, bình ổn tâm lý,… Cần cân nhắc việc sử dụng các thuốc điều trị triệu chứng như dantrolen, bromocriptin, levodopa hoặc carbamazepin. Sau điều trị có khi còn thấy trạng thái căng trương lực tâm thần (catatonia) kéo dài từ vài tuần đến vài tháng.

Kết luận

Sự ra đời của các thuốc điều trị bệnh tâm thần đã làm thay đổi bộ mặt của Tâm thần học nói chung, giúp giải quyết tốt các trường hợp rối loạn tâm thần trong các cơ sở chuyên khoa. Với nhiều phương thức khác nhau, đặc biệt là sử dụng các thuốc chống loạn thần trong điều trị đã mang lại kết quả khả quan trong thực hành lâm sàng. Tuy nhiên việc chỉ định hợp lý và sử dụng an toàn các thuốc chống loạn thần, luôn cảnh giác đề phòng và kịp thời phát hiện xử trí các tác dụng không mong muốn là điều kiện tiên quyết để bảo đảm mục đích tối cao của điều trị là bảo đảm chất lượng cuộc sống cho mọi người bệnh.