Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Acetaminophen, Paracetamol.

Tên danh pháp theo IUPAC

N-(4-hydroxyphenyl)acetamide

Nhóm thuốc

Thuốc giảm đau, hạ sốt.

Mã ATC

N02BE01

N – Hệ thần kinh.

N02 – Thuốc giảm đau

N02B – Thuốc giảm đau và hạ sốt khác.

N02BE – Các Anilide.

N02BE01 – Paracetamol.

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

B

Mã UNII

362O9ITL9D

Mã CAS

103-90-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C8H9NO2 hoặc HOC6H4NHCOCH3

Phân tử lượng

151,1626 g/mol.

Cấu trúc phân tử

Acetaminophen là N-(4-hydroxyphenyl) acetamid.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: gồm 2 liên kết.

Số liên kết hydro nhận: 2 liên kết.

Số liên kết có thể xoay: 1 liên kết.

Diện tích bề mặt tôpô: 49,3 Ų.

Số lượng nguyên tử nặng: 11 nguyên tử.

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 170°C.

Điểm sôi: >500°C.

Khối lượng riêng: 151,063328530 g/mol.

Độ tan: 4,15mg/mL; rất ít hòa tan trong nước lạnh nhưng độ hòa tan lớn hơn trong nước nóng.

Độ pH: Dung dịch nước bão hòa: 5,5 – 6,5.

Hằng số phân ly pKa: -4,4 (cơ bản mạnh nhất).

Chu kì bán hủy: Thời gian bán thải là 1-3 giờ sau khi dùng liều điều trị nhưng có thể lớn hơn 12 giờ sau khi dùng quá liều.

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: Liên kết của acetaminophen với protein huyết tương thấp (dao động từ 10% đến 25%), khi dùng ở liều điều trị.

Cảm quan

Bột kết tinh trắng, không mùi. Hơi tan trong nước; rất khó tan trong cloroform, methylen clorid và ether; dễ tan trong dung dịch kiềm và ethanol 96%.

Dạng bào chế

Dạng nang (uống): 500 mg.

Dạng nang (chứa bột để pha dung dịch): 80 mg.

Gói pha dung dịch uống: 80 mg, 120 mg, 150 mg/5 ml.

Dung dịch dạng uống: 130 mg/5 ml, 160 mg/5 ml, 48 mg/ml, 167 mg/5 ml, 100 mg/ml.

Dung dịch dạng truyền tĩnh mạch: 10 mg/ml (100 ml).

Viên nén sủi: 500 mg.

Dạng hỗn dịch: 160 mg/5 ml, 100 mg/ml.

Dạng viên nhai: 80 mg, 100 mg, 160 mg.

Dạng viên nén giải phóng kéo dài, bao phim: 650 mg.

Dạng viên nén bao phim: 160 mg, 325 mg, 500 mg.

Thuốc đặt: 80 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 300 mg, 325 mg, 650 mg.

Điều kiện bảo quản và độ ổn định

Bảo quản ở nhiệt độ 15 – 30 ºC, trong bao bì kín, tránh ánh sáng; dạng hỗn dịch uống và dạng dung dịch tránh để cho đông lạnh.

Nguồn gốc

Acetaminophen (Paracetamol) còn thường được gọi là Tylenol, là loại thuốc giảm đau được dùng phổ biến nhất trên khắp thế giới và được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) khuyến cáo là liệu pháp đầu tay dùng để giảm đau trong các tình trạng đau. Nó cũng được sử dụng để có tác dụng hạ sốt, giúp giảm sốt. Loại thuốc này ban đầu được FDA Hoa Kỳ chấp thuận vào năm 1951 và có nhiều dạng khác nhau bao gồm dạng sirô, viên nén thông thường, viên sủi bọt, thuốc tiêm, thuốc đạn và các dạng khác.

Cơ chế hoạt động

Theo ghi nhãn của FDA, cơ chế hoạt động chính xác của Acetaminophen vẫn chưa được thiết lập đầy đủ – mặc dù vậy, nó thường được phân loại cùng với NSAID (thuốc chống viêm không steroid) do khả năng ức chế con đường cyclooxygenase (COX). Nó được cho là thực hiện các hành động trung tâm mà cuối cùng dẫn đến việc giảm bớt các triệu chứng đau.

Acetaminophen làm tăng ngưỡng đau bằng cách ức chế hai đồng dạng của cyclooxygenase là COX-1 và COX-2, có liên quan đến tổng hợp prostaglandin (PG) – chịu trách nhiệm gây ra cảm giác đau. Acetaminophen không ức chế cyclooxygenase ở các mô ngoại vi, không có tác dụng chống viêm ngoại vi.

Các nghiên cứu cho thấy rằng Acetaminophen ngăn chặn một cách có chọn lọc một loại biến thể của enzym COX với các biến thể COX-1 và COX-2 đã biết. Enzyme này được gọi là COX-3. Tác dụng hạ sốt của Acetaminophen có thể do tác động trực tiếp lên các trung tâm điều nhiệt, dẫn đến giãn mạch ngoại vi, đổ mồ hôi và mất nhiệt cơ thể.

Cơ chế hoạt động chính xác của loại thuốc này vẫn chưa được tìm hiểu đủ tại thời điểm này, nhưng các nghiên cứu trong tương lai có thể đóng góp vào kiến thức sâu hơn.

Ứng dụng/ Chỉ định trong Y học

Acetaminophen (Paracetamol) được dùng rộng rãi trong điều trị các chứng đau và sốt từ nhẹ đến vừa.

Hạ Sốt

Acetaminophen là một loại thuốc được lựa chọn rất phổ biến để hạ sốt.. Ngoài ra, khi bị cảm lạnh thông thường, Acetaminophen có thể làm giảm nghẹt mũi hoặc sổ mũi nhưng không làm giảm các triệu chứng cảm lạnh khác như đau họng, khó chịu, hắt hơi và ho.

Đối với những bệnh nhân đang được chăm sóc nguy kịch, Acetaminophen chỉ làm giảm thân nhiệt thêm 0,2 – 0,3°C so với các biện pháp can thiệp kiểm soát; không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong. Nó không thay đổi kết quả ở bệnh nhân sốt do đột quỵ. Các kết quả mâu thuẫn đối với việc sử dụng Acetaminophen trong nhiễm trùng huyết: tử vong cao hơn, tử vong thấp hơn và không có sự thay đổi nào về tỷ lệ tử vong đều được báo cáo.

Hiệu quả của Acetaminophen ở trẻ em bị sốt là không rõ ràng. Không nên sử dụng Acetaminophen chỉ với mục đích giảm nhiệt độ cơ thể; tuy nhiên, nó có thể được xem xét đối với trẻ em bị sốt có biểu hiện đau. Nó không ngăn ngừa co giật do sốt và không nên được sử dụng cho mục đích đó.

Dựa trên điều này, một số bác sĩ ủng hộ việc sử dụng liều cao hơn có thể làm giảm nhiệt độ tới 0,7°C. Các phân tích tổng hợp cho thấy Acetaminophen ít hiệu quả hơn Ibuprofen ở trẻ em (ít hiệu quả hơn một chút) kể cả trẻ em dưới 2 tuổi với độ an toàn tương đương. Cơn hen kịch phát xảy ra với tần suất tương tự đối với cả hai loại thuốc. Không nên cho trẻ dưới 5 tuổi uống cùng lúc Acetaminophen và Ibuprofen, tuy nhiên có thể thay đổi liều lượng nếu cần.

Giảm đau

Acetaminophen được sử dụng để giảm đau từ nhẹ đến trung bình như đau đầu, đau cơ, đau do viêm khớp nhẹ, đau răng cũng như đau do cảm lạnh, cảm cúm, bong gân và đau bụng kinh. Đặc biệt, nó được khuyến nghị đối với các cơn đau cấp tính từ nhẹ đến trung bình, vì bằng chứng về việc điều trị cơn đau mãn tính là không đủ.

Đau cơ xương

Lợi ích của Acetaminophen trong các tình trạng cơ xương, chẳng hạn như viêm xương khớp và đau lưng, là không chắc chắn. Khuyến cáo sử dụng Acetaminophen ngắn hạn và theo đợt cho những người không dung nạp thuốc chống viêm không steroid. Đối với người dùng thường xuyên, cần theo dõi tình trạng nhiễm độc gan.

Acetaminophen không hiệu quả đối với cơn đau thắt lưng cấp tính. Không có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên nào đánh giá việc sử dụng nó đối với chứng đau lưng mãn tính hoặc dạng mụn nước.

Nhức đầu

Acetaminophen có hiệu quả đối với chứng đau nửa đầu cấp tính: 39% số người giảm đau sau 1 giờ so với 20% ở nhóm chứng.

Bản thân Acetaminophen chỉ làm giảm nhẹ cơn đau đầu căng thẳng từng đợt ở những người thường xuyên bị. Tuy nhiên, sự kết hợp Aspirin/ Acetaminophen/ Caffeine vượt trội hơn cả Acetaminophen đơn độc và giả dược và giúp giảm đau đầu căng thẳng.

Đau răng và các chứng đau khác sau phẫu thuật

Đau sau khi phẫu thuật nha khoa cung cấp một mô hình đáng tin cậy cho tác dụng của thuốc giảm đau đối với các loại đau cấp tính khác. Để giảm đau, Acetaminophen kém hơn Ibuprofen. Liều điều trị đầy đủ của thuốc chống viêm không steroid (NSAID) Ibuprofen, Naproxen hoặc Diclofenac rõ ràng có hiệu quả hơn so với kết hợp Acetaminophen/ Codeine thường được kê đơn để điều trị đau răng.

Các cơn đau khác

Acetaminophen không làm giảm đau do thủ thuật ở trẻ sơ sinh. Đối với chứng đau tầng sinh môn sau sinh, Acetaminophen có vẻ kém hiệu quả hơn so với thuốc chống viêm không steroid (NSAID).

Các nghiên cứu để ủng hộ hoặc bác bỏ việc sử dụng Acetaminophen để giảm đau do ung thư và đau thần kinh còn thiếu. Có ít bằng chứng ủng hộ việc sử dụng Acetaminophen dạng tiêm tĩnh mạch để kiểm soát cơn đau cấp tính tại khoa cấp cứu. Sự kết hợp của Acetaminophen và Cafein có hiệu quả vượt trội hơn so với Acetaminophen đơn độc trong điều trị cơn đau cấp tính.

Đóng ống động mạch

Acetaminophen giúp đóng ống động mạch trong ống động mạch. Có hiệu quả nhưng gây xuất huyết tiêu hóa ít thường xuyên hơn Ibuprofen.

Dược lực học

Các nghiên cứu trên động vật và lâm sàng đã xác định rằng Acetaminophen có tác dụng hạ sốt, giảm đau và được chứng minh là không có tác dụng chống viêm. Khác với nhóm thuốc Salicylate, Acetaminophen không làm rối loạn bài tiết axit uric ở ống thận và không ảnh hưởng đến cân bằng axit – bazơ nếu dùng ở liều chỉ định. Acetaminophen không gây rối loạn quá trình cầm máu và các hoạt động ức chế kết tập tiểu cầu. Phản ứng dị ứng hiếm xảy ra sau khi sử dụng thuốc.

Acetaminophen phát huy tác dụng thông qua hai cơ chế: ức chế cyclooxygenase và tác dụng của chất chuyển hóa AM404 của nó.

Hỗ trợ cơ chế đầu tiên, về mặt dược lý và tác dụng phụ, Acetaminophen với các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) hoạt động bằng cách ức chế các enzym COX-1 và COX-2 và đặc biệt các chất ức chế chọn lọc COX-2.

Acetaminophen ức chế tổng hợp prostaglandin bằng cách làm giảm dạng hoạt động của các enzym COX-1 và COX-2. Điều này chỉ xảy ra khi nồng độ của axit arachidonic và peroxit chậm. Trong những điều kiện này, COX-2 là dạng chủ yếu của cyclooxygenase, điều này giải thích tính chọn lọc COX-2 rõ ràng của Acetaminophen. Trong điều kiện bị viêm, nồng độ peroxit cao sẽ làm mất tác dụng khử của Acetaminophen. Do đó, tác dụng chống viêm của Acetaminophen là nhẹ.

Tác dụng chống viêm của Acetaminophen (thông qua ức chế COX) cũng được phát hiện chủ yếu nhắm vào hệ thần kinh trung ương chứ không phải các vùng ngoại vi của cơ thể, giải thích cho việc thiếu các tác dụng phụ liên quan đến NSAID thông thường như chảy máu dạ dày.

Cơ chế thứ hai tập trung vào chất chuyển hóa của Acetaminophen AM404. Chất chuyển hóa này đã được phát hiện trong não động vật và dịch não tủy của người dùng Acetaminophen. Rõ ràng, nó được hình thành trong não từ một chất chuyển hóa Acetaminophen khác 4-aminophenol do tác dụng của axit béo amide hydrolase. AM404 là chất chủ vận yếu của thụ thể cannabinoid CB1 và CB2, chất ức chế chất kích hoạt mạnh của thụ thể TRPV1 và chất vận chuyển nội tiết tố.

Nghiên cứu này và các nghiên cứu khác chỉ ra rằng hệ thống cannabinoid và TRPV1 có thể đóng một vai trò quan trọng trong tác dụng giảm đau của Acetaminophen.

Dược động học

Hấp thu

Acetaminophen được hấp thu nhanh và hầu như qua đường tiêu hóa hoàn toàn. Thức ăn có thể làm viên nén Acetaminophen giải phóng chậm được hấp thu một phần. Thức ăn giàu hydroclorid carbohydrate làm giảm tỷ lệ hấp thu của Acetaminophen. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong khoảng 30 – 60 phút sau khi uống với liều điều trị.

Phân bố

Acetaminophen phân bố nhanh và đồng đều hầu hết trong phần lớn các mô của cơ thể. Khoảng 25% Acetaminophen trong máu kết hợp với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Acetaminophen là hoạt chất chuyển hóa chính của acetanilid và phenacetin. Acetaminophen được chuyển hóa chủ yếu ở gan theo động học bậc nhất và chuyển hóa của nó bao gồm 3 con đường: liên hợp với glucuronic, liên hợp với sulfat và oxy hóa thông qua con đường enzym cytochrom P450, chủ yếu là CYP2E1 để tạo ra chất chuyển hóa có phản ứng (N- acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI)).

Ở liều điều trị bình thường, quá trình liên hợp của NAPQI nhanh với glutathione và sau đó được chuyển hóa để tạo ra cả liên hợp cysteine và axit mercapturic.

Thải trừ

Nửa đời huyết tương của Acetaminophen là 1,25 – 3 giờ, có thể kéo dài với liều gây độc hoặc ở người bệnh tổn thương gan. Sau liều điều trị, có thể tìm thấy 90 – 100% thuốc trong nước tiểu trong ngày thứ nhất; cũng phát hiện thấy một lượng nhỏ những chất chuyển hóa hydroxyl – hoá và khử acetyl.

So sánh Acetaminophen ( Paracetamol và Ibuprofen)

Tiêu chuẩn trong dược điển

Tiêu chuẩn	Dược điển Châu Âu	Dược điển Việt Nam 5
pH	6	6
Mất khối lượng khi làm khô	≤0,5%	≤0,5%
Kim loại nặng	–	≤20 ppm
Sulfat	–	–
Sắt	–	–
Các tạp chất liên quan	+	+
Cảm quan của dung dịch pha lại	+	+
Tro sulfat	≤0,1%	≤0,1%
Định tính	+	+
Định lượng	99% đến 101% (khô)	99% đến 101% (làm khô)

Độc tính ở người

LD50 = 338 mg/kg (miệng, chuột); LD50 = 1944 mg/kg (miệng, chuột).

Quá liều và nhiễm độc gan

Quá liều Acetaminophen có thể được biểu hiện bằng hoại tử ống thận, hôn mê hạ đường huyết và giảm tiểu cầu. Đôi khi, hoại tử gan có thể xảy ra cũng như suy gan. Tử vong và yêu cầu ghép gan cũng có thể xảy ra. Chuyển hóa theo con đường CYP2E1 giải phóng chất chuyển hóa Acetaminophen độc hại được gọi là N-acetyl-p-benzoquinonimin (NAPQI). Các tác dụng độc hại do thuốc này gây ra được cho là do NAPQI, không phải do Acetaminophen đơn độc.

Chất sinh ung thư

Các nghiên cứu dài hạn trên chuột trắng và chuột cống đã được hoàn thành bởi Chương trình Độc chất học Quốc gia để nghiên cứu nguy cơ gây ung thư của Acetaminophen.

Trong các nghiên cứu cho ăn trong 2 năm, chuột F344/N và chuột B6C3F1 tiêu thụ chế độ ăn có chứa Acetaminophen lên đến 6,000 ppm. Chuột cái cho thấy bằng chứng về hoạt tính gây ung thư được chứng minh bằng tỷ lệ mắc bệnh bạch cầu đơn nhân cao hơn ở liều 0,8 lần liều tối đa hàng ngày của con người (MHDD). Không có bằng chứng chứng minh việc sử dụng Acetaminophen gây ung thư ở chuột đực (0,7 lần) hoặc chuột nhắt (1,2 đến 1,4 lần MHDD) được ghi nhận. Sự liên quan về mặt lâm sàng của phát hiện này ở người vẫn chưa được biết.

Gây đột biến

Acetaminophen không được tìm thấy là gây đột biến trong xét nghiệm đột biến ngược của vi khuẩn (xét nghiệm Ames). Bất chấp phát hiện này, Acetaminophen đã cho kết quả dương tính trong xét nghiệm ung thư hạch chuột trong ống nghiệm cũng như xét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể trong ống nghiệm sử dụng tế bào lympho người.

Trong các nghiên cứu đã công bố, Acetaminophen đã được báo cáo là có khả năng sinh clastogenic (phá vỡ nhiễm sắc thể) khi dùng liều cao 1,500 mg/kg/ngày cho mô hình chuột (gấp 3,6 lần MHDD). Không quan sát thấy khả năng sinh sản ở liều 750 mg/kg/ngày (gấp 1,8 lần MHDD), Acetaminophen không được chứng minh rằng việc sử dụng có thể gây đột biến. Sự liên quan về mặt lâm sàng của phát hiện này ở người vẫn chưa được biết.

Suy giảm khả năng sinh sản

Đánh giá khả năng sinh sản đã được thực hiện trên chuột Thụy Sĩ trong một nghiên cứu nhân giống liên tục.Kết quả đã không cho thấy sự ảnh hưởng đến khả năng sinh sản.

Sử dụng trong thời kỳ mang thai và đang cho con bú

Theo FDA cho Acetaminophen coi đây là thuốc loại C dành cho thai kỳ, có nghĩa là thuốc này đã chứng minh tác dụng phụ trong các nghiên cứu trên động vật. Cho đến nay chưa có nghiên cứu lâm sàng nào trên người trong thai kỳ đối với Acetaminophen tiêm tĩnh mạch.

Chỉ sử dụng Acetaminophen khi cần thiết trong thời kỳ mang thai. Dữ liệu dịch tễ học về việc sử dụng Acetaminophen uống ở phụ nữ có thai cho thấy không làm tăng nguy cơ mắc các dị tật bẩm sinh nặng.

Trong khi các nghiên cứu lâm sàng tiền cứu kiểm tra kết quả nuôi con bằng cách sử dụng Acetaminophen chưa được tiến hành, Acetaminophen được tìm thấy được tiết vào sữa mẹ ở nồng độ thấp sau khi uống. Dữ liệu từ hơn 15 bà mẹ cho con bú dùng Acetaminophen đã được thu thập và liều lượng Acetaminophen được tính toán hàng ngày cho trẻ sơ sinh là khoảng 1 đến 2% liều của bà mẹ. Cần thận trọng khi phụ nữ cho con bú dùng Acetaminophen.

Tương tác với thuốc khác

Tổng cộng có 106 loại thuốc được biết là tương tác với Acetaminophen , được phân loại là 7 tương tác chính, 64 tương tác trung bình và 35 tương tác nhỏ.

Busulfan	Dùng chung với Acetaminophen có thể làm tăng nồng độ Busulfan trong huyết tương.
Clofarabine	Sử dụng đồng thời các tác nhân có khả năng gây độc cho gan khác có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan.
Dicumarol	Sử dụng Acetaminophen cùng với Dicumarol thường được coi là an toàn.
Ethanol	Kết hợp hai chất có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng ảnh hưởng đến gan.
Lomitapide	Lomitapide có thể gây ra các vấn đề về gan và sử dụng nó với Acetaminophen có thể làm tăng nguy cơ đó.
Mipomersen	Dùng chung Mipomersen với Acetaminophen có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan.
Pexidartinib	Sử dụng đồng thời các thuốc có khả năng gây độc cho gan khác làm tăng nguy cơ tổn thương gan.
Teriflunomide	Teriflunomide có thể gây ra các vấn đề về gan và sử dụng nó với Acetaminophen có thể làm tăng nguy cơ đó.
Vemurafenib	Vemurafenib có thể làm tăng nồng độ trong máu và tác dụng của Acetaminophen.
Warfarin	Acetaminophen (APAP) có thể làm tăng tác dụng hạ huyết khối của Warfarin và các chất đối kháng vitamin K khác

Quá trình tổng hợp Paracetamol

Nguyên lí phản ứng

Sử dụng p- aminophenol hydroclorid do p- aminophenol dạng base dễ bị phân hủy, sử dụng dạng muối bền hơn.

Đặc điểm thành phẩm

Paracetamol (acetaminophen) là chất dạng bột hoặc tinh thể óng ánh có màu trắng hoặc hơi hồng, không mùi. Độ chảy 169-172 °C. tan trong ethanol 96°, 7 phần nước sôi, 40 phần glycerin, 15 phần aceton; rất ít tan trong nước lạnh, không tan trong ether.

Nguyên phụ liệu

• p- aminophenol hydroclorid: 40,0 g
• Dung dịch NaOH 10%: vừa đủ điều chỉnh pH
• Anhydrid acetic: 25,0 ml
• Than hoạt: 5 g
• Nước cất: vừa đủ.

Dụng cụ, thiết bị

• Cốc có mỏ dung tích 100, 500 ml
• Đũa thủy tinh
• Bộ dụng cụ lọc Buchner
• Bình nón dung tích 250 ml
• Nhiệt kế
• Đĩa petri

Sơ đồ quy trình tổng hợp

Mô tả quy trình

Cân 40,0 g p- aminophenol hydroclorid, cho vào cốc có mỏ 500ml, sau đó rót thêm vào cốc 160ml, dùng đũa thủy tinh khuấy tan hoàn toàn. Thêm từ từ dung dịch NaOH 10% vào cốc trên đến khi dung dịch trong cốc đạt pH=7 để kết tủa p- aminophenol.

Lọc tủa p- aminophenol trên phễu lọc Buchner, rửa với nước 3 lần, hút kiệt nước ở lần rửa cuối cùng. Nước rửa đầu với khoảng 70 ml rửa nhanh, nước rửa cuối khoảng 10ml cho từ từ.

Cân chính xác khoảng 1 g tủa thu được vào đĩa petri, sấy khô ở 60 -70 độ C để xác định hàm ẩm và đo nhiệt độ nóng chảy.

Cân bình nón khô dung tích 250ml, cho phần tủa còn lại vào bình nón, cân lại và ghi kết quả P. Đun cách thủy bình nón, khi nhiệt độ khối tủa trong bình nón đạt 50 -60 độ C (đây là nhiệt độ bắt đầu phản ứng của -NH2 với anhydrid acetic, nếu nhiệt độ không đủ sẽ khiến p- aminophenol bị phân hủy do lâu), theo dõi bằng nhiệt kế, thêm 25,0 ml anhydrid acetic. Đun cách thủy tiếp 30 phút để phản ứng xảy ra hoàn toàn.

Để nguội bình phản ứng, để kết tinh lạnh qua đêm.

Lọc paracetamol thô, rửa bằng nước lạnh với một lượng vừa đủ để loại hết acid acetic. Sau đó hút kiệt.

Hòa tan paracetamol thô trong 6 phần nước sôi, sau đó thêm 5g than hoạt, đun cách thủy bình nón trong 30 phút, có khuấy trộn, diễn ra quá trình tẩy màu.

Lọc nóng bằng phễu lọc Buchner, thu được dịch lọc, cho dịch lọc vào cốc có mỏ dung tích 250 ml; ngâm cốc trong nước đá, để kết tinh paracetamol trong 20 phút, do paracetamol ít tan trong nước lạnh.

Lọc thu tinh thể paracetamol, sau đó rửa tinh thể 2 lần bằng nước sạch, sấy khô sản phẩm ở 60- 70 độ C, đem đi đo nhiệt độ nóng chảy.

Trong trường hợp có paracetamol kết tinh lẫn vào than hoạt khi lọc nóng, tiến hành cho bã than và nước cái vào lại trong bình nón, đun cách thủy 1 lần nữa trong khoảng thời gian 15 phút, có khuấy trộn. lọc nóng và để kết tinh như trên. Lọc, rửa, sấy khô tinh thể và đo nhiệt độ nóng chảy.

Tính hiệu suất của quá trình tổng hợp

Giai đoạn tạo p-aminophenol:

• Số mol p- aminophenol lí thuyết= np- aminophenol. HCl= 40,0/145,5= 0,27 mol
• Khối lượng p- aminophenol thu được = (1+P)*(msau sấy/1)=b
• H1=b/ (0,27*10) *100%

Giai đoạn tạo paracetamol:

• Khối lượng para lí thuyết= (b/109)*153
• H2= mthu được/mpara lí thuyết*100%
• Hiệu suất của cả 2 quá trình là H=H1*H2

Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp Paracetamol

Nếu cho dư NaOH vào cốc có mỏ đựng p- aminophenol hydroclorid, có thể tạo muối phenolat tan, gây mất tủa, giảm p- aminophenol, giảm hiệu suất.

Nhiệt độ của phản ứng ảnh hưởng quan trọng đến tốc độ và hiệu suất của quá trình tổng hợp. nhiệt độ thấp sẽ không xảy ra phản ứng, nhiệt độ cao quá sẽ sinh ra nhiều tạp chất. do đó nhiệt độ cần được điều chỉnh 1 cách hợp lí.

Trong quá trình cần khuấy trộn để tăng tiếp xúc, tăng tốc độ và hiệu suất.

Quá trình lọc tủa, rửa tủa cũng gây hao hụt paracetamol, gây giảm hiệu suất.

An toàn lao động

• Natri hydroxyd gây ăn da
• Anhydrid acetic độc, dễ bay hơi, gây kích ứng niêm mạc
• Acid acetic đặc >30% gây bỏng. hơi acid acetic kích ứng niêm mạc đường hô hấp, dễ gây viêm họng.

Chúng ta còn có thể tổng hợp paracetamol từ nhiều cách khác, ví dụ như tổng hợp paracetamol từ phenol, giai đoạn đầu tiên nitro hóa phenol bằng H2SO4+ NaNO3, tạo p- nitrosophenol; giai đoạn tiếp theo là quá trình khử hóa, sử dụng tác nhân khử là Na2S, tạo p- aminophenol; cuối cùng là acyl hóa p- aminophenol bằng tác nhân acyl hóa (CH3CO)2O.

Một vài nghiên cứu của Acetaminophen trong Y học

Paracetamol (Acetaminophen) và trí não đang phát triển

Paracetamol thường được sử dụng để điều trị sốt và giảm đau ở phụ nữ mang thai, nhưng ngày càng có nhiều lo ngại rằng thuốc này có thể gây rối loạn tăng động giảm chú ý và rối loạn phổ tự kỷ ở trẻ.

Ngày càng có nhiều nghiên cứu dịch tễ học cho thấy rằng nguy cơ tương đối đối với những rối loạn này tăng trung bình khoảng 25% sau khi tiếp xúc với Paracetamol trong tử cung. Dữ liệu được phân tích chỉ ra mối quan hệ giữa liều lượng và hiệu ứng nhưng không thể giải thích đầy đủ các yếu tố gây nhiễu không được đo lường, đặc biệt là chỉ định và sự lây truyền di truyền. Chỉ có một số cuộc điều tra thử nghiệm đã giải quyết vấn đề này.

Hành vi thay đổi đã được chứng minh ở con của chuột mang thai được bổ sung Paracetamol, và Paracetamol cho chuột mới sinh vào hoặc trước 10 ngày tuổi đã dẫn đến thay đổi hoạt động vận động cơ địa để đáp ứng với môi trường gia đình mới ở tuổi trưởng thành và làm giảm tác dụng giảm đau của Paracetamol đối với động vật trưởng thành.

Các cơ chế phân tử có thể làm trung gian những hiệu ứng này vẫn chưa được biết. Paracetamol có tác dụng dược lý đa dạng. Nó làm giảm sự hình thành prostaglandin thông qua sự ức chế cạnh tranh của gốc peroxidase của prostaglandin H2 synthase, trong khi chất chuyển hóa của nó N-arachidonoyl-phenolamine kích hoạt các thụ thể vanilloid-subtype 1 thoáng qua và can thiệp vào tín hiệu của thụ thể cannabinoid. Chất chuyển hóa N-acetyl-p-benzo-quinone-imine, là chất quan trọng gây tổn thương gan sau khi dùng quá liều, gây ra stress oxy hóa và làm cạn kiệt glutathione trong não ở liều lượng thấp hơn ngưỡng nhiễm độc gan. Do việc sử dụng rộng rãi Paracetamol trong thời kỳ mang thai và thiếu các giải pháp thay thế an toàn, tác động của nó đối với não đang phát triển đáng được nghiên cứu thêm.

Paracetamol không được xem là một NSAIDs

Trước hết NSAIDs là một nhóm thuốc ức chế hoạt động của men Cyclooxygenase (COX) I & II, hậu quả của hiện tượng này là không thể thành lập những hợp chất có tên là prostaglandins endoperoxides ( PGG2 & PGH2) và vì thế không có cơ chất cho hoạt động của các men Prostaglandin synthase, prostacycline synthase & thromboxan synthase.

Paracetamol ( Acetaminophen N-acetyl para aminophenol) không ức chế hoạt động của COX 1,2 mà ức chế men hydroperoxidase (POX) ngăn chận PGG2 ——-> PGH2 sự ngăn chận này chỉ hạn chế chứ không phải ngăn chận toàn bộ sự biến đổi PGG2—–> PGH2 h1 vì thế paracetamol hoạt động ở POX side chứ không phải COX side h2. Tác động giảm đau của NSAIDs xảy ra tại hai vị trí trên thụ cảm đau ngoại biên & dẫn truyền qua synapse giữa first order neuron & second order neuron ở sừng sau tủy trong khi paracetamol tác động trên đường ức chế đau hướng xuống thuộc hệ thống điều biến đau ( descending pain modulatory system ) h3 . Tại sừng sau tủy 2 loại neuron hướng xuống này là serotoninergic & norepinephrinergic tiếp cận & kích thích interneuron tiết Met-Enkephalin h4, paracetamol hoạt hóa đường dẫn truyền hướng xuống tăng tiết enkephalin h5. Cơ chế chống đau của paracetamol tại đây gần gũi với Tricyclic antidepression & selective serotonin reuptake inhibitors nhưng không giống vì thuốc chống trầm cảm ức chế reuptake transporter trong khi paracetamol kích thích sự phóng thích norepinephrine & serotonin.

Paracetamol làm giảm khả năng thụ tinh của tinh trùng

Biên dịch: Bác sĩ Hồ Mạnh Tường – Bác sĩ tham gia chương trình IVF đầu tiên ở Việt Nam – IVFMD.

Các cặp vợ chồng đang mong con lưu ý.

Nghiên cứu mới công bố trên Human Reproduction tuần trước, nghiên cứu chứng minh cơ chế gây giảm khả năng thụ tinh của tinh trùng khi tiếp xúc với paracetamol.

Paracetamol là thuốc giảm đau, hạ sốt phổ biến hiện nay.

Trước đây có một số nghiên cứu cho thấy, nam giới uống paracetamol bị giảm khả năng sinh sản và chậm có con. Bài nghiên cứu mới này đã chứng minh và mô tả cơ chế của hiện tượng trên.

Sau khi nam giới uống paracetamol, thuốc sẽ có trong tinh dịch. Chính dẫn chất của thuốc trong tinh dịch, do tinh trùng tạo ra, là tác nhân làm rối loạn cơ chế thụ tinh của tinh trùng với noãn.

Các tác giả cũng cho rằng, phụ nữ uống paracetamol, thuốc cũng có thể vào đường sinh dục nữ và có thể gây hậu quả tương tự lên tinh trùng trong đường sinh dục nữ.

Lời khuyên:

Các cặp vợ chồng đang mong con nên hạn chế sử dụng Paracetamol.

Nhân viên y tế cũng lưu ý nhắc nhở giùm các anh chị đang muốn có con.

Tổn thương gan cấp do Paracetamol ở liều điều trị

Quá liều paracetamol là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tổn thương gan cấp do thuốc, tuy nhiên, tổn thương gan cấp ở liều điều trị (acute liver injury with therapeutic dose – ALITD) vẫn chưa nhận được nhiều sự quan tâm. Một nghiên cứu tiến cứu trên 400 người bệnh tổn thương gan cấp liên quan đến paracetamol tại Pháp đăng trên tạp chí Hepatology vào tháng 05/2021 nhằm khảo sát các đặc điểm, yếu tố nguy cơ và kết cục của ALITD (<6g paracetamol/ngày).

Kết quả cho thấy, so với tổn thương gan cấp do quá liều (n=311), người bệnh ALITD (n = 89) có những khác biệt như sau:

• Nhịn ăn ≥ 1 ngày (47.5% so với 26%, p=0.001).
• Tiêu thụ cồn quá mức (93.3% so với 48.5%, p<0.0001).
• Lặp lại liều paracetamol (4 ngày so với 1 ngày, p<0.0001).

Về kết cục, tỷ lệ sống sót trong 30 ngày ở nhóm ALITD thấp hơn nhóm quá liều (87.2% so với 94.6%, p=0.02). Các yếu tố tiên lượng mức độ nặng bao gồm tuổi cao, thời gian dùng thuốc quá dài và tiêu thụ cồn quá mức.

Có thể nói, đây là nghiên cứu tiến cứu đầu tiên về ALITD do paracetamol. Ở liều điều trị, khoảng <5% paracetamol được chuyển hóa thành NAPQI, sau đó được khử bởi glutathione thành cysteine và mercapturic acid. Người nghiện rượu, nhịn ăn hoặc suy dinh dưỡng thường thiếu hụt glutathione, gây tích lũy NAPQI làm tổn thương màng tế bào gan từ đó dẫn đến tổn thương gan cấp.

Kết quả từ nghiên cứu cho thấy ALITD là một tình trạng lâm sàng nghiêm trọng thường xảy ra ở một nhóm nhỏ người bệnh sử dụng lặp lại liều điều trị paracetamol và có các yếu tố nguy cơ đặc biệt là nhịn ăn và tiêu thụ cồn quá mức (thường có cả hai vì người bệnh có xu hướng nhịn ăn khi uống rượu). Ngược lại, ALITD hiếm khi xảy ra trên NB chỉ sử dụng paracetamol trong 1 ngày (<10%) hoặc sử dụng <2g/ngày (<10%).

Nghiên cứu có một số nhược điểm như thiết kế đơn trung tâm và phương pháp chọn mẫu không bao gồm những người bệnh ALITD không triệu chứng. Tuy nhiên, với kết quả hiện tại, bác sĩ và người bệnh có các yếu tố nguy cơ ALITD cần được cảnh báo về các nguy cơ khi sử dụng paracetamol dài ngày.

Link fulltext: https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.31678

Khi nào nên sử dụng Paracetamol và Ibuprofen

Giống nhau:

• Hai hoạt chất đều có tác dụng trong hạ sốt, giảm đau.
• Giá thành hợp lý.

Khác nhau:

Hoạt chất	Paracetamol	Ibuprofen
Tác dụng chống viêm	Không có tác dụng chống viêm	Chống viêm hiệu quả.
Tác dụng hạ sốt	Thuốc hạ sốt được coi là an toàn và có tác dụng nhanh, hiệu quả với trẻ nhỏ. Hoạt chất được các bác sĩ Nhi khoa tin tưởng và sử dụng. Thời gian giữa 2 liều liên tục tối thiểu 4-6 giờ.	Có tác dụng hạ sốt mạnh và kéo dài hơn so với hoạt chất Paracetamol. Sử dụng cần có chỉ định của bác sĩ. Liều dùng để hạ sốt là 7-10mg/kg cách liều khoảng 6-8 giờ.
Tác dụng giảm đau	Giảm đau đầu.	Giảm đau trên cơ, khớp, các vấn đề sưng viêm và đau bụng kinh.
Tác dụng phụ	Hầu như không có tác dụng phụ.	Nguy cơ ợ nóng, viêm dạ dày.
Độc tính	Sử dụng quá 4g mỗi ngày gây độc cho gan.	Dùng lâu này sẽ bị loét dạ dày, thủng dạ dày và tăng các nguy cơ bệnh lý về tim mạch, gan và thận.

Nếu người bệnh bị dị ứng với hoạt chất Paracetamol thì có thể thay thế dùng bằng Ibuprofen. Cùng đó cần thật sự cẩn trọng khi sử dụng thuốc, tránh các tác động không mong muốn xảy ra.

p-aminophenol (paracetamol, actaminophen) tuyệt vời hơn sự mong đợi dựa trên những hiểu biết mới.

Cho đến cách đây 48 năm người ta chỉ biết acetaminophen ức chế men POX ( peroxidase) ngăn chận sự thành lập prostaglandins h1, cho đến cách đây hơn 20 năm người ta phát hiện ra AM404 chất chuyển hóa tan trong mỡ của acetaminophen vượt qua BBB (blood brain barrier) và tác động lên rất nhiều receptor trên não cũng như sừng sau tủy h2 cho thấy chất này có tác động giảm đau trung ương nổi bật là trên đường ức chế đau hướng xuống h3 cơ chế ngăn sự tái hấp thu của NE & serotonin tương tự như TCA, SSRI & SNRI mà thiên hạ đặt tên là pain modulation.

Một thuốc tương đối rẻ, an toàn dung nhận tốt mà còn là OTC như thế là quá tuyệt, nhất là cho các thầy thuốc cơ hội đầu tay ném bom rải thảm mà ai cũng phải gật gù tán thành là phải phải. Món quà chó ngáp cho thầy thuốc.

QUÁ LIỀU PARACETAMOL

Dịch: NT HN  Tải file PDF Tại đây.

DÙNG QUÁ LIỀU CẤP

ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ

Ngộ độc gan đe dọa tính mạng là không thường gặp và rất hiếm trường hợp tử vong

Liều ngưỡng đối với tổn thương gan do paracetamol ở người lớn rất khác nhau nhưng thường được xem xét khi > 150 mg/kg (> 10 g).

Nguy cơ tổn thương gan sau liều uống cấp mà không có NAC được dự đoán bằng cách vẽ biểu đồ nồng độ paracetamol huyết thanh được lấy 4-15 giờ sau đó trên biểu đồ Prescott hoặc Rumack- Matthew (xemHình3.59.1để biết phiên bản điều chỉnh của biểu đồ này).Khả năng gây độc tính lên gan (được định nghĩa là đỉnh AST/ALT > 1000 IU/L) là:

• 1-2%nếu nồng độ 4-giờ < 1320 micromol/L (200 mg/L)
• 30%nếu nồng độ 4-giờ từ 1320-1980 micromol/L(200-300mg/L)
• 90%nếu nồng độ 4-giờ > 1980micromol/L(300mg/L)

Nguy cơ tổn thương gan với NAC được xác định chủ yếu dựa vào thời gian từ lúc quá liều đến khi bắt đầu dùng NAC

– Sống sót 100% khi NAC được dùng trong vòng 8 giờ sau khi uống (một tỉ lệ nhỏ bệnh nhân có tăng nhẹ men gan)

– Lợi ích giảm khi NAC được dùng trong 8-24 giờ sau khi uống

– Không có lợi ích nếu NAC được dùng sau 24 giờ kể từ lúc uống, trừ khi có suy gan tối cấp – dùng NAC tĩnh mạch để giảm phù não, và sử dụng thuốc tăng co bóp

Đánh giá nguy cơ là vấn đề nếu thời gian uống không rõ ràng. Biểu đồ nomogram vẫn có thể được áp dụng

Bệnh nhân biểu hiện > 8 giờ sau quá liều với tăng men gan được cho là tổn thương gan sớm do paracetamol

Bệnh nhân biểu hiện > 24 giờ sau quá liều và có men gan bình thường, paracetamol không xác định được có ít nguy cơ ngộ độc gan biểu hiện trên lâm sàng

Các mô hình dự đoán nguy cơ biểu hiện tiến triển ngộ độc gan hoặc suy gan tối cấp được Silvalotti và Schiodt phát triển

Trẻ em: Không có báo cáo nào về trường hợp tử vong sau ngộ độc paracetamol ở trẻ dưới 8 tuổi. Uống < 200 mg/kg liều đơn hoặc theo thời gian dưới 8 giờ không có nghĩa là decontamination (tẩy độc), chuyển đến bệnh viện, đo nồng độ paracetamol huyết thanh, xét nghiệm chức năng gan, điều trị giải độc (antidote) hoặc theo dõi.

CƠ CHẾ NGỘ ĐỘC

Tăng sản xuất N-acetylbenzoquinoneimine(NAPQI)sau quá liều paracetamol gây cạn kiệt dự trữ glutathione. Khi nồng độ glutathione đạt đến ngưỡng giới hạn (30% bình thường), NAPQI bắt đầu gắn với các protein khác, gây tổn thương tế bào gan. Dấu hiệu đặc trưng tổn thương gan do paracetamol là hoại tử trung tâm tiểu thùy.

Paracetamol được hấp thu tốt tại ruột non sau khi uống; thường đạt đỉnh trong vòng 1-2 giờ đối với viên dạng nén hoặc viên nang chuẩn và trong vòng 30 phút đối với dạng lỏng. Động học hấp thu sau khi dùng quá liều các chế phẩ’m extended-release được mô tả sơ sài. Thể tích phân phối là 0.9 L/kg. 90% paracetamol trải qua quá trình glucuronidation hoặc sulfation tại gan. Những liên hợp này được bài xuất qua nước tiểu. Hầu hết phần còn lại được oxy hóa bởi hệ thống cytochrome P450 để tạo thành NAPQI, một chất trung gian có khả năng gây độc.

Trong tình trạng bình thường, NAPQI ngay lập tức gắn kết với glutathione nội bào và được loại bỏ qua nước tiểu.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Ngoài biểu hiện rối loạn tiêu hóa giai đoạn sớm, các đặc điểm lâm sàng là tổn thương gan tiến triển có thể gặp ở một sốt ít bệnh nhân

Hôn mê thoáng qua là hiếm gặp, nhưng được báo cáo sau khi uống một lượng lớn paracetamol

Bốn giai đoạn lâm sàng độc tính trên gan do paracetamol được mô tả trong Bảng 1

BẢNG 1. Các pha lâm sàng quá liều paracetamol cấp
Phase1 (<24giờ)	Bệnh nhân thường không có triệu chứng nhưng có thể buồn nôn và nôn
Phase2 (1-3 ngày)	Ấn đau hạ sườn phải là thường gặp. Men gan tăng nhanh đạt đỉnh từ 48-72 giờ và có thể đạt 15 000-20 000 IU/L. Ở những người sống sót, ALT/AST nhanh chóng về mức bình thường. PT và INR ở mức bất thường nhất trong vòng vài giờ sau đỉnh AST/ALT. Tăng bilirubin máu có thể xuất hiện và chức năng thận có thể bị ảnh hưởng.
Phase3 (3-4ngày)	Trong trường hợp rất nặng, ngộ độc gan tiến triển thành suy gan tối cấp gây suy đa tạng, bệnh lý não, vàng da, rối loạn đông máu.Tử vong có thể gặp trong pha này. Những người không sống sót biểu hiện toan chuyển hóa có tăng lactate mặc dù hồi sức, suy thận (tăng creatinine > 300 micromol/L), rối loạn đông máu nặng (PT > 100 giây) và bệnh lý não
Phase4 (4ngày -2tuần)	Pha phục hồi trong khi cấu trúc và chức năng gan dần trở về bình thường

XÉT NGHIỆM

Xét nghiệm sàng lọc trong trường hợp cố ý tự đầu độc

ECG 12-chuyển đạo. Nồng độ paracetamol không được dùng là test sàng lọc trong những trường hợp cố ý tự đầu độc (xem bên dưới).

Xét nghiệm đặc hiệu

Khuyến cáo tiếp cận xét nghiệm ban đầu được nêu trong bảng 2

Bảng 2. Khuyến cáo xét nghiệm ban đầu dựa vào thời gian từ lúc uống paracetamol đến lúc điều trị NAC.
Xét nghiệm	Thời gian sau khi uống paracetamol
	<8 giờ	8–24giờ	>24giờ
Paracetamol huyết thanh	Thời điểm 4 giờ hoặc ngay sau đó càng tốt	Tại thời điểm biểu hiện	Tại thời điểm biểu hiện
Transaminases(ALT/AST)	Không được chỉ định	Tại thời điểm biểu hiện và khi kết thúc truyền NAC trong 20 giờ	Tại thời điểm biểu hiện
INR/prothrombintime	Không được chỉ định	Không được chỉ định	Tại thời điểm biểu hiện
Creatinine và urea	Không được chỉ định	Không được chỉ định	Tại thời điểm biểu hiện
Glucose	Không được chỉ định	Không được chỉ định	Tại thời điểm biểu hiện
Khí máu	Không được chỉ định	Không được chỉ định	Tại thời điểm biểu hiện

Paracetamol huyết thanh

• Nếu biết thời điểm uống thuốc, nên đo nồng độ paracetamol ở thời điểm 4 giờ trở lên để xác định nguy cơ ngộ độc gan và cần điều trị
• Nếu NAC được bắt đầu trong vòng 4 giờ sau một liều uống cấp tính, nồng độ paracetamol trong huyết thanh đầu tiên là xét nghiệm duy nhất cần thiết
• Nồng độ paracetamol huyết thanh ở thời điểm 4 giờ và 8 giờ sau khi uống có thể hữu ích sau khi uống các chế phẩm paracetamol extended-release

Men gan (hepatictransaminases)

• Nếu NAC được dùng muộn hơn 8 giờ, theo dõi men gan để phát hiện và theo dõi tổn thương gan.Tuy nhiên, mức độ tăng ALT hoặc AST không liên quan đến kết cục

Xét nghiệm đông máu

• Tăng INR là marker quan trọng của tổ’n thương gan

PLT, chức năng thận và tình trạng toan-kiềm

– Hữu ích trong đánh giá và theo dõi tình trạng lâm sàng và diễn tiến ngộ độc gan.

ĐIỀU TRỊ

Hồi sức, điều trị hỗ trợ và theo dõi

Hồi sức chỉ cần thiết trong những trường hợp hiếm hoi hôn mê do nuốt phải lượng lớn cấp tính, và biểu hiện muộn với suy gan đã rõ.Trong những trường hợp này, cần đánh giá hô hấp, tuần hoàn, kết hợp với điều chỉnh tình trạng hạ đường máu là cần thiết

Các biện pháp theo dõi và điều trị hỗ trợ chung được chỉ định, như mô tả trong Chương1.4:Theo dõi và điều trị hỗ trợ

Bệnh nhân tăng men gan và INR > 2.5 nên được theo dõi sinh hiệu và đường huyết tại giường mỗi 4 giờ, và theo dõi sát cân bằng dịch

Decontamination

Uống than hoạt không cứu được mạng sống

– Nó có thể’ cung cấp cho người llownshopwj tác trong vòng 1 giờ đầu sau khi quá liều, trong những trường hợp này có thể có hiệu quả trong giảm nồng độ paracetamol 4-giờ đến mức không cần thiết phải dùng NAC

– Nó không có lý trong trường hợp ngộ độc paracetamol cấp ở trẻ nhỏ.

Enhancedelimination (tăng cường loại bỏ)

-Không hữu ích trên lâm sàng

Thuốc giải độc (Antidotes)

NAC tĩnh mạch được chỉ định ở tất cả bệnh nhân đánh giá rủi ro cho thấy khả năng kết cục xấu và ở những bệnh nhân biểu hiện muộn với bằng chứng tổn thương gan trên lâm sàng hoặc sinh hóa

Biểu hiện < 8 giờ được tính từ thời gian uống

• Quyết định bắt đầu NAC được hoãn lại cho đến khi kết quả paracetamol được lấy ở thời điểm 4 giờ hoặc muộn hơn và vẽ trên biểu đồ nomogram

Biểu hiện 8-24 giờ tính từ thời gian uống

• NACđược bắt đầu ngay lập tức và dùng liên tục hoặc ngừng khi nồng độ paracetamol sẵn có và được vẽ trên nomogram

Không rõ thời gian uống

• Nếu có thể phát hiện paracetamol, nhưng thời gian uống không rõ (điều này thường xảy ra khi bệnh nhân hôn mê hoặc mê sản, không khai thác được bệnh sử), dùng NAC ngay lập tức. Nó có thể ngừng sau khi khai thác được bệnh sử hoặc nếu men gan bình thường ở thời điểm 20 giờ truyền NAC

Biểu hiện > 24 giờ sau uống

• NACchỉ được chỉ định nếu phát hiện paracetamol hoặc tăng men gan. Nó dùng liên tục cho đến khi men gan giảm và bệnh nhân có cải thiện lâm sàng

Lưu đồ quản lý phơi nhiễm paracetamol cấp biết rõ thời gian uống được thể hiện ởHình3.59.2

BỐ TRÍ VÀ THEO DÕI

Bệnh nhân được dùng NAC trong vòng 8 giờ sau uống không cần xét nghiệm và theo dõi thêm. Họ đỏ sức khỏe để ra viện sau khi truyền 20 giờ

Bệnh nhân dùng NAC sau 8 giờ kể từ khi uống (hoặc khôngrõ thời g ian uống) có xét nghiệm men gan lúc bắt đầu và khi kết thúc 20 giờ truyền. Nếu bình thường ở thời điểm này, ngừng NAC. Nếu bất thường, tiếp tục truyền NAC vơi liều 100 mg/kg/16 giờ và men gan được kiểm tra mỗi 12-24 giờ cho đến khi men gan giảm xuống. Nếu men gan trên 1000 IU/L, các xét nghiệm khác bao gồm INR, chức năng thận và tiểu cầu được chỉ định

Trong những trường hợp hiếm gặp, tăng INR và tăng men gan báo trước tình trạng suy gan tối cấp và cần chuyển đến cơ sở ghép gan. Sắp xếp chuyển đến cơ sở như vậy nên được thực hiện nếu có bất kỳ tiêu chuẩn nguy cơ cao nào sau đây:

– INR>3.0ở thời điểm 48 giờ hoặc > 4.5 ở bất kỳ thời điểm nào

– Vô niệu hoặc creatinine>200micromol/L

– Toan với pH<7.3sau hồi sức

– Tụt HA tâm thu<80mmHg

– Hạ đường máu

– Giảm tiểu cầu nặng

– Bệnh lý não bất kỳ mức độ nào.

CẠM BẪY

Không dùng NAC ngay lập tức trên bệnh nhân biểu hiện quá 8 giờ sau quá liều paracetamol

Sai liều NAC

Không kiểm tra đơn vị paracetamol. Các đơn vị khác nhau được dùng trong đo nồng độ paracetamol (micromol/L,mol/Lvàmg/L).

TRANH CÃI

Lựa chọn nomogram. Một vài nomograms có sẵn tại bệnh viện ở Úc.

Prescott nomogram sử dụng một đường kéo dài từ 200 mg/L (1320 micromol/L) ở thời điểm 4 giờ đến 30 mg/L ở thời điểm 15 giờ theo thang đo semi-logarithmic. Rumack-Matthew sử dụng đường kéo dài từ 150 mg/L ở thời điểm 4 giờ đến 37.5 mg/L ở thời điểm 12 giờ theo thang đo semi-logarithmic. Đường này được ngoại suy thành 6 mg/L ở thời điểm 24 giờ. Lựa chọn nomogram thường dựa vào cơ sở thực hành.

Việc sử dụng hợp lý nomogram sẵn có bằng cách biết được chính xác thời gian uống, giải thích hợp lý các đơn vị, và dùng NAC sớm quan trọng hơn nhiều so với việc dùng nomogram hoặc chọn nomogram nào

Mặc dù thường được thực hiện và hữu ích trên lâm sàng, phép ngoại suy của treatment line từ 15 đến 24 giờ chưa được xác định chính thức

Các yếu tố nguy cơ tổn thương gan do paracetamol. Một số giả thuyết đưa ra như nghiện rượu mạn tính (uống > 50 g/ngày), nhịn đói kéo dài và sử dụng các thuốc đặc biệt (tăng cường cytochrome P450 2E1 và 3A4; isoniazid, rifampicin và carbamazepine) khả năng tăng nguy cơ ngộ độc gan. Ở những nhóm bệnh nhân này họ khuyến cáo nên hạ thấp nomogram lines. Bằng chứng cho đến nay không hỗ trợ thực hành này

Đánh giá rủi ro các chế phẩm extended-release. Trong trường hợp không có dữ liệu tốt, tiếp cận an toàn là bắt đầu NAC nếu liều paracetamol > 150 mg/kg và kiểm tra paracetamol huyết thanh ở thời điể’m 4 giờ và 8 giờ. Nếu cả hai đều thấp dưới treatment line, ngừng NAC.

DÙNG QUÁ LIỀU PARACETAMOL LẶP ĐI LẶP LẠI

Dùng quá liều điều trị lặp đi lặp lại đề cập đến việc dùng liều so le với mục đích liều điều trị >4 g/ngày ở người lớn hoặc > 60 mg/kg/ngày ở trẻ em. Ở người lớn, nó thường xuất hiện trong bệnh cảnh tự dùng thuốc điều trị đau cấp hoặc bùng phát đau mạn tính. Ở trẻ em, nó thường gặp do điều trị sai. Dùng quá liều điều trị lặp đi lặp lại chịu trách nhiệm gây ra tất cả các trường hợp tử vong liên quan đến paracetamol ở trẻ dưới 6 tuổ’i và lên đến 15% ở người lớn.Nomograms chuẩn không được áp dụng. Quyết định điều trị dựa vào ước tính liều kết hợp với xét nghiệm sinh hóa (paracetamol huyết thanh và men gan).

ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ

Đánh giá nguy cơ dựa vào liều trước đó và xét nghiệm sinh hóa

Người lớn(và trẻ > 6 tuổ’i)được đánh giá là có nguy cơ sinh hóa nếu có tiền sử uống phải:

• 10ghoặc>200mg/kgtrong khoảng thời gian 24 giờ

HOẶC

• 6g hoặc150mg/kg/24giờ trước 48 giờ hoặc lâu hơn

Bệnh nhân dễ bị ngộ độc paracetamol (eg, nghiện rượu, dùng isoniazid hoặc nhịn đói kéo dài) được đánh giá có nguy cơ sinh hóa nếu họ uống > 4 g hoặc 100 mg/kg/24 giờ

Nguy cơ sinh hóa dựa vào nồng độ paracetamol huyết thanh chưa xác định thời gian và nồng độ men gan (ALT hoặc AST) ở thời điểm biểu hiện:

ALT hoặc AST <50IU/L và nồng độ paracetamol < 120micromol/L(<20mg/L)

• Tiên lượng tốt
• Không điều trị và xét nghiệm thêm, bất kể liều được được báo lại

ALT hoặc AST>50IU/L hoặc nồng độ paracetamol > 66micromol/L(>10mg/L)

• Nhóm nguy cơ cao hơn
• Dùng N-acetylcysteine(NAC)trong khi chờ đánh giá thêm

Trẻ em:Bệnh nhân dưới 6 tuổi được đánh giá nguy cơ sinh hóa nếu có tiền sử uống:

• >200mg/kgtrong 24 giờ HOẶC
• >150mg/kg/24giờ 48 giờ trước đó HOẶC
• >100mg/kg/24giờ trong 72 giờ trước đó.

Cơ chế ngộ độc

Paracetamol quá liều điều trị có thể gây cạn kiệt dự trữ glutathione ở gan. Khi nồng độ glutathione giảm dưới 30% bình thường, độc tính tương tự như trong quá liều paracetamol cấp.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

Những bệnh nhân phát triển tổ’n thương gan sau sử dụng paracetamol quá liều điều trị có 4 pha lâm sàng tương tự ngộ độc paracetamol cấp (xemBảng3.59.1).

XÉT NGHIỆM

Nồng độ paracetamol huyết thanh và men gan (AST/ALT)

• Xác định nguy cơ ngộ độc gan và cần NAC

Xét nghiệm chức năng gan, ure và điện giải, PT-INR, tình trạng toan-kiềm, và đường máu

• Theo dõi diễn biến lâm sàng ở những bệnh nhân tổ’n thương gan (seeChapter3.59:Paracetamol:Acuteoverdose).

ĐIỀU TRỊ

Hồi sức, điều trị hỗ trợ và theo dõi

Nỗ lực hồi sức chỉ cần trong những trường hợp hiếm gặp khi bệnh nhân biểu hiện giai đoạn muộn với suy gian có vàng da, rối loạn tri giác và hạ đường huyết. Trong những trường hợp này, tiếp cận ABC (đường thở, hô hấp, tuần hoàn), kết hợp với điều chỉnh tình trạng hạ đường máu và rối loạn đông máu

Điều trị hỗ trợ và theo dõi được chỉ định, như mô tả trong

Bệnh nhân tăng men gan tiến triển và INR > 2.5 nên được theo dõi sinh hiệu và glucose tại giường mỗi 4 giờ, theo dõi sát cân bằng dịch

Decontamination

Rửa dạ dày không được chỉ định

Giải độc (Antidotes)

N-acetylcysteine được chỉ định ngay lập tức nếu có biểu hiện lâm sàng viêm gan và tiền sử dùng paracetamol quá liều lặp đi
lặp lại. Mặc khác, nó được bắt đầu sau khi đánh giá nguy cơ sinh hóa

NAC truyền TM liên tục ít nhất 8 giờ. Đo AST hoặc ALT huyết thanh lặp lại sau thời gian đó. Men gan tăng nhanh phù hợp với tình trạng tổn thương gan do paracetamol tiến triển và NAC tiếp tục với liều 100 mg/kg trong 16 giờ cho đến khi lâm sàng bệnh nhân ổ’n định và ALT và INR giảm xuống. Giá trị AST/ALT giảm hoặc ổ’n định gợi ý tổ’n thương đã được giải quyết hoặc chẩn đoán thay thế, có thể’ ngừng NAC

BỐ TRÍ VÀ THEO DÕI

Bệnh nhân có bằng chứng tổn thương gan trên lâm sàng hoặc sinh

hóa được nhập viện để truyền NAC hoặc theo dõi chức năng gan. Bệnh nhân có thể được ra viện nếu lâm sàng ổ’n và men gan giảm xuống. Trong trường hợp không có bệnh lý gan khác, các xét nghiệm chức năng gan tiếp theo không được chỉ định

ệnh nhân suy gan tối cấp cần nhập ICU và xem xét chuyển đến trung tâm ghép gan (xemChương 3.59: Paracetamol: Quá liều cấp).

HANDYTIPS

Hỏi về việc sử dụng thuốc giảm đau ở tất cả bệnh nhân biểu hiện đau răng nhiều, đau lưng hoặc đau vùng chậu

Tăng nhẹ AST và ALT (lên đến 300 IU/L) thường gặp và liên quan đến viêm gan siêu vi hoặc nghiện rượu đồng mắc. Trong trường hợp không rõ giá trị trước đó, bắt đầu NAC và liên tục cho đến khi men gan không tăng nhanh chóng.

CẠM BẪY

Không xác định được các trường hợp uống paracetamol quá liều lặp đi lặp lại.

TRANH LUẬN

Không có nghiên cứu tiến cứu nào công bố về việc dùng paracetamol quá liều lặp đi lặp lại ở trẻ em và đánh giá nguy cơ còn gây tranh cãi.

Tài liệu tham khảo

1.  A Rehfeld, H Frederiksen, R H Rasmussen, A David, J Chaker, B S Nielsen, J E Nielsen, A Juul, N E Skakkebæk, D M Kristensen (08/03/2022. Human sperm cells can form paracetamol metabolite AM404 that directly interferes with sperm calcium signalling and function through a CatSper-dependent mechanism. Oxford University. Truy cập ngày 16 tháng 03 năm 2022.
2. Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
3. Bộ Y Tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
4. Bührer, C., Endesfelder, S., Scheuer, T., & Schmitz, T. (2021). Paracetamol (Acetaminophen) and the Developing Brain. International Journal of Molecular Sciences, 22(20), 11156.
5. Drugs.com, Interactions checker, Acetaminophen, truy cập ngày 9 tháng 4 năm 2022.
6. Go.drugbank, Drugs, Acetaminophen, truy cập ngày 9 tháng 4 năm 2022.
7. Pubchem, Acetaminophen, truy cập ngày 9 tháng 4 năm 2022.
8. Pubmed, Acetaminophen, truy cập ngày 9 tháng 4 năm 2022.