Những nội dung mới trong hướng dẫn điều trị Covid-19 của Viện Y Tế Quốc Gia Hoa Kỳ

Thạc sĩ Bác sĩ Lê Sinh Quân: Chuyên viên Phòng Quản lý chất lượng và Chỉ đạo tuyến – Cục Quản lý Khám, chữa bệnh.

Thạc sĩ Lương Bảo Khánh:Chuyên viên Phòng Quản lý chất lượng và Chỉ đạo tuyến – Cục Quản lý Khám, chữa bệnh.

Bác sĩ Hà Thái Sơn: Chuyên viên Phòng Quản lý chất lượng và Chỉ đạo tuyến – Cục Quản lý Khám, chữa bệnh.

Cập nhật lần cuối: ngày 03 tháng 9 năm 2021.

Hướng dẫn Điều trị bệnh do Corona virus 2019 (COVID-19) được xuất bản ở định dạng điện tử có thể được cập nhật theo từng bước với tốc độ nhanh chóng và lượng thông tin ngày càng tăng về việc điều trị COVID-19.

Ban Hội thẩm Điều trị COVID-19 cam kết cập nhật tài liệu này để đảm bảo rằng các cơ sở cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe, bệnh nhân và các chuyên gia chính sách có thông tin mới nhất về việc quản lý tối ưu COVID-19 (xem Danh sách Ban Hội thẩm để biết thành viên Ban Hội thẩm).

Các phần Hướng dẫn mới và các khuyến nghị cũng như cập nhật cho các phần Hướng dẫn hiện được phát triển bởi các nhóm làm việc của các thành viên Ban Hội thẩm.

Tất cả các khuyến nghị có trong Hướng dẫn đều được đa số thành viên Ban Hội thẩm tán thành (xem phần Giới thiệu để biết thêm chi tiết về quy trình phát triển Hướng dẫn).

Các sửa đổi lớn đối với Hướng dẫn trong tháng trước như sau:

Ngày 3 tháng 9 năm 2021 Tuyên bố của Ban Hội thẩm hướng dẫn điều trị COVID-19 về ưu tiên sử dụng kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV-2 để điều trị hoặc ngăn ngừa nhiễm SARS-CoV-2 khi có hạn chế về chuỗi cung ứng

Ban Hội thẩm khuyến nghị sử dụng kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV-2 để điều trị COVID-19 từ nhẹ đến trung bình và để điều trị dự phòng sau phơi nhiễm (PEP) nhiễm SARS-CoV-2 ở những người có nguy cơ cao tiến triển thành COVID-19 nặng, như được nêu trong Giấy phép Sử dụng Khẩn cấp (EUA) của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA). Mặc dù hiện tại không thiếu các kháng thể đơn dòng này, nhưng các hạn chế về chuỗi cung ứng (ví dụ, không gian hạn chế, không đủ nhân viên có thể thực hiện liệu pháp) có thể gây khó khăn cho việc sử dụng các kháng thể này cho tất cả các bệnh nhân đủ điều kiện. Trong tuyên bố này, Ban Hội thẩm đưa ra các đề xuất về cách ưu tiên sử dụng các kháng thể đơn dòng để điều trị hoặc PEP khi có những hạn chế về chuỗi cung ứng đối với việc quản lý liệu pháp.

Ngày 25 tháng 8 năm 2021 Quản lý điều trị cho người lớn nhập viện với COVID-19

Phần này đã được cập nhật để bổ sung các khuyến nghị mới về thời điểm sử dụng dexamethasone kết hợp với sarilumab tiêm tĩnh mạch (IV) hoặc tofacitinib đường uống ở một số bệnh nhân nhập viện với COVID-19.  Ban Hội thẩm khuyến nghị chỉ dùng sarilumab IV thay thế cho tocilizumab IV khi không có sẵn hoặc không sử dụng được tocilizumab IV (BIIa).  Ban Hội thẩm khuyến nghị chỉ dùng tofacitinib để thay thế cho baricitinib khi baricitinib không có sẵn hoặc không khả thi để sử dụng (BIIa).

Dữ liệu lâm sàng và lý do hỗ trợ các khuyến nghị này được tóm tắt trong phần cập nhật. Các bổ sung cho phần này cũng bao gồm các thay đổi đối với Hình 2 (bao gồm cả phần chú thích) để phản ánh các khuyến nghị mới này, cũng như bảng mới phác thảo các chế độ dùng thuốc và thời gian điều trị cho các loại thuốc được khuyến nghị trong Hình 2.

Ngày 17 tháng 8 năm 2021 Tuyên bố của Ban Hội thẩm Hướng dẫn điều trị COVID-19 về giấy phép sử dụng khẩn cấp của casirivimab và imdevimab như một phương pháp dự phòng sau phơi nhiễm đối với nhiễm SARS-CoV-2

Tiêm phòng vẫn là cách hiệu quả nhất để ngăn ngừa lây nhiễm SARS-CoV-2. Tuy nhiên, mặc dù vaccin SARS-CoV-2 được cung cấp rộng rãi, một số cá nhân hoặc không được tiêm chủng đầy đủ hoặc không thể đáp ứng đầy đủ với vaccin. Một số người trong số những người này, nếu bị nhiễm bệnh, có nguy cơ cao tiến triển thành COVID-19 nghiêm trọng. Vào ngày 30 tháng 7 năm 2021, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã mở rộng chỉ định Cho phép Sử dụng Khẩn cấp (EUA) đối với kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV-2 casirivimab và imdevimab để cho phép sự kết hợp này được sử dụng như một biện pháp dự phòng sau phơi nhiễm (PEP) cho các cá nhân được chọn, như được mô tả bên dưới.

Ban Hội thẩm khuyến nghị sử dụng casirivimab 600 mg cộng với imdevimab 600 mg dưới dạng tiêm dưới da (AI) hoặc truyền tĩnh mạch (BIII) như dự phòng sau phơi nhiễm cho những người có nguy cơ cao tiến triển thành COVID-19 nghiêm trọng nếu bị nhiễm SARS-CoV-2 VÀ tình trạng tiêm chủng vaccine VÀ tiền sử phơi nhiễm như sau đây:

• Tình trạng tiêm chủng: Chưa được tiêm chủng đầy đủ (được định nghĩa là những người chưa bao giờ được tiêm chủng hoặc những người đã nhận được liều vaccin thứ hai trong một loạt hai liều hoặc một liều vaccin duy nhất cách đây < 2 tuần); hoặc Được tiêm chủng đầy đủ, nhưng không được mong đợi để tạo ra đáp ứng miễn dịch đầy đủ (ví dụ: những người có tình trạng suy giảm miễn dịch, bao gồm cả những người đang dùng thuốc ức chế miễn dịch).

VÀ

• Tiền sử phơi nhiễm với SARS-CoV-2: Gần đây có tiếp xúc với một cá nhân bị nhiễm SARS-CoV-2 phù hợp với tiêu chí tiếp xúc gần của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh; hoặc Có nguy cơ cao tiếp xúc với một cá nhân bị nhiễm SARS-CoV-2 vì sự xuất hiện gần đây của nhiễm SARS-CoV-2 ở những người khác trong cùng một cơ sở (ví dụ: nhà dưỡng lão, nhà tù). Tuyên bố của Ban hội thẩm bao gồm các khuyến nghị bổ sung về việc sử dụng casirivimab cộng với imdevimab và thảo luận chi tiết về dữ liệu lâm sàng hỗ trợ các khuyến nghị này.

Tuyên bố của Ban Hội thẩm hướng dẫn điều trị COVID-19 về ưu tiên sử dụng kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV-2 để điều trị hoặc ngăn ngừa nhiễm SARS-CoV-2 khi có hạn chế về chuỗi cung ứng

Cập nhật lần cuối: ngày 3 tháng 9 năm 2021.

Ban Hướng dẫn Điều trị COVID-19 (Ban Hội thẩm) khuyến nghị sử dụng kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV-2 để điều trị COVID-19 mức độ nhẹ đến trung bình và để dự phòng sau phơi nhiễm (PEP) nhiễm SARS-CoV-2 ở cá nhân những người có nguy cơ cao tiến triển thành COVID-19 nghiêm trọng, như được nêu trong Giấy phép Sử dụng Khẩn cấp của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (EUA). Xem EUA riêng lẻ để biết chi tiết.

Mặc dù hiện tại không thiếu các kháng thể đơn dòng này, nhưng các hạn chế về chuỗi cung ứng (ví dụ, không gian hạn chế, không đủ nhân viên có thể thực hiện liệu pháp) có thể gây khó khăn cho việc sử dụng các kháng thể này cho tất cả các bệnh nhân đủ điều kiện. Trong những tình huống cần phân loại bệnh nhân đủ tiêu chuẩn, Ban Hội thẩm đề nghị:

– Ưu tiên điều trị COVID-19 hơn PEP của nhiễm SARS-CoV-2.

– Ưu tiên các nhóm sau hơn những cá nhân được tiêm chủng, những người được kỳ vọng là đã có đáp ứng miễn dịch đầy đủ:

• Những người chưa được tiêm chủng hoặc được tiêm chủng không đầy đủ có nguy cơ cao tiến triển thành COVID-19 nghiêm trọng.
• Những người được tiêm chủng không được kỳ vọng có đáp ứng miễn dịch đầy đủ (ví dụ, những người bị suy giảm miễn dịch). Các nhà cung cấp nên sử dụng đánh giá lâm sàng của họ khi ưu tiên điều trị hoặc PEP trong một tình huống cụ thể. Khi không có hạn chế về chuỗi cung ứng đối với việc quản lý liệu pháp, những cân nhắc này sẽ không hạn chế việc cung cấp các kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV-2.

Tuyên bố của Ban Hội thẩm hướng dẫn điều trị COVID-19 về việc cho phép sử dụng khẩn cấp casirivimab cùng với imdevimab như phương pháp dự phòng sau phơi nhiễm đối với nhiễm SARS-CoV-2

Cập nhật lần cuối: ngày 17 tháng 8 năm 2021 Tiêm phòng vẫn là cách hiệu quả nhất để ngăn ngừa lây nhiễm SARS-CoV-2. Tuy nhiên, mặc dù vaccin SARS-CoV-2 được cung cấp rộng rãi, một số cá nhân hoặc không được tiêm chủng đầy đủ hoặc không thể đáp ứng đầy đủ với vaccin. Một số người trong số những người này, nếu bị nhiễm bệnh, có nguy cơ cao tiến triển thành COVID-19 nghiêm trọng. Vào ngày 30 tháng 7 năm 2021, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã mở rộng chỉ định Cho phép Sử dụng Khẩn cấp (EUA) đối với kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV-2 casirivimab và imdevimab để cho phép sự kết hợp này được sử dụng như một biện pháp dự phòng sau phơi nhiễm (PEP) cho các cá nhân được chọn, như được mô tả bên dưới.

Liều lượng được phép là casirivimab 600 mg cộng với imdevimab 600 mg được dùng dưới dạng bốn lần tiêm dưới da (SQ) (2,5 mL mỗi lần tiêm) tại bốn vị trí khác nhau, hoặc như một lần truyền tĩnh mạch (IV) (đối với danh sách những người được coi là có nguy cơ cao tiến triển thành COVID-19 nghiêm trọng, xem FDA EUA). Casirivimab cộng với imdevimab nên được dùng càng sớm càng tốt sau khi tiếp xúc

a. Để biết danh sách những người được coi là có nguy cơ cao tiến triển thành SARS-COV-2 nghiêm trọng, hãy xem Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Thuốc Hoa Kỳ EUA. Cần lưu ý rằng rủi ro tương đối không giống nhau đối với tất cả các yếu tố rủi ro được liệt kê trong EUA. Sự hiện diện của nhiều yếu tố nguy cơ trong một cá nhân có liên quan đến nguy cơ tiến triển cao hơn. Các nhà cung cấp dịch vụ nên sử dụng đánh giá lâm sàng khi xác định nguy cơ tiến triển của bệnh nhân.

b. Để biết định nghĩa của CDC về liên hệ chặt chẽ, hãy truy cập Bảng chú giải thuật ngữ chính của CDC.

• Mức độ mạnh mẽ của các khuyến nghị của Ban Hội thẩm Hướng dẫn Điều trị COVID-19 về việc sử dụng các kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV-2 này cho phòng ngừa sau phơi nhiễm khác nhau dựa trên các bằng chứng sẵn có cho đến nay:
• AI cho quần thể được đại diện trong thử nghiệm lâm sàng, trong đó phân tích bao gồm những người không có triệu chứng với kết quả xét nghiệm SARS-CoV-2 âm tính (xét nghiệm khuếch đại acid nucleic [NAAT] hoặc kháng nguyên) đã tiếp xúc với một người nào đó trong gia đình họ bị SARS dương tính – Kết quả xét nghiệm SARS- CoV-2 từ một mẫu được thu thập trong vòng 96 giờ trước đó và người dự đoán sẽ tiếp tục phơi nhiễm trong ít nhất 28 ngày tới.
• AIII cho những cá nhân đáp ứng tiêu chí Cho phép sử dụng khẩn cấp (EUA) nhưng không đáp ứng tiêu chí thử nghiệm lâm sàng.

Cơ sở lý luận

Các khuyến nghị của Ban hội thẩm về việc sử dụng casirivimab cộng với imdevimab cho PEP dựa trên dữ liệu có sẵn từ EUA và Thử nghiệm phòng ngừa giai đoạn 3 COVID-19. 1,2 Thử nghiệm lâm sàng bao gồm một quần thể, một phần, khác biệt với những người được phép thông qua EUA. Những khác biệt này giải thích cho các xếp hạng khác nhau của Ban hội thẩm trong các tình huống lâm sàng khác nhau.

Sự khác biệt giữa thử nghiệm lâm sàng và EUA bao gồm:

• Việc đăng ký tham gia thử nghiệm không giới hạn ở những người có nguy cơ cao mắc COVID-19 nghiêm trọng; tuy nhiên, ít nhất 30% bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí nguy cơ cao được chỉ định trước của nghiên cứu và 75% đáp ứng các tiêu chí mở rộng có trong EUA.
• Việc đăng ký tham gia thử nghiệm chỉ giới hạn ở những người có tiếp xúc với hộ gia đình, nơi các bệnh nhân được chỉ định nhiễm SARS-CoV-2 đã được xác nhận qua các mẫu được thu thập trong 96 giờ trước đó. Những người tham gia được đăng ký cũng có ý định tiếp tục sống với các bệnh nhân được chỉ định trong ít nhất 28 ngày theo dõi.
• Thử nghiệm chỉ ghi danh những người không có triệu chứng. Trong số những cá nhân này, 12,6% là Phản ứng tổng hợp chuỗi polymerase sao chép ngược SARS- CoV-2 (RT-PCR) dương tính và 3,7% có tình trạng không xác định.
• Thử nghiệm chọn ngẫu nhiên những người chưa biết mắc bệnh COVID-19 qua xét nghiệm huyết thanh nhưng sau đó loại trừ khi được phát hiện là có huyết thanh dương tính (tức là những người đã có bằng chứng về nhiễm SARS-COV-2 trước đó) tại thời điểm ban đầu từ phân tích sơ khởi. Nguy cơ nhiễm trùng tuyệt đối ở những người có huyết thanh dương tính thấp hơn đáng kể so với những người có huyết thanh âm tính, nhưng vẫn có sự giảm nguy cơ nhiễm trùng tương đối đến 81% ở những người được dùng casirivimab cùng với imdevimab so với những người được dùng giả dược trong nhóm này.
• Thử nghiệm sử dụng đường tiêm tiêm dưới da (SQ) làm đường dùng duy nhất.
• EUA cho phép dùng lặp lại casirivimab 300 mg cộng với imdevimab 300 mg mỗi 4 tuần một lần bằng cách tiêm tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch cho những người đáp ứng các tiêu chí của EUA về phòng ngừa sau phơi nhiễm và tiếp tục bị phơi nhiễm. Không có dữ liệu từ Thử nghiệm Phòng ngừa Giai đoạn 3 COVID-19 hoặc các nghiên cứu khác về tiện ích của việc dùng liều lặp lại cho những người tiếp tục phơi nhiễm nguy cơ cao.

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng về casirivimab cộng với imdevimab như một phương pháp dự phòng sau phơi nhiễm

Thử nghiệm quan trọng chứng minh hiệu quả của casirivimab cộng với imdevimab như PEP là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, giai đoạn 3, được thực hiện tại 112 địa điểm ở Hoa Kỳ, Romania và Moldova.2 Thử nghiệm thu nhận các cá nhân trong độ tuổi ≥ 12 tuổi với người trong gia đình (bệnh nhân F0) có kết quả xét nghiệm SARS-CoV-2 RT-PCR dương tính từ mẫu phết mũi họng (NP) được lấy trong vòng 96 giờ trước đó. Những người tham gia nghiên cứu không có triệu chứng, có kết quả RT-PCR âm tính với SARS-CoV-2 từ mẫu phết mũi họng và dự định sống với bệnh nhân được chỉ định theo dõi trong 28 ngày.

Những người tham gia được chọn ngẫu nhiên 1: 1 để nhận casirivimab 600 mg cộng với imdevimab 600 mg hoặc giả dược được dùng dưới dạng bốn lần tiêm SQ (2,5 mL mỗi lần tiêm) tại các vị trí khác nhau ở bụng hoặc đùi. Mẫu phết mũi họng (NP) được thu thập hằng tuần. Tiêu chí chính về hiệu quả là tỷ lệ người tham gia phát triển nhiễm SARS-CoV-2 có triệu chứng, được xét nghiệm RT-PCR xác nhận trong 28 ngày theo dõi. Các tiêu chí chính về hiệu quả bổ sung bao gồm nhiễm trùng không có triệu chứng, số lượng và thời gian lan truyền của virus được phát hiện khi lấy mẫu phết mũi họng (NP).

Phân tích chính bao gồm 1.505 người tham gia (753 người trong nhóm casirivimab cộng với imdevimab và 752 người trong nhóm giả dược) có kết quả âm tính khi SARS-CoV-2 RT-PCR lúc đầu và những người sau đó được phát hiện là âm tính với kháng thể SARS-CoV-2 trong huyết thanh. Tuổi trung bình là 42,9 tuổi, 45,9% bệnh nhân là nam giới, 9,3% bệnh nhân là người da đen hoặc người Mỹ gốc Phi và 40,5% là người gốc Tây Ban Nha/Latino. Các yếu tố nguy cơ được chỉ định theo phác đồ đối với sự tiến triển thành COVID-19 nặng có mặt ở 30,5% bệnh nhân, với khoảng 75% đáp ứng các tiêu chí nguy cơ cao của EUA đã được sửa đổi.

Việc sử dụng casirivimab cùng với imdevimab làm giảm đáng kể nguy cơ nhiễm SARS-CoV-2 có triệu chứng so với giả dược (giảm 81,4% nguy cơ: 11 trong số 753 bệnh nhân [1,5%] so với 59 trên 752 bệnh nhân [7,8%]; HOẶC 0,17; P < 0,001). Việc giảm nguy cơ này xuất hiện trong suốt thời gian theo dõi, bắt đầu từ tuần đầu tiên và tiếp tục đến Tuần 4. Đánh giá nhiễm trùng không triệu chứng và có triệu chứng làm tiêu chí cuối cùng, việc sử dụng casirivimab cùng với imdevimab có liên quan đến việc giảm nguy cơ đáng kể so với giả dược (Giảm nguy cơ 66,4%; 36 trên 753 bệnh nhân [4,8%] so với 107 trên 752 bệnh nhân [14,2%]; OR 0,31; CI 95%, 0,21–0,46; P < 0,0001). Trong số các nhóm bệnh nhân được phát hiện là có huyết thanh dương tính tại thời điểm ban đầu (và do đó bị loại khỏi phân tích chính), số lượng bệnh nhân đạt được điểm cuối của nghiên cứu là nhỏ, và không có sự khác biệt đáng kể về số lượng bệnh nhân đạt được chỉ tiêu lâm sàng giữa nhóm casirivimab cộng với imdevimab (1 trong số 235 bệnh nhân [0,4%]) và nhóm giả dược (5 trong số 222 bệnh nhân [2,3%]; OR 0,19; CI 95%, 0,02–1,68; P = 0,14).

Rất hiếm trường hợp nhập viện, không có trường hợp nào trong nhóm casirivimab cộng với imdevimab và bốn trường hợp ở nhóm giả dược. Nghiên cứu cũng chứng minh rằng nếu kết quả xét nghiệm SARS-CoV-2 RT-PCR của bệnh nhân trở nên dương tính trong quá trình thử nghiệm, thì thời gian phát hiện ở nhóm casirivimab cộng với imdevimab sẽ ngắn hơn so với nhóm giả dược (trung bình là 1,1 so với 2,2 tuần), và thời gian của các triệu chứng trên mỗi người cũng ngắn hơn (trung bình là 1,2 so với 3,2 tuần). Độ an toàn có thể so sánh giữa các nhóm, không có sự khác biệt về tần suất xảy ra các sự kiện bất lợi không liên quan đến COVID-19 hoặc các sự kiện bất lợi nghiêm trọng.

Cân nhắc ở người mang thai và cho con bú

Không nên sử dụng kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV-2 như phòng ngừa sau phơi nhiễm đối với những người mang thai hoặc cho con bú đã tiếp xúc với SARS- CoV-2, đặc biệt là những người có thêm các tình trạng làm tăng nguy cơ tiến triển thành bệnh nặng. Bệnh nhân mang thai hoặc cho con bú và người cung cấp thuốc nên xác định xem liệu lợi ích tiềm năng của thuốc có lớn hơn nguy cơ tiềm ẩn hay không.

Cân nhắc ở trẻ em

Mặc dù dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng cho thấy casirivimab cộng với imdevimab có hiệu quả ở thanh thiếu niên, nhưng chỉ có 68 người tham gia từ 12 đến 17 tuổi tham gia vào nghiên cứu. Tỷ lệ COVID-19 nặng ở dân số vị thành niên nói chung thấp hơn tỷ lệ bệnh nặng ở người lớn. Do đó, không đủ bằng chứng để khuyến nghị sử dụng thường quy các kháng thể đơn dòng làm phòng ngừa sau phơi nhiễm ở bệnh nhi. Một số quần thể có nguy cơ cao, chẳng hạn như những người bị suy giảm miễn dịch cao hoặc những người không được tiêm chủng và có nhiều bệnh đi kèm và phụ thuộc vào công nghệ liên quan đến y tế, có thể được hưởng lợi từ PEP trong bối cảnh phơi nhiễm SARS-CoV-2 nguy cơ cao (ví dụ: phơi nhiễm từ tiếp xúc trong nhà, tiếp xúc trong nhà kéo dài mà không có khẩu trang), và việc sử dụng casirivimab cộng với imdevimab có thể được xem xét cho những bệnh nhân này theo từng trường hợp.

Thông tin tham khảo

1. Food and Drug Administration. Fact sheet for healthcare providers: emergency use authorization (EUA) ofREGEN-COV (casirivimab and imdevimab). 2021. Available at: https://www.fda.gov/media/145611/download.

2. O’Brien MP, Forleo-Neto E, Musser BJ, et al. Subcutaneous REGEN-COV antibody combination to preventCOVID-19. N Engl J Med. 2021;Published online ahead of print. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34347950.