Cập nhật hướng dẫn của IDSA 2021 điều trị nhiễm trùng do Stenotrophomonas maltophilia

Vi khuẩn Gram âm Stenotrophomonas maltophilia (S.maltophilia) có độc tính thấp, ít phổ biến được tìm thấy trong môi trường thủy sinh. Tuy nhiên, gần đây cho thấy vi khuẩn Stenotrophomonas maltophilia gây nhiễm trùng ở người ngày càng nhiều, đặc biệt là môi trường ở bệnh viện. Với khả năng đề kháng tự nhiên với các kháng sinh phổ rộng như aminosid, β-lactam (penicillin, cephalosporin, carbapenem)… cùng khả năng gây bệnh với nhiều biến chứng nghiêm trọng và tỷ lệ tử vong cao, việc điều trị nhiễm trùng do S.maltophilia đang trở thành thách thức lớn trên toàn thế giới. Bài viết dưới đây xin tổng kết lại một số đặc điểm liên quan nhiễm khuẩn do S.maltophilia và đồng thời cập nhật những nội dung về điều trị nhiễm khuẩn do S.maltophilia trong Hướng dẫn mới nhất của Hiệp hội Bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ (IDSA) 2021.

1. Đặc điểm vi khuẩn

S.maltophilia là vi khuẩn hiếu khí Gram (-), không lên men glucose, là loài duy nhất thuộc chi Stenotrophomonas có khả năng gây nhiễm trùng ở người, đây là vi khuẩn gây nhiễm trùng cơ hội hiếm gặp, đa kháng và rất khó điều trị. Trên toàn cầu, S.maltophilia đứng thứ ba trong số bốn trực khuẩn Gram âm không lên men phổ biến nhất, những loại khác là Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii và Burkholderia cepacia [2], [4], [5].

2. Khả năng gây bệnh

Nhiễm trùng do S.maltophilia là hiếm gặp, xảy ra chủ yếu ở những bệnh nhân suy nhược, suy giảm miễn dịch như: bệnh nhân COPD, mắc bệnh ác tính (đặc biệt là bệnh máu ác tính), nhiễm HIV, đái tháo đường, xơ gan rượu, dùng corticoid dài ngày, bệnh nhân nằm viện lâu ngày, sử dụng kháng sinh phổ rộng trước đó, ghép tế bào gốc tạo máu.

Gần đây, S.maltophilia đã phát sinh như một tác nhân gây bệnh nghiêm trọng tại bệnh viện với tỷ lệ tử vong cao. Các bệnh nhiễm trùng phổ biến nhất do S.maltophilia gây ra là viêm phổi và nhiễm trùng huyết. Bên cạnh đó, S.maltophilia có thể gây nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng vết thương, viêm mào tinh hoàn, viêm khớp, viêm xoang, viêm vú, viêm đường mật, viêm phúc mạc và viêm xương khớp [2].

3. Đường lây

Theo một số nghiên cứu, vi khuẩn này thường khu trú ở đường hô hấp của những bệnh nhân có dị tật chít hẹp khí phế quản hoặc xơ hóa phổi. Trong môi trường bệnh viện, vi khuẩn từ các chất dịch đường hô hấp của bệnh nhân phát tán ra môi trường ngoài rồi từ đó xâm nhập, lây nhiễm vào cơ thể người khác thông qua các vết xước ở tay, các đường truyền tĩnh mạch, đặc biệt là catheter tĩnh mạch trung tâm và các thiết bị y tế xâm lấn khác [2].

Ngoài ra, S.maltophilia có thể lây lan qua các nguồn khác:

• Nhân viên y tế: tay, xà bông khử trùng, kem dưỡng tay.
• Thiết bị hô hấp: phun khí dung, thuốc dạng hít.
• Thiết bị theo dõi áp lực – Dịch chuyển đổi áp lực.
• Ống thông Foley, Urometer, dung dịch rửa vết thương.

4. Dịch tễ và tình hình đề kháng của vi khuẩn

Với sự xuất hiện trên toàn thế giới, tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do S.maltophilia đã được báo cáo từ nhiều quốc gia khác nhau. Tỷ lệ tử vong cao dao động từ 23,0 – 77,0% liên quan đến viêm phổi và 21,0 – 62,0% liên quan đến nhiễm trùng huyết do S.maltophilia.

Một nghiên cứu dựa trên các dữ liệu được hồi cứu từ nhiều bệnh viện ở Mỹ trong các năm 1993, 2002, 2004 đã cho thấy S.maltophilia chiếm 4,3% trong tổng số 74.394 vi khuẩn Gram (-) phân lập được gây nhiễm trùng ở bệnh nhân ICU. Trong một nghiên cứu khác của Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc S.maltophilia tăng từ 6,7% lên 12,0% được ghi nhận ở những bệnh nhân xơ nang.

Kết quả nghiên cứu của Chương trình giám sát kháng sinh (SENTRY) trên toàn thế giới từ năm 1997 đến năm 2008 cho thấy tỷ lệ mắc S.maltophilia là 3,1% trong số những bệnh nhân nhập viện bị viêm phổi. Một nghiên cứu khác của Đức được thực hiện trên ICU đã báo cáo S.maltophilia là một trong số 13 mầm bệnh phổ biến nhất gây nhiễm trùng bệnh viện [2].

Hiện nay, tỷ lệ S.maltophilia đề kháng với các kháng sinh ngày càng cao. S.maltophilia qua quá trình biến đổi tích lũy ngày càng nhiều các gen đột biến kháng thuốc, dẫn tới hình thành nhiều cơ chế kháng thuốc khác nhau, làm cho nhiều kháng sinh phổ rộng bị mất tác dụng. S.maltophilia sinh ra men β-lactamase metallo L1 và β-lactamase serine L2, làm cho hầu hết các β-lactam thông thường không có tác dụng đối với S.maltophilia. L1 thủy phân penicillin, cephalosporin và carbapenem, nhưng không thủy phân aztreonam. L2 có khả năng tác động trên các cephalosporin phổ rộng hơn đồng thời thủy phân cả aztreonam. S.maltophilia đề kháng với các aminoglycosid thông qua các enzym aminoglycosid acetyl transferase. Hơn nữa, S.maltophilia có thể tạo ra các bơm đẩy thuốc làm giảm hoạt động của các kháng sinh tetracyclin và fluoroquinolon [1].

Kết quả từ một nghiên cứu lâm sàng trên 63 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do S.maltophilia được điều trị tại Bệnh viện Quân y 103 và Bệnh viện Trung ương quân đội 108 từ 01/2014 đến 10/2018 cho thấy tỷ lệ đề kháng với các kháng sinh phổ rộng của các chủng S.maltophilia rất cao: kháng Cefotaxime: 95,7%; ceftriaxone: 95%; imipenem: 100%; meropenem: 100%, ampicillin: 100%; aminoglycosid: 70 – 80%. Tỷ lệ tử vong cao: 17 bệnh nhân tử vong trong tổng số 63 bệnh nhân nghiên cứu (chiếm 27%) [3].

5. Thách thức trong điều trị [1]

S.maltophilia đang là một tác nhân gây bệnh mới nổi trên toàn thế giới, gây ra các biến chứng nhiễm trùng nghiêm trọng, nhất là trên các bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Nhiễm trùng do S.maltophilia đặt ra những thách thức trong việc điều trị giống với nhiễm trùng do các vi khuẩn đa kháng như: Acinetobacter baumannii kháng Carbapenem (CRAB):

• Thứ nhất, mặc dù S.maltophilia có khả năng gây ra bệnh nghiêm trọng, nhưng thường không dễ dàng để xác định S.maltophilia chỉ là vi khuẩn cư trú hay là tác nhân gây bệnh thực sự, đặc biệt ở những bệnh nhân xơ nang hoặc phụ thuộc máy thở. S.maltophilia thường liên quan đến nhiễm trùng do đa vi khuẩn, là thách thức lớn trong quá trình điều trị. Hơn nữa, S.maltophilia còn là một tác nhân có khả năng gây bệnh và dẫn đến tử vong cao ở những bệnh nhân có bệnh máu ác tính, do gây viêm phổi xuất huyết và nhiễm khuẩn huyết.
• Thứ hai, việc lựa chọn phác đồ điều trị gặp nhiều thách thức do các chủng S.maltophilia kháng kháng sinh ngày càng cao như kháng Carbapenem do sinh men β-lactamase metallo L1, kháng Cephalosporin phổ rộng do sinh men β-lactamase serine L2, kháng aminoglycosid thông qua enzym aminoglycosid acetyl transferase, tạo ra các bơm đẩy thuốc làm giảm hiệu lực của tetracyclin và fluoroquinolon.
• Thứ ba, chưa có một phác đồ tiêu chuẩn điều trị S.maltophilia do vậy khó có thể so sánh hiệu quả của các phác đồ điều trị khác nhau. Các bằng chứng so sánh hiệu quả các thuốc thường dùng cũng hạn chế. Chưa có đầy đủ dữ liệu để khuyến nghị ưu tiên dùng kháng sinh nào hơn trong điều trị; cũng như để xác định lợi ích cộng hợp khi dùng các phác đồ phối hợp kháng sinh trong điều trị.

6. Cập nhật hướng dẫn của IDSA trong điều trị nhiễm trùng do S.maltophilia.

Bảng 1: Lựa chọn kháng sinh trong điều trị nhiễm trùng do S.maltophilia [1]

Bảng 2: Liều thường dùng của kháng sinh trong điều trị S.maltophilia [1]

Một số thông tin về các kháng sinh sử dụng điều trị nhiễm trùng do S.maltophilia:

a. Trimethoprim – Sulfamethoxazol (TMP-SMX).

TMP-SMX là lựa chọn đầu tay trong điều trị nhiễm trùng S.maltophilia từ trước đến nay. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng mức độ nhạy cảm của TMP-SMX với S.maltophilia là hơn 90% mặc dù ngày càng ghi nhận nhiều chủng S.maltophilia kháng TMP-SMX. Tuy các dữ liệu lâm sàng nghiêm ngặt về tính hiệu quả của TMP-SMX hầu như không có nhưng IDSA vẫn coi TMP-SMX là lựa chọn điều trị ưu tiên cho các trường hợp nhiễm S.maltophilia, dựa trên kinh nghiệm sử dụng lâu dài và không có dấu hiệu thất bại trên lâm sàng.

b. Các dẫn xuất Tetracyclin.

Các dẫn xuất Tetracyclin như Minocyclin, Tigecyclin và Eravacyclin thường có MIC thấp khi thử nghiệm đối với S.maltophilia trong các nghiên cứu. Dữ liệu in vitro và in vivo về vai trò của Eravacyclin đối với S.maltophilia vẫn còn rất khan hiếm. Trong khi đó, các nghiên cứu cho thấy rằng: Minocyclin và Tigecyclin có hoạt tính chống lại khoảng 70 – 90% các chủng S.maltophilia trong đó MIC₉₀ của Minocyclin thấp hơn. Một số nghiên cứu trên các bệnh nhân nhiễm trùng S.maltophilia cho thấy không có sự khác biệt về hiệu quả lâm sàng khi điều trị bằng TMX-SMX so với Minocyclin hay Tigecyclin. Tuy nhiên, Minocyclin được IDSA khuyến cáo ưu tiên sử dụng hơn so với Tigecyclin do Minocyclin có dữ liệu in vitro ưu việt hơn, có sẵn trị số điểm gãy nhạy cảm của CLSI, có sẵn dạng đường uống và khả năng dung nạp tốt hơn Tigecyclin. Để đạt hiệu quả điều trị tối ưu đăc biệt trong những trường hợp vi khuẩn kháng thuốc, IDSA khuyến cáo nên dùng chế độ liều cao Minocyclin 200mg mỗi 12h ở cả đường tiêm và đường uống.

Sau khi sử dụng, các dẫn xuất Tetracyclin nhanh chóng phân bố vào các mô, dẫn đến nồng độ thuốc ở trong nước tiểu và huyết thanh thấp. Do đó, dẫn xuất Tetracyclin không nên dùng để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu và nên dùng phối hợp với các kháng sinh khác để điều trị nhiễm trùng huyết do S.maltophilia, ít nhất là cho đến khi có kết quả cấy máu và bệnh nhân có sự cải thiện về mặt lâm sàng.

c. Fluoroquinolon.

Trong các nghiên cứu in vitro, do việc đơn trị liệu Fluoroquinolon không đem lại hiệu quả tối ưu, cùng các cơ chế đề kháng của S.maltophilia đối với Fluoroquinolon, IDSA đề xuất rằng nên thận trọng khi sử dụng Fluoroquinolon để điều trị nhiễm trùng S.maltophilia. Mặc dù Fluoroquinolon có thể được dùng đơn trị liệu cho các nhiễm trùng nhẹ, nhưng IDSA cho rằng Fluoroquinolon nên được sử dụng phối hợp, tốt nhất là với TMP-SMX để điều trị nhiễm S.maltophilia từ trung bình đến nặng. Do thiếu dữ liệu về tính nhạy cảm của S.maltophilia đối với Ciprofloxacin và Moxifloxacin, IDSA đề nghị ưu tiên sử dụng Levofloxacin trong nhóm thuốc này.

d. Cefiderocol.

Cefiderocol là một kháng sinh siderophore-cephalosporin mới. Các nghiên cứu cho thấy tính nhạy cảm của các chủng S.maltophilia phân lập đối với Cefiderocol là 100%, thậm chí Cefiderocol có hiệu quả với các chủng đã kháng lại các thuốc khác. Tuy nhiên, dữ liệu lâm sàng đánh giá vai trò của Cefiderocol trong điều trị nhiễm trùng S.maltophilia rất khan hiếm.

e. Ceftazidim – avibactam kết hợp Aztreonam.

Sự kết hợp của Ceftazidime-avibactam và Aztreonam có thể đem lại hiệu quả điều trị do phối hợp các chất này sẽ ức chế hoạt động của cả β-lactamase L1 và L2 do S.maltophilia tiết ra. L1 metallo-β-lactamase thủy phân Ceftazidime-avibactam nhưng không thủy phân Aztreonam. Trong khi đó, L2 serine β-lactamase làm bất hoạt Ceftazidime và Aztreonam nhưng bị bất hoạt bởi Avibactam. Mặc dù dữ liệu lâm sàng hiện có về sự kết hợp này trong điều trị nhiễm trùng S.maltophilia còn hạn chế, IDSA cho rằng sự kết hợp của Ceftazidime-avibactam và Aztreonam là một lựa chọn điều trị hợp lý cho các bệnh nhiễm trùng vừa đến nặng, chẳng hạn như viêm phổi hoặc nhiễm trùng huyết ở bệnh nhân có bệnh máu ác tính, cũng như trong các trường hợp không dung nạp hoặc kháng lại các thuốc khác.

7. Kết luận

Do các bằng chứng đủ mạnh để khuyến cáo trị liệu còn hạn chế, việc điều trị nhiễm trùng do S.maltophilia hiện còn gặp nhiều khó khăn, đặc biệt trong bối cảnh bệnh nhân nặng, đồng nhiễm các vi khuẩn đa kháng thuốc khác. Hiện nay, TMP-SMX được xem là lựa chọn đầu tay; các lựa chọn khác có thể cân nhắc gồm: Minocycline, Tigecyclin, Levofloxacin và Cefiderocol. Ceftazidim-avibactam phối hợp với Aztreonam có thể vượt qua các cơ chế đề kháng của S.maltophilia. Việc phối hợp các nhóm thuốc tiềm năng là cần thiết trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn từ trung bình đến nặng.

Tài liệu tham khảo 

1. IDSA 2021: https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance-2.0/

2. Đề tài nghiện cứu về vi khuẩn S.maltophilia:
https://123docz.net//document/5599798-vi-sinh-va-t-gay-be-nh-stenotrophomonas-maltophilia-s-maltophilia.htm
3. Đề tài nghiên cứu bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do S.maltophilia ở bệnh viện Quân Y 103 và TWQĐ 108.
http://220.231.117.26/TapChi_YDHQS/Data/TapTinBaiVietPDF/TC%20SO%209%20PHAN%202%20IN%20SAM_02.pdf
4. https://www.uptodate.com/contents/stenotrophomonas-maltophilia#H2964717
5. https://bvag.com.vn/vi-khuan-stenotrophomonas-maltophilia/