Tìm hiểu về: Các thuốc giảm ho và long đờm

Nhà thuốc Ngọc Anh – Chương 8: Các thuốc giảm ho và long đờm – Tiến sĩ: Nguyễn Văn Hải

Nguồn: Sách Kỹ thuật Hóa Dược, tập 2- Bộ môn Công nghiệp Dược – Đại học Dược Hà Nội

Chủ biên: PGS. TS. NGUYỄN ĐÌNH LUYỆN

ĐẠI CƯƠNG

Ho là một phản xạ tự vệ của cơ thể nhằm tống các dị vật ở phần trên của đường hô hấp ra ngoài. Các dị vật này chủ yếu là dịch tiết nhầy của phế quản, nó có thể làm tắc đường thở do hệ thống tiêu mao bị biến đổi hoặc quá tải. Ho còn là triệu chứng của một số bệnh như viêm đường hô hấp, kích ứng do bị nhiễm lạnh…
Chỉ dùng thuốc giảm ho khi bị ho nhiều, có nguy cơ tổn thương hệ mao mạch niêm mạc, người bệnh bị mệt mỏi hoặc ho nhiều gây khó thở. Trong điều trị ho, thường kết hợp với các thuốc long đờm để nâng cao hiệu quả điều trị.
Các thuốc giảm ho có thể được chia làm 2 nhóm:
Các thuốc giảm ho ngoại biên: Bromoform, menthol.
Các thuốc giảm ho tác dụng lên TK trung ương: codein, dextromethorphan, theralene.I
Các thuốc long đờm gồm 2 nhóm sau:
Thuốc làm lỏng dịch tiết: là thuốc làm tăng dịch tiết để bảo vệ niêm mạc và làm tan các tác nhân gây kích thích (natri benzoat, terpin, eucalyptol…)
Thuốc làm tiêu chất nhầy (Acetylcystein, Mucothiol, Carbocystein).

CÁC THUỐC GIẢM HO

Codein (1)

Biệt dược: Codicep

Tên khoa học: (5a, 6a)- 7,8-Didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-l 7-methylmorphinan-6-ữỉ
Tính chất: tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng. Tan ít trong nước, tan trong ethanol, clorform và acid loãng. Nhiệt độ nóng chảy: 154-156°c.
Công dụng: Codein có tác dụng ức chế trung tâm ho, giảm các phản xạ kích thích gây ho nên có tác dụng giảm ho. Thường được bào chế kết hợp với terpin hydrat. Ngoài ra, thuốc còn có tác dụng giảm đau (bào chế kết hợp với paracetamol).
Liều dùng: 0,05g/làn; 0,2g/ngày.
Phương pháp tổng họp: xem phần ví dụ phản ứng alkyl hoá (Tập 1).

Dextromethorphan (2)

Biệt dược: Benylin, Canfodion, Cosylan.

Tên khoa học: d-3-Methoxy-l 7-methylmorphinan.
Công thức: h3co
Tính chất: dạng muối HBr là bột tinh thể trắng, tan trong nước, ethanol, cloroform. Không tan trong ether. Nhiệt độ nóng chảy: 122-124°c.
Công dụng: tác dụng giảm ho tốt hơn codein. Được dùng trong các trường hợp ho do kích ứng, viêm đường hô hấp, ho sau phẫu thuật.
Liều dùng: người lớn 10-20mg/lần, 2-4 lần/ngày. Trẻ em 7,5-20mg/lần, 2-3 lần/ngày.
Phương pháp tổng hợp:
Methyl hoá DL-3-hydroxy-N-methyl-morphinan (3) bằng tác nhân phenyl-trimethyl – amoni clorid thu được DL-dextromethorphan. Tách các đối quang của nỏ bang acid D- tartric thu được sản phẩm 2.

Trimeprazin (4)

Biệt dược: Theralen, Temaril, Vallergan…

Tên khoa học: 10-(2-Methyl-3-dỉmethylamino-propyl)phenothiazin.
Công thức:
Tính chất: dạng dùng muối tartrat là bột kết tinh trắng, tan trong nước. Khó tan trong ethanol.
Công dụng: thuốc có tác dụng kháng histamin Hi, an thần và giảm ho. Được dùng trong các trường hợp ho dị ứng, kích ứng, ho khan. Liều dùng người lớn 1-8 viên 5mg/ngày chia làm nhiều lần. Trẻ em 0,5-lmg/kg/ngày.
Phương pháp tổng hợp:
Ngưng tụ phenthiazin (5) với 3 -clor-TV, A, 2-trimethylpropan-1 -amin (6) trong dung môi xylen, có mặt natri-amid tạo thành theralen.

CÁC THUỐC LONG ĐỜM

Bromhexin (7)

Biệt dược: Auxit, Bisolvon, Ophtosol, Quentan.

Tên khoa học: N-(2-Amino-3,5-dibromobenzyl)-N-methyl cyclohexyl amin.
Tính chất: bột tinh thể màu trắng, ít tan trong cloroform, dicloromethan và ethanol. Rất ít tan trong nước. Nhiệt độ nóng chảy: 237-238°C. Dạng dùng là muôi HC1 cũng ít tan trong nước.
Công dụng: thuốc có tác dụng làm lỏng dịch tiết khí quản, phế quản. Được dùng^ trong các trường hợp ho do viêm đường hô hấp. Liều dùng: người lớn 4mg/lần, 2-3 lần/ngày. Trẻ em dùng bằng nửa liều người lớn.
Phương pháp tổng họp:
Bromhexin (7) được tổng họp từ 2-nitrobenzyl bromide (8) và cyclohexylmethylamine (9). Bằng phản ứng alkyl hoá amin 9 với tác nhân là dẫn chất brom 8 thu được N-(2- nitrobenzyl)-N-methyl-cyclohexylamine (10). Khử hóa dẫn chất nitro này băng hydrazine thu được amin 11. Cuối cùng là brom hoá 11 bằng brom trong acid acetic băng, thu được sản phẩm bromhexin (7).

Ambroxol (12)

Biệt dược: Abramen, Ambril, Fluixol, Mucosolvan…

Tên khoa học: 4-[[(2-Amino-3,5-dibromophenyl)dimethyl]amino]cyclohexanol
Công thức:
– Tính chất: dạng dùng muối HC1 là bột tinh thể màu trắng, ít tan trong nước. Nhiệt độ nóng chảy: 233-234°C.
Công dụng: thuốc có tác dụng giảm ho, long đờm. Được dùng trong các trường hợp ho do viêm đường hô hấp cấp và mãn tính, các trường hợp tiết dịch nhiều ở phe quan. Liều dùng: ngày 3 lần, mỗi lần 1 viên. Trẻ em ngày 2 lần X 1,25 ml sữo (30mg/5ml).
Phương pháp tổng hợp:
Ambroxol được tổng hợp từ N-(/?-hydroxycyclohexyl)-(2-aminobenzyl) amin (13) bằng cách bromo hóa trực tiếp 13 VỚI BL2 trong môi trường acid acetic bang. Amin 13 được tổng hợp tương tự phần tổng hợp bromhexin.

Terpin hydrat (14)

Biệt dược: Terpicol, Terpine, Gonnon, Terpon…

Tên khoa học: 4-Hydroxy-a,a,4-trimethyl cyclohexan methanol
Công thức:
Tính chất: tinh thể trong suốt hay bột kết tinh trắng. Rất ít tan trong nước lạnh, tan trong nước nóng, ethanol, khó tan trong ether, cloroform. Nhiệt độ nóng chảy: 115-117°c.
Công dụng: thuốc có tác dụng long đờm và lợi tiểu nhẹ. Được dùng điều trị ho trong các trường hợp viêm phế quản, phế quản. Thuốc thường được dùng kết hợp, ví dụ: viên Terpin-Codein gồm 0,lg terpin hydrat + 0,15g codein, dùng chữa ho với liều 1 viên/lần, 1-3 viên/ngày. Viên Terpina (gồm terpin hydrat + natri benzoat). Viên Terpine Gonnon (Pháp) gồm 5mg codein + lOO mg terpin + 150mg natri benzoat. Người lớn dùng 2 viên/lần x 3 lần/ngày. Trẻ em 1 viên/lần, số viên/ngày tùy theo tuổi.
Phương pháp sản xuất:
Terpin hydrat được sản xuất bằng phương pháp thuỷ phân pinen (có trong tinh dầu thông) bằng acid sulfuric. Phương pháp sản xuất xem giáo trình thực tập kỹ thuật sản xuất dược phẩm (Đại học Dược Hà Nội-2009).

N-acetyl-L-cystein (15)

Biệt dược: Mucocedyl, Mucolator, Mucomyst, Parvolex…

Tên khoa học: acid L-a-acetamido-ỊỈ-mercaptopropionic
Công thức:
Tính chất: bột kết tinh trắng hay tinh thể không màu, dễ tan trong nước, ethanol. Không tan trong dicloromethan. Nhiệt độ nóng chảy: 109-110°cí 1
Công dụng: thuốc có tác dung làm lỏng dịch nhầy, giảm tiết dịch đường hồ hấp, làm lành tổn thương và bảo vệ tế bào gan. Được dùng trong các trường hợp ho có đờm, ngộ độc paracetamol do dùng quá liều.
Liều dùng: người lớn 200mg X 31 lần/ngày. Trẻ em lOO mg/lần, 2-3 lần/ngày. Có thể dùng khí dung trong các bệnh tăng tiết dịch ở phế quản với liều 2,5-10 ml dung dịch acetylcystein 10-20%/ngày.

Phương pháp tổng hợp:

N-acetyl-L-cystein (15) được tổng hợp tự L-cystịn (16) theo sơ đồ phản ứng sau:
Khử hoá L-cystin (16) bằng các tác nhân khác nhau thu được L-cystein (17). Acyl hoá 17 bằng anhydrid acetic tạo thành N-acetyl-L-cystein (15).
Natri benzoat (18)
– Công thức:
COONa
Tính chất: bột kết tinh hoặc hạt màu trắng. Dễ tan trong nước, tan nhẹ trong ethanol. Dung dịch trong nước có tính kiềm nhẹ (pH=8).
Công dụng: thuốc có tác dụng long đờm, sát khuẩn đường hô hấp. Được dùng phối hợp với các thuốc ho khác để điều trị ho do viêm phế quản. Ngoài ra có thể dùng ngoài để sát trùng, chữa nấm. Liêu dùng: người lớn 0,2g/lần, ngày 2-3 lần. Trẻ em giảm liều tuỳ theo tuổi