Resveratrol – Chất kích hoạt tổng hợp sirtuin có vai trò như thế nào đối với làn da?

Nhà thuốc Ngọc Anh – Chương 16: Resveratrol – Chất kích hoạt tổng hợp sirtuin

Tác giả: Patricia K. Farris

Nguồn: Dược mỹ phẩm và ứng dụng trong thẩm mỹ

Bác sĩ: PATRICIA K.FARRIS

Giới thiệu

Quan sát cho thấy việc hạn chế ăn uống, nhằm kéo dài tuổi thọ và giảm các bệnh liên quan đến tuổi tác, đã dẫn đến việc phát hiện ra một họ các enzym gọi là sirtuin. Sirtuin được mã hóa bởi gen lặn điều hòa thông tin (SIR). Các gen SIR được tìm thấy ở hầu hết các loài và kiểm soát chức năng của các gen khác. Họ Sir của gen được phát hiện lần đầu tiên ở nấm men Saccharomyces cerevisiae. Gen mới này được gọi là điều hòa thông tin kiểu giao phối lặn (silent mating type)-2 (Sir2) và sau đó được xác định có cả ở ruồi giấm và giun đũa. Ở những sinh vật này, Sir2 đóng vai trò quan trọng trong việc điều hoà nhiều con đường chuyển hóa, bao gồm những con đường ảnh hưởng đến sự lão hóa và tuổi thọ. Bảy gen sirtuin (SIRT1 – SIRT7) hiện đã được xác định ở động vật có vú. Gen đầu tiên, SIRT1, được coi là tương đương về mặt sinh học với Sir2. Mỗi gen SIRT mã hóa cho một loại enzyme sirtuin duy nhất được đánh số tương ứng. Theo đó, sản phẩm của gen SIRT1 là enzym SIRT1

Sirtuin của động vật có vú được tìm thấy trong nhân, tế bào chất và ty thể. SIRT1, SIRT2, SIRT6 và SIRT7 được tìm thấy trong nhân, trong khi SIRT1 và SIRT2 cũng nằm trong tế bào chất. SIRT3, SIRT4 và SIRT5 được tìm thấy trong ty thể. Ngoài việc hiện diện trong các ngăn tế bào khác nhau, sirtuins còn được biểu hiện ở các mức độ khác nhau trong các mô khác nhau. SIRT1 có lẽ được nghiên cứu kỹ lưỡng nhất trong số tất cả các sirtuins. Nó được biểu hiện trong nhiều loại mô bao gồm vùng dưới đồi, tim, tuyến tụy, thận, gan, cơ xương và chất béo. SIRT2 có nhiều nhất trong mô mỡ, nhưng cũng được tìm thấy trong não và hệ thần kinh. SIRT3 được tìm thấy trong cơ xương, mỡ nâu và trắng, thận, gan và tim. SIRT4 được tìm thấy trong tuyến tụy và SIRT5 được thể hiện trong tim, não, cơ, thận và gan. SIRT6 được tìm thấy trong tim, não, cơ, thận và gan trong khi SIRT7 được tìm thấy trong tim và mô mỡ (Bảng 16.1)

Bảng 16.1 Sirtuins và Vị trí tác động.

Phần lớn các enzym sirtuin được phân vào nhóm histone deacetylases loại III. Những enzym này có trên các protein khác nhau có trong phản ứng phụ thuộc nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+). Một khi nhóm acetyl được loại bỏ khỏi acetyl lysine có trong histone, nó được chuyển thành gốc ADP-ribose của NAD+. Nói chung, khi histone loại bỏ acetyl, quá trình phiên mã không xảy ra. Do đó, sirtuins chủ yếu hoạt động như gen lặn. Ngoài ra, một số sirtuins tham gia vào phản ứng deacetylase không histone trong khi những loại khác có hoạt động monoribosyltransferase (mono-ADP-ribosyltransferase).

Sự biểu hiện của các gen sirtuin bị ảnh hưởng bởi những thay đổi trong môi trường sống và chế độ ăn. Hạn chế calo thay đổi biểu hiện của sirtuin theo cách cải thiện khả năng thích ứng của cơ thể với stress từ môi trường và kéo dài tuổi thọ. Nó đã được chứng minh rằng việc hạn chế calo ở những con chuột bị thiếu hụt SIRT1 không làm kéo dài tuổi thọ. Dữ liệu trên người cũng đánh giá vai trò này của sirtuins. Ở người khỏe mạnh, huyết thanh được thu thập trước và sau khi hạn chế calo hoặc thay phiên nhịn ăn trong ngày. Khi được thêm vào các tế bào nuôi cấy, huyết thanh thu được sau khi hạn chế calo hoặc nhịn ăn tăng biểu hiện của SIRT1.

Các nghiên cứu SIRT1 ở những người tình nguyện thừa cân đã chứng minh rằng việc hạn chế lượng calo nạp vào 25% hoặc 12,5% với mức tăng tập thể dục lên 12,5%, đã làm tăng sự biểu hiện của SIRT1 so với nhóm chứng được cung cấp 100% nhu cầu năng lượng. Một nghiên cứu đáng quan tâm khác ở phụ nữ béo phì, tuân theo chế độ ăn kiêng 10 tuần gồm ít chất béo (nhiều carbohydrate) hoặc chế độ chất béo vừa phải (ít carbohydrate), có sự gia tăng biểu hiện của năm gen trong đó có SIRT3 trong mô mỡ ở những phụ nữ ăn theo chế độ chất béo vừa phải. Hai chế độ ăn kiêng trên cho thấy mức giảm cân nặng và profile giống nhau cho hầu hết các biến số sinh học, ngoại trừ profile lipid.

Dường như những thay đổi trong biểu hiện sirtuin gây ra bởi sự hạn chế ăn uống, và các tác động sinh học mà chúng gây ra, là những phản ứng đáp ứng với stress của chế độ ăn. Sirtuins được biết là điều chỉnh sự tồn tại của tế bào, sửa chữa DNA, tân tạo glucose, điều hòa chu kì tế bào, chuyển hóa lipid, độ nhạy insulin, huy động chất béo và tuổi thọ. Nhịn ăn gây ra biểu hiện SIRT1 trong gan, cơ xương và mô mỡ trắng. Ở gan, SIRT1 thúc đẩy quá trình tạo glucose bằng cách tăng phiên mã các gen tạo glucose quan trọng thông qua deacetyl hóa PGC-la và FOXO1. Ngoài việc thúc đẩy tăng tạo glu-cose, hoạt tính của sirtuin làm tăng độ nhạy với insulin. Những tác dụng sinh học kết hợp này của SIRT1 là cơ chế thích ứng giúp duy trì đường huyết khi đói. SIRT1 ở gan điều hòa cân bằng nội môi lipid bằng cách điều hòa tích cực thụ thể alpha (PPARa) kích hoạt per-oxisome, một thụ thể nhân trung gian đáp ứng thích ứng với nhịn đói và đói. PPARa thúc đẩy phân giải lipid và huy động axit béo tự do có thể được sử dụng như một nguồn năng lượng khi đói

Resveratrol: chất hoạt hóa của sirtuin

Vì tầm quan trọng của sirtuins và vai trò của chúng đối với sức khỏe, tuổi thọ, người ta đã rất quan tâm đến việc xác định các phân tử có thể mô phỏng tác dụng của chúng. Việc sàng lọc các hợp chất tiềm năng dẫn đến việc phát hiện resveratrol là một trong những phân tử kích hoạt sirtuin mạnh nhất. Resveratrol (3,4,5-trihydroxystilbene) là một chất chống oxy hóa polyphenol được tìm thấy trong nhiều loại quả mọng, quả hạch và các nguồn thực vật khác. Nho và rượu vang đỏ chứa hàm lượng resveratrol cao và thường được coi là nguồn dinh dưỡng. Ở Pháp, resveratrol khi uống rượu vang đỏ có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh tim thấp, khiến giới khoa học quan tâm đến lợi ích trên sức khoẻ của rượu vang đỏ. Resveratrol đã được nghiên cứu trên mô hình động vật và cho thấy cải thiện việc đề kháng insulin và sức khỏe tim mạch, bảo vệ các tế bào thần kinh khỏi sự thoái hoá, giảm viêm, ngăn ngừa ung thư và tăng tuổi thọ. Vì hội chứng chuyển hóa và hận chế calo là hai mặt đối lập, không có gì ngạc nhiên khi resveratrol đã được xem như một tác nhân dược lý nhằm điều trị hội chứng chuyển hóa. Nhiều nghiên cứu sau đó in vitro và thí nghiệm trên động vật đã chứng minh rằng resveratrol làm giảm sự tích tụ chất béo, cải thiện độ nhạy insulin và cải thiện cân bằng nội môi glucose. Vì đây là những thành phần chính của hội chứng chuyển hóa, các nghiên cứu trong tương lai sẽ làm rõ liệu những tác dụng có lợi này của resveratrol có thể tái tạo ở người hay không.

Resveratrol: bảo vệ quang học và dự phòng hóa học

Resveratrol có hoạt tính sinh học quan trọng trên da bao gồm bảo vệ quang học và dự phòng hóa học. Là một chất chống oxy hóa, resveratrol đã được chứng minh là làm giảm stress oxy hóa do tia UVA gây ra và tăng khả năng sống của tế bào sau khi tiếp xúc với tia UVA. Resveratrol thực hiện hoạt động chống khối u bằng cách tác động đến cả ba con đường sinh ung thư, bao gồm khởi đầu, thúc đẩy và tiến triển. Những con chuột không có lông được bôi resveratrol 30 phút trước khi tiếp xúc với tia UVB hoặc 5 phút sau khi tiếp xúc với tia UVB đểu cho thấy khả năng ức chế hình thành khối u. Sau 28 tuần tiếp xúc với tia UVB, cả hai nhóm chuột được điều trị bằng resveratrol đều làm chậm quá trình khởi phát và giảm tỷ lệ hình thành khối u. Vì việc điều trị trước hay sau đều mang lại hiệu quả bảo vệ tương tự nhau, nên lợi ích của resveratrol không được cho là do tác dụng chống nắng. Resveratrol biểu hiện hoạt tính chống khối u một phần bằng cách điều chỉnh giảm biểu hiện và chức năng của survivin, một chất ức chế thuộc họ gen apoptosis. Resveratrol cũng gây ra apoptosis bằng cách tăng biểu hiện của các gen ức chế khối u, bao gồm P-53. Resveratrol cũng đã được chứng minh hoạt động như một chất nhạy cảm để tăng hiệu quả điều trị của bức xạ ion hóa chống lại các tế bào ung thư.

Resveratrol với tư cách tác nhân chống lão hoá

Resveratrol có tiềm năng đáng kể như một chất bôi ngoài da để điều trị da lão hóa. Trong một nghiên cứu so sánh, khả năng chống oxy hóa của một sản phẩm chăm sóc da có bán trên thị trường có chứa 1% resveratrol (FAMAR, Athens, Hy Lạp) mạnh hơn kem Idebenone 1% (Prevage MD, Allergan, Inc., Irvine , CA). Thông qua thử nghiệm khả năng hấp thụ gốc oxy (ORAC), sản phẩm chăm sóc da resveratrol có khả năng chống oxy hóa cao gấp 17 lần so với sản phẩm Idebenone.

Resveratrol làm giảm các yếu tố phiên mã: protein hoạt hóa 1 (AP-1) và yếu tố hạt nhân kappa beta (NF-kB), mà nó quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của lão hóa da. AP-1 chịu trách nhiệm tổng hợp metalloproteinase phân hủy collagen (MMPs) và NF-kB chịu trách nhiệm tổng hợp nhiều chất trung gian gây viêm. Do đó, làm giảm các yếu tố chuyển hóa này bảo tồn collagen ở da và giảm viêm (góp phần gây lão hóa da). Resveratrol cũng hoạt động như một chất làm sáng da và dường như hoạt động đồng vận với các hợp chất làm sáng da khác. Khả năng ức chế tyrosinase của nó được cho là do nối đôi của cấu trúc stilbene. Những tác dụng kết hợp này làm cho resveratrol được quan tâm như một thành phần bôi ngoài da để điều trị lão hóa ánh sáng.

Một nghiên cứu gần đây đã đánh giá lợi ích của các thực phẩm chức năng có chứa hỗn hợp resveratrol-procyanin trong việc điều trị da bị lão hoá ánh sáng. Thực phẩm bổ sung sẵn có trên thị trường này chứa hỗn hợp 8 mg resveratrol và 14,63 mg procyanidins (Revidox®, GMC Pharma, Milan; Actafarma, Laboratorios, Madrid). Trong một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả dược trên 50 bệnh nhân, các đối tượng dùng chất bổ sung trong 60 ngày cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về khả năng chống oxy hóa trong da và huyết tương, độ ẩm da, độ đàn hồi, nếp nhăn và đốm nâu khi so với giả dược.

Resveratrol với vai trò một estrogen từ thực vật

Sau mãn kinh, sự thiếu hụt estrogen ảnh hưởng nghiêm trọng đến làn da. Mức độ estrogen thấp kết hợp với những thay đổi liên quan đến tuổi tác sẽ thúc đẩy quá trình lão hóa da. Da trở nên mỏng, nhăn nheo và nhạy cảm do mất collagen lớp bì. Nguyên bào sợi trở nên thưa thớt và sản xuất collagen giảm sau mãn kinh. Cấu trúc stilbene của resveratrol có liên quan về mặt hóa học với estrogen tổng hợp diethylstilbestrol. Do đó, không có gì ngạc nhiên khi resveratrol hoạt động như một phytoestrogen hoạt động như một chất chủ vận thụ thể estrogen tự nhiên (ERb). ERb là một mục tiêu quan trọng để ngăn chặn sự phát triển lão hoá ánh sáng và phát triển u da. Các chất chủ vận ERp đã được chứng minh là làm giảm nồng độ các chất gây viêm liên quan đến quá trình lão hoá ánh sáng và ức chế biểu hiện metalloproteinase. Do đó, resveratrol có tiềm năng to lớn như một hoạt dược mỹ phẩm có thể cung cấp các tác dụng như estrogen tự nhiên cho da bị lão hóa.

Sự phân phối resveratrol

Sinh khả dụng của resveratrol đường uống kém. Người ta đã gợi ý rằng chỉ cần một lượng nhỏ resveratrol trong tuần hoàn đã mang lại lợi ích cho da vì phân tử này rất háo dầu. Bôi tại chỗ đã thành công và được đề xuất như một phương pháp thay thế để phân phối resveratrol cho da. Các công thức bôi ngoài da bao gồm hydrogel và hỗn dịch nano đã được sử dụng với một số thành công nhất định. Các nghiên cứu gần đây nhằm đánh giá một vài chất ổn định và chất hoạt động bề mặt để tạo hỗn dịch nano bền vững chứa resveratrol, đã xác định hai chất ổn định không ion hoá cho tác dụng tốt. Các hỗn dịch nano này ổn định ở nhiệt độ phòng trong 30 ngày nên có thể dùng cho các công thức dược mỹ phẩm. Mặc dù nhiều loại thực phẩm chức năng và dược mỹ phẩm có chứa resver-atrol đang được bày bán như các biện pháp chống lão hóa, vẫn cần có các nghiên cứu sâu hơn để xác định liều lượng, sự phân phối thuốc và thời gian điều trị tối ưu.

Chất hoạt hóa sirtuin tổng hợp (STACs)

Năm 2007, các hợp chất tổng hợp (SRT1720, SRT2183) có cấu trúc tương tự như resveratrol đã được sàng lọc về hoạt động kích hoạt SIRT1. Các chất tổng hợp này, bây giờ được gọi là STAC, được chứng minh là kích hoạt SIRT1 ở nồng độ dưới micromol và tăng hoạt tính xúc tác SIRT1 lên gấp vài trăm lần. Khi sử dụng đường uống, các chất hoạt hóa phân tử nhỏ này của SIRT1 cải thiện các thông số chuyển hóa ở chuột được cho ăn nhiều chất béo và ở các mô hình động vật bị tiểu đường. Nghiên cứu liên tục về các phân tử này và các phân tử khác có thể cung cấp cho chúng ta các lựa chọn thay thế tổng hợp mang lại lợi ích lâm sàng vượt trội.

Ý kiến trái chiều về sirtuins, resveratrol và STACs

Mặc dù vẫn còn tranh cãi xung quanh resveratrol, các nghiên cứu gần đây nhất được công bố khẳng định rằng polyphenol này trên thực tế tăng điều hoà SIRT1. Trong khi ở đây vẫn còn một số hoài nghi về các sirtuin và khả năng kéo dài tuổi thọ của chúng ở người, nghiên cứu vẫn đang tiếp tục trong lĩnh vực này. Vì resveratrol thực hiện hoạt động của nó bằng cách điều chỉnh nhiều con đường tín hiệu tế bào và liên kết trực tiếp với các phân tử mục tiêu, rõ ràng là hoạt động của nó không chỉ dựa vào sự hoạt hóa sirtuin.

Bảng 16.2 Hiệu quả sinh học của resveratrol

Men peptide sinh học với vai trò chất hoạt hoá sirtuin

Một hoạt chất duy nhất đã được chứng minh là làm tăng sự biểu hiện sirtuin là men sinh học từ Kluyveromyces. Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng các biopeptide này kích hoạt SIRT1 trong các tế bào biểu bì và nguyên bào sợi của người. Chúng cũng đã được chứng minh là làm giảm sự lão hóa tế bào qua trung gian UVB và sự phân mảnh DNA. Một sản phẩm bán sẵn có trên thị trường có chứa 1% men sinh học, chiết xuất của hạt aframomum angustifolium và chín thành phần chống lão hóa khác, đã được thử nghiệm trên 33 đối tượng nữ dưới tác hại của ánh nắng. Sau khi bôi mỗi ngày lên mặt và cổ trong 4 tuần, độ ẩm của da đã được cải thiện cũng như các nếp nhăn mịn, rãnh nhăn, sắc tố, độ sáng bóng và kết cấu da. Mặc dù nghiên cứu không xác định cụ thể hiệu quả của men sinh học để điều trị da lão hóa, những sản phẩm này có nhiều thành phần có lợi cho một tiếp cận bổ sung để điều trị lão hóa da.

Kết luận

Thực phẩm chức năng và dược mỹ phẩm có chứa resveratrol hiện đang có mặt rộng rãi. Chúng được người tiêu dùng đón nhận như một sản phẩm có thể làm chậm lão hóa và ngăn ngừa các bệnh liên quan đến tuổi tác. Resveratrol là một chất chống oxy hóa tiềm năng, cung cấp các lợi ích về’ bảo vệ quang học, dự phòng hóa học, có lợi cho sức khỏe và chống lão hóa nên được các bác sĩ da liễu và bác sĩ lâm sàng quan tâm. Nghiên cứu sâu hơn được khuyến khích để đánh giá tiềm năng đầy đủ của hợp chất polyphenolic độc đáo này.

xem thêm: Các yếu tố tăng trưởng trong dược mỹ phẩm: Những phát triển mới

Further reading

1. Aziz MH, Reagan-Shaw, s, Wu J, Long-ley BJ, Ahmad N. Chemoprevention of skin cancer by grape constituent resveratrol: Rel-evance to human disease. FASEB J 2005; 19: 1193-1195.
2. Barger JL, Kayo T, Vann JM, Arias EB, Wang J, Hacker TA, et al. A low dose of di-etary resveratrol partially mimics caloric re-striction and retards aging parameters in mice. PLoS One 2009; 3: e2264.
3. Baur JA. Resveratrol, sirtuins and the promise of a DR mimetic. Meeh Ageing Dev 2010; 131:261-269.
4. Baxter RA. Anti-aging properties of res-veratrol: review and report of a potent new antioxidant skin care formulation. J Cosmet Derm 2008; 7: 2-7.
5. Buonocore D, Lazzeretti A, Tocabens p, et al. Resveratrol-procyanidin blend: nutra-ceuti cal and anti-aging efficacy evaluated in a placebo-controlled, double-blind study. Clin Cosm Invest Derm 2012; 5: 159-1ÍS5.
6. Rail-Vniirpf NT T aoniiơp M Frnelirh s Pt al The “magnificent seven”: Function,