Sẩy thai tái phát – Y học chứng thực trong thúc đẩy triển vọng kết quả trẻ sinh sống

Sẩy thai tái phát - Y học chứng thực trong thúc đẩy triển vọng kết quả trẻ sinh sống

Bác sĩ Nguyễn Mỹ Nhi

Trung tâm Sản Phụ khoa – BV Đa khoa Tâm Anh TP HCM

Để tải file PDF Sẩy thai tái phát – Y học chứng thực trong thúc đẩy triển vọng kết quả trẻ sinh sống, hãy click Tại Đây.

Bức tranh chung về sẩy thai

Tỉ lệ sẩy thai

Tỉ lệ sẩy thai sớm, ở PN :

  • 20-30 tuổi: 9-17%
  • 35 tuổi: 20%
  • 40 tuổi: 40%
  • 45 tuổi: 80%

Sẩy thai

Sẩy thai là biến chứng phổ biến xảy ra trước tuần lễ thứ 20 thai kỳ, tính từ ngày đầu tiên của kỳ kinh cuối; hoặc thai có trọng lượng < 400 grams nếu không rõ tuổi thai (Zegers-Hochschild 2009).

Sẩy thai tái phát

  • Sẩy thai tái phát chiếm 3% các cặp vợ chồng ở độ tuổi sinh sản
  • ASRM: STLT khi sẩy thai >= 2 lần trước 22 tuần.
  • Một phân tích gộp: không có khác biệt nào trong các phát hiện bất thường khi đánh giá NN ở PN bị sảy thai từ 2 đến >= 3 lần
  • > 50% là không rõ nguyên nhân.

70% các thai kỳ thất bại kể từ lúc thụ thai, thai bị sẩy trước khi sinh ra sống. Hầu hết thai kỳ thất bại trước thời điểm trễ kinh & không được ghi nhận (tiền lâm sàng)

70% các thai kỳ thất bại kể từ lúc thụ thai, thai bị sẩy trước khi sinh ra sống
70% các thai kỳ thất bại kể từ lúc thụ thai, thai bị sẩy trước khi sinh ra sống

Tỷ lệ có phôi bình thường tăng theo số lần sẩy thai

Khi số lần sẩy thai trước đó càng tăng:

  • Nguy cơ sẩy thai do phôi bất thường vẫn không thay đổi.
  • Phần lớn nguyên nhân các TH này có liên quan nội tiết, miễn dịch, mạch máu → Progesterone có lợi trong những TH có tiền sử sẩy thai (hoặc sẩy thai liên tiếp).
Số lần sẩy thai trước đó
Số lần sẩy thai trước đó

Nguy cơ sẩy thai tăng theo số lần sẩy thai trước đó

Số lần sẩy thai trước đó Dữ liệu Tỉ lệ sẩy thai (%)
0 7 NC, n = 362.285 11,3
1 7 NC, n = 70.283 17,0
2-3 22 NC, n = 16717 28,0
4 20 NC, n = 2.105 39,6
5 14 NC, n = 792 47,2
6 10NC, n= 315 63,9
Nguy cơ sẩy thai tăng theo số lần sẩy thai trước đó
Nguy cơ sẩy thai tăng theo số lần sẩy thai trước đó

Nguyên nhân sẩy thai tái phát

  • 50% Không rõ nguyên nhân
  • 3% Bất thường nhiễm sắc thể
  • 12% Bất thường giải phẫu
  • 19% Thiếu hụt nội tiết (Progesterone)
  • 16% Hội chứng kháng phospholipid.

Suy giảm progesterone là dấu hiệu bắt đầu quá trình chuyển dạ

Dấu hiệu của chuyển dạ
Dấu hiệu của chuyển dạ

Nồng độ Progesterone thấp → tăng nguy cơ sẩy thai?

Nồng độ Progesterone và nguy cơ sẩy thai
Nồng độ Progesterone và nguy cơ sẩy thai

Liên quan giữa nội tiết và miễn dịch?

Progesterone ức chế sản xuất cytokine Th1 và điều hòa tăng sản xuất cytokine Th2.
Liên quan giữa nội tiết và miễn dịch
Liên quan giữa nội tiết và miễn dịch
Progesterone cần thiết cho việc duy trì thai kỳ. Progesterone được sản sinh bởi hoàng thể cho đến tuần
thứ 7-9, khi đó nhau thai tiếp tục chức năng này. Cùng đó Progesterone kích thích sản xuất PIBF, cảm ứng đáp ứng Th2 và điều hòa giảm hoạt động của tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK), do đó có tác dụng chống sẩy thai.

Progesterone nội sinh trong làm tổ và duy trì thai kỳ

Progesterone và chất chuyển hóa → Progesterone receptors (PRA, PRB and others) sẽ:
Tăng cường:
  • Điều hòa đáp ứng miễn dịch mẹ – thai nhi (bán dị ghép)
  • Tăng tuần hoàn tử cung nhau thai.
  • Giữ môi trường tử cung yên tĩnh.
  • Giữ sự toàn vẹn cổ tử cung.
  • Chuẩn bị niêm mạc tử cung làm tổ (chuyển dạng: từ tăng sinh ⇒ chế tiết).

Làm giảm:

  • Giảm tạo cytokine gây viêm, giảm tạo prostaglandin.
  • Giảm co thắt tử cung, ức chế đối vận oxytocin.
  • Tạo điều kiện tử cung phát triển.
  • Giảm nồng độ CRH, từ đó làm giảm prostaglandin.

Progesterone có hiệu quả giãn cơ trơn tử cung

  • Progesterone thúc đẩy giãn mạch tại chỗ và giãn cơ trơn tử cung qua quá trình hình thành nitric oxid (NO) tại màng rụng ( decidua).
  • Đặc tính giãn cơ trơn tử cung của progesterone được chứng minh trong các nghiên cứu về co thắt tử cung qua hình ảnh siêu âm trong khi chuyển phôi.

Tần suất cao có cơn co tử cung trong ngày chuyển phôi có thể ảnh hưởng kết quả thụ thai.

Có mối tương quan nghịch giữa tần suất cơn cơ tử cung /phút và nồng độ progesterone được ghi nhận.

Progesterone có hiệu quả giãn cơ trơn tử cung
Progesterone có hiệu quả giãn cơ trơn tử cung

Progesterone bảo vệ thần kinh và não bộ thai

Hiệu quả bảo vệ não thai (Neuroprotection of fetal brain?)

Tác dụng bảo vệ thần kinh và não bộ thai:

  • Allopregnanolone (5α pregnane 3 α ol 20 one ) có nguồn gốc từ Progesterone, là steroids thần kinh (neuroactive steroid).
  • Điều hòa GABAergic inbibition (GABA = Gamma – aminobutyric acid là chất ức chế dẫn truyền TK chính của hệ TK trung ương) → giảm kích thích thần kinh.
  • Kiểm soát và quân bình trên não thai.
  • Bảo vệ tế bào não thai bằng cơ chế:
  • Giảm tiêu thụ oxy khi xảy ra thiếu oxy máu ( hypoxia)
  • Tăng tưới máu não khi xảy ra thiếu máu cục bộ ( Ischemia)

Progesterone vi hạt âm đạo giúp cải thiện tuần hoàn tử cung – nhau thai

53 phụ nữ có triệu chứng dọa sẩy thai.

Tiêu chí đánh giá: tuần hoàn nhau thai trong các tiểu động mạch xoắn.

Bổ sung PROGESTERONE TỰ NHIÊN VI HẠT âm đạo → giúp cải thiện oxy và cung cấp dinh dưỡng cho phôi hiệu quả hơn so với Dydrogesterone.

Progesterone vi hạt âm đạo giúp cải thiện tuần hoàn tử cung – nhau thai
Progesterone vi hạt âm đạo giúp cải thiện tuần hoàn tử cung – nhau thai

Progesterone đặt âm đạo

Cơ chế khuyếch tán trực tiếp từ âm đạo đến tử cung giúp cải thiện nhanh triệu chứng.

Ưu điểm:

  • Khởi phát tác dụng nhanh chóng tại tử cung.
  • Đạt nồng độ cao đến mô đích.
  • Không chuyển hóa liều đầu qua gan.
  • Giảm tác dụng phụ đường tiêu hóa.
Progesterone đặt âm đạo
Progesterone đặt âm đạo

Chứng cứ lâm sàng

  • Progesterone tự nhiên vi hạt sử dụng sớm từ pha hoàng thể trước khi có thai, trong sẩy thai liên tiếp.
Progesterone tự nhiên vi hạt sử dụng sớm từ pha hoàng thể trước khi có thai, trong sẩy thai liên tiếp
Progesterone tự nhiên vi hạt sử dụng sớm từ pha hoàng thể trước khi có thai, trong sẩy thai liên tiếp

Progesterone tự nhiên vi hạt làm giảm đáng kể tỉ lệ sẩy thai & tăng
tỉ lệ trẻ sinh sống ở thai phụ có tiền sử sẩy thai liên tiếp được thể hiện như sau:

Progesterone tự nhiên vi hạt sử dụng sớm từ pha hoàng thể trước khi có thai, trong sẩy thai liên tiếp
Kết quả Progesterone tự nhiên vi hạt sử dụng sớm từ pha hoàng thể trước khi có thai, trong sẩy thai liên tiếp
  • Progesterone tự nhiên vi hạt trong hiệu quả trong ngăn ngừa sẩy

Công bố trên tạp chí Sản Phụ khoa Hoa kỳ (AJOG 1/2020) đánh giá chứng cứ RCT với cỡ mẫu lớnvề hiệu quả Progesterone tự nhiên vi hạt đặt âm đạo ngăn ngừa sẩy thai.

Thiết kế nghiên cứu PROMISE và PRISM

Với PROMISE: Progesterone in recurrent MIScarriagE trial

Quần thể Phụ nữ bị sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân, thụ thai tự nhiên
Can thiệp 400 mg progesterone vi hạt đường AD 2 lần / ngày, từ 6 đến 12 tuần
So sánh Giả dược
Kết cục chính Trẻ sinh sống sau 24 tuần
Cỡ mẫu 836 bệnh nhân từ 45 bệnh viện được phân nhóm ngẫu nhiên

Với PRISM: PRogesterone In Spontaneous Miscarriage

Quần thể Phụ nữ bị ra máu âm đạo trong 12 tuần đầu thai kỳ
Can thiệp 400 mg progesterone vi hạt ngẫu nhiên đường AD hoặc trực tràng,

2 lần/ngày cho đến 16 tuần

So sánh Giả dược
Kết cục chính Trẻ sinh sống sau 34 tuần
Cỡ mẫu 4,153 bệnh nhân từ 48 bệnh viện tại Anh Quốc được phân nhóm ngẫu nhiên
Kết quả chung về kết cục cải thiện tỉ lệ trẻ sinh sống trong các thử nghiệm PROMISE và PRISM
Kết quả chung về kết cục cải thiện tỉ lệ trẻ sinh sống trong các thử nghiệm PROMISE và PRISM

===> Progesterone vi hạt giúp cải thiện tỉ lệ trẻ sinh sống so với giả dược.

  • Progesterone tự nhiên vi hạt đặt âm đạo giúp tăng tỉ lệ trẻ sinh sống.
Number of previous miscarriages Progesterone Placebo RR (95% CI)
0 824/1111

(74%)

840/1127

(75%)

0.99 (0.95, 1.04)

p=0.71

1-2 591/777

(76%)

534/738

(72%)

1.05 (1.00, 1.12)

p=0.07

>=3 98/137

(72%)

85/148

(57%)

1.28 (1.08, 1.51)

p=0.004

Any number of previous

miscarriages (=/>1)

689/914 (75%) 619/886 (70%) 1.09 (1.03 – 1.15) P=0.003

Progesterone vi hạt đặt âm đạo giúp tăng thêm 5% đến 28% tỉ lệ trẻ sinh sống tương ứng ở thai phụ có tiền căn sẩy thai 1 hoặc ≥3 lần.

  • Mọi Progestogen đều có hiệu quả điều trị như nhau?

7 RCTs, 5.682 thai phụ bị

DỌA SẨY THAI

  • Progesterone vi hạt đặt âm đạo (2 NC, 4090 thai phụ)
  • Dydrogesterone đường uống (1 NC, 406 thai phụ)

SẨY THAI LIÊN TIẾP

  • Progesterone vi hạt đặt âm đạo (1 NC, 826 thai phụ) Dydrogesterone uống: bằng chứng chất lượng thấp.

Thai phụ có tiền sử sẩy thai và có ra máu âm đạo, chỉ có Progesterone vi hạt đặt âm đạo có làm tăng tỷ lệ sinh sống (RR 1,08, 95% CI 1,02 – 1,15).

Mọi Progestogen đều có hiệu quả điều trị như nhau?
Mọi Progestogen đều có hiệu quả điều trị như nhau?

Progesterone vi hạt đặt âm đạo cải thiện tỷ lệ sinh sống ở nhóm có tiền sử sẩy thai và có ra huyết âm đạo.

Ngoài ra, dữ liệu hiện nay cho thấy cũng chỉ có Progesterone vi hạt đặt âm đạo an toàn (dựa trên tỷ lệ dị tật bẩm sinh) và không có tác dụng phụ so với giả dược, các Progestogen thay thế khác chưa đủ thông tin về tính an toàn

  • Chứng cứ về tính an toàn của Progesterone tự nhiên vi hạt

Chứng cứ mạnh về tính an toàn nửa đầu thai kì:
➢Stephenson 2017: n = 675.
➢Ismail 2017: n = 700.
➢PROMISE (Coomarasamy 2015): n = 836.
➢PRISM (Coomarasamy 2019): n = 4,153.
➢Cochrane 2021 n = 5,682.

Progesterone tự nhiên vi hạt đặt AD an toàn cho mẹ và thai, không làm tăng nguy cơ bất thường bẩm sinh.
Progesterone tự nhiên vi hạt an toàn với mẹ và thai nhi
Progesterone tự nhiên vi hạt an toàn với mẹ và thai nhi

Khuyến cáo lâm sàng

Theo Recurrent pregnancy loss Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) November 2017: “Progesterone đóng vai trò quan trọng với quá trình phôi làm tổ, và sử dụng sớm từ pha hoàng thể trước khi có thai có thể mang lại lợi ích nhiều hơn trong dự phòng sẩy thai ở phụ nữ sẩy thai liên tiếp”.

Theo The Lancet 2021: “Bằng chứng chất lượng caocho thấy Progesterone vi hạt đặt âm đạo làm tăng tỷ lệ sinh sống ở thai phụ ra máu thai kỳ và có tiền sử sẩy thai.”
Theo Nice Guideline 2021:
” Bằng chứng chất lượng cao cho thấy Progesterone vi hạt đặt AD giúp cải thiện tỉ lệ trẻ sinh sống ở thai phụ đang ra máu AD có tiền sử sẩy thai.
Khuyến cáo sử dụng Progesterone vi hạt đặt AD 400mg x 2 lần/ngày tới tuần 16
thai kỳ ở thai phụ dọa sẩy thai.”

Xử trí sẩy thai tái phát cải thiện tỷ lệ trẻ sinh sống
Xử trí sẩy thai tái phát cải thiện tỷ lệ trẻ sinh sống

Kết luận

  1. Sẩy thai tái phát phần lớn chưa rõ nguyên nhân, 20% là do nội tiết
  2. Progesterone có vai trò quan trọng trong duy trì thai kỳ, từ lúc phôi làm tổ đến khi chuyển dạ
  3. Progesterone vi hạt AD an toàn và có hiệu quả làm gia tăng tỉ lệ trẻ sinh sống ở PN có triệu chứng dọa sẩy và có tiền sử sẩy tha Liều khuyến cáo 400 mg x 2 lần/ngày kéo dài tới tuần 16 thai kỳ
  4. Để dự phòng sẩy thai ở PN sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân, khuyến cáo:
  5. Sử dụng progesterone sớm từ pha hoàng thể ( trước khi được chẩn đoán xác định có thai )
  6. Liều khuyến cáo 200-400 mg x 2 lần/ngày kéo dài tới tuần thứ 28 của thai kỳ có thể cân nhắc (Ismail 2017)
Trả lời (Quy định duyệt bình luận)

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

The maximum upload file size: 1 MB. You can upload: image. Drop file here