Một số nhóm thuốc chữa chữa lỵ amip: Cơ chế và cách dùng

Nhà thuốc Ngọc Anh – Chương 11: Thuốc chữa lỵ amip – PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện, Tiến sĩ: Nguyễn Văn Hải

Nguồn: Sách Kỹ thuật Hóa Dược, tập 2- Bộ môn Công nghiệp Dược – Đại học Dược Hà Nội

Chủ biên: PGS. TS. NGUYỄN ĐÌNH LUYỆN

ĐẠI CƯƠNG

Lỵ amip là bệnh do Entamoeba histolitica gây ra. Amip là động vật đơn bào {Protozoa), thuộc lớp chân giả {Rhizopoda). Entamoeba histolitica xâm nhập vào một gây nên những tổn thương ở một như viêm, loét và chảy máu niêm mạc một. Bệnh nhân bị lỵ amip cấp tính có những triệu chứng như đau bụng, đi ngoài nhiều lần, phân có lẫn máu và chất nhầy. Triệu chứng này tương tự như khi nhiễm lỵ trực khuẩn {Shigella) nhưng ít dồn dập hơn và không sốt.

Amip từ lòng một có thể theo máu đến các bộ phận khác của cơ thể, thường gặp nhất là amip gan, ngoài ra amip cũng có thể chui sâu vào thành một và cư trú tại đó.

Amip tồn tại trong cơ thể người ở hai dạng: thể hoạt động vắ thể kén (có vỏ bọc). Thể hoạt động có hai loại: thể ăn hồng cầu gây bệnh (magna) và tiểu thể chưa ăn hồng cầu, chưa gây bệnh (minuta). Thể kén không gây bệnh, nhưng là mầm tmyền bệnh rất nguy hiểm. Khi bào nang (kén) lọt vào đường tiêu hóa người do ăn, uống…, dưới ảnh hưởng của pH và dịch tiêu hóa, nó thoát kén ở một non thành nhiều amip nhỏ ở thể hoạt động (tiểu thể).

Tiểu thể sống trên mặt niêm mạc một. Khi sức chống đỡ của thành một bị yếu (do cảm lạnh, nhiễm độc thức ăn, nhiễm khuẩn…) hoặc thành một bị tổn thương, amip tiết men phá hủy niêm mạc, phá thành mao mạch và phát triển thành thể ăn hồng cầu, gây chảy máu niêm mạc một. Sau đó, nó thâm nhập vào các tổ chức hạ niêm mạc gây loét, áp xe, đôi khi làm thủng một.

Amip theo máu xâm nhập vào gan hoặc các tổ chức khác như não, phổi gây áp xe gan, áp xe phổi, áp xe não. Ở những nơi đó nó sinh sản bằng cách phân chia trực tiếp. Một số amip ở thành một vẫn ở dạng tiểu thể, chuyển thành bào nang rồi theo phân ra ngoài.

Bệnh amip có nhiều ở Châu Phi, Châu Á. Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh từ 3-6%. Các thuốc amip có thê được phân chia theo mục đích điều trị hoặc câu trúc hóa học.

+ Theo mục đích điều trị: được chia thành ba nhóm:

– Thuốc diệt amip trong lòng ruột:

Gồm có: các dẫn xuất của dicloracetamid (clobetamid, clefamid, diloxamid), các dẫn xuất của 8-hydroxyquinolin (enteroseptol, diiodoquin, broxyquinolin…), metronidazol, một số kháng sinh (monomycin, tetracyclin).

– Các thuốc diệt amip cư trú ngoài ruột:

Gồm có; cloroquin, metronidazol, ẹmetin, dehydroemetin.

– Các thuốc diệt amip ở dạng kén: í

Bao gồm: metronidazol, diloxamid, các dẫn xuất arsen hóa trị 5: stovason, cacbason (hiện nay hầu như không được dùng).

Theo cấu trúc hóa học:

+ Emetin và dẫn chất

+ Các dẫn xuất của 8-hydroxyquinolin,

+ Các dẫn xuất của 4-aminoquinolin,

+ Các dẫn xuất của dicloracetamid,

+ Các dẫn xuất của nitro-imidazol,

+ Nhóm các kháng sinh.

CÁC THUỐC CHỮA LỴ AMIP

Nhóm emetin và dẫn chất

Nhóm này gồm emetin (1) và dehydroemetin (2). Emetin là alcaloid nhân benzoquinolizin, được chiết từ ưragoga ipecacuanha và Psychotria ipecacuanha họ Rubiaceae.

Từ giữa thế kỷ XVII người ta đã biết điều trị bệnh ỉa chảy bằng rễ cây Psychotria ipecacuanha. Đen đầu thế kỉ XX tác dụng diệt amip của dịch chiết rễ cây này trên in vitro mới được chứng minh. Việc phân lập, xác định cấu trúc hóa học của emetin và tổng họp toàn phần họp chất này được thực hiện trong những năm giữa thế kỷ XX.

Dehydroemetin là sản phẩm tổng hợp hóa học, tác dụng chữa lỵ giống như emetin. Nhưng do độc tính thấp hơn, ít gây tác dụng phụ, nên hiện nay được dùng thay thế emetin. Emetin và dehydroemetin đều sử dụng ở dạng thuốc tiêm.

Emetin là bột vô định hình màu trắng, điểm chảy 74°c, [α]d20 = -50° (c = 2 trong CHCI3). Muối dihydroclorid dạng hình kim. Điểm chảy: 235-255°C. [α]d20 = +11° (c = 1).

(-) 2,3-Dehydroemetin base có điểm chảy 94-96°C, [α]D20 = -183°. Dạng muối (±)2,3-dehydroemetin hydroclorid có điểm chảy 235°c.

Cơ chế tác dụng của hai alcaloid đều là ức chế quá trình sinh tổng hợp protein trong cơ thể ký sinh trùng amip. Emetin và dehydroemetin được sử dụng trong điều trị lỵ amip ở ruột và gan. Tuy nhiên, chúng tác dụng yếu với amip trong lòng ruột vì dang dùng là tiêm. Điêu trị amip gan thường phôi hợp với cloroquin. Emetin và dehydroemetin không tác dụng với amip ở thể kén.

Độc tính: chủ yếu với tim và tuần hoàn, gây rối loạn điện tâm đồ, mỏi cơ. Để giảm hiện tượng này nên uống kèm với vitamin Bi và strychnin.

Chống chỉ định: với người có bệnh tim, thận, phụ nữ có thai, người già yếu và trẻ em.

Liều dùng: 1-1,5 mg/lkg/24 giờ. Đợt dùng 5-10 ngày, ống tiêm 2ml chứa 0,02-0,06 g.

– Tổng hợp emetin:

Tên khoa học: 6’, 7’, 9, 10-tetramethoxyemetan (1).

Emetin có thể bán tổng hợp bằng cách methyl hóa cephaelin (alcaloid khác của Ipecacuanha) hoặc tổng hợp toàn phần. Phương pháp Cs. Szantay như sau:

Từ homoveratrilamin (3), formyl hóa với acid formic, sau đó đóng vòng với tác nhân POCI3 thu được 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isoquinolin (4). Hợp chất 4 phản ứng với 2-ethyl-buten-l-on-3 trong methanol (xúc tác NaOH) ở 20°c thu được cetọn 5 với hiệu suất 90%.

Tách các đồng phân quang học của ceton 5 bằng cách tạo muối vói acid (-) camphosulfonic, khi đó muối (-) camphosulfonat của (-) ceton 5 được tách riêng. Racemic hóa đồng phân (+) trong môi trường acid rồi lặp lại quá trinh tách như trên. Cứ như thế sẽ thu được hầu như toàn lượng đồng phân (-)ceton 5.

Quá trình tổng hợp tiếp theo:

Qúa trình tổng hợp tiếp theo: — Quá trình tổng hợp tiếp theo:

Cho (-)ceton 5 tác dụng với (ethoxycarbonyl)methyl-diethyl phosphạt (phản ứng Wittig), saụ đó hydro hóa nối đôi sản phẩm của phản ứng Wittig bằng hydro phân tử, xúc tác Pd để cho ester 6.

Ester 6 được khử hóa bằng diisobutyl-ahiminium-hýđrid thư được protoemetin (7) với hiệu suất; trên 83%. Sau đó cho protoemetin (7) ngưng tụ với amin 8 trọng alcol thu được base Schiff 9. Hợp chất này được xử lý với dung dịch acid loãng, sau đó là dung dịch natri carbonat cho (-)cephaelin (10) với hiệu suất 60-80%. Cuối cùng methyl hóa hợp chất này với diazometan hoặc dimethylsulfat thu được (-)emẹtin (1).

– Tổng hợp dẹhydroemetin (2):

Cho ceton 5 ngưng tụ với malondinitrin thu được dinitrin 11. Chất này khi thuỷ phân thì nối đôi ngoại vòng chuyển thành nối đôi nội vòng ỵà thu được acid 12. Amid hoánó với homoveratrilamin 3 được amid 13. Đóng vòng amid này với POCỈ3 được 14. Hydro hoá 14 thu được hỗn hợp dehydroemetin 2 và dehydro-izoemetin 15. Tách hai đong phân này bằng acid (+)0,0-dibenzoyl tactnc thu đựợc dehydroemetin (2).

Các thuốc chữa lỵ nhóm 8-hydroxy-quinolin

Các dẫn xuất của 8-hydroxyquinolin được dùng để chữa bệnh ỉa chảy và lỵ amip từ những năm đầu thế kỷ XX. Có rất nhiều dẫn xuất thuộc nhóm riày đã được sử dụng làm thuốc chữa bệnh đường một. Trong sô đó nhiêu chât hiệti nay đã khồng còn sử dụng hoặc sử dụng hạn chế do độc tính và tác dụng phụ.

Các thuốc hiện đang còn được sử dụng là broxyquinolin, cliòquinol, diiodoquin. Ngoài tác dụng chữa lỵ amip, các thuốc này còn có tác dụng vời vi khuẩn gây bệnh đường một và một số vi khuẩn khác như Lamblia, Trichomonas vaiginaiis:

Tác dụng diệt khuẩn của nhóm này mạnh nhờ sự có mặt của các halogen trong phân tử. Nguyên tử halogen cản trở phản ứng phosphoryl-oxy hóa, làm mất hoạt tính củạ các enzym chứa săt trong chuôi hô hâp tê bào ở ký sinh trùng và vi khuẩn. Ill

Nhóm này đều ít hấp thụ khi uống, do đó chỉ tác dụng với amip riiột. Tác dụng diệt amip không mạnh bằng emetin và metronidazol, vì vậy thường phối hợp với kháng sinh tetracyclin hoặc paronomycin.

Tổng hợp broxyquinolin, clioquinol, diiodoquin:
Tổng hợp 8-hydroxyquinolin:8-hydroxyquinolin (17) được tổng hợp theo hai phương pháp sau:
Từ o-aminophenol (16) và glycerin: bằng phản ứng đóng vòng Skraup trong o-nitro-phenol và acid sulfuric đặc.
Từ quinolin (18): Sulfo hóa, sau đó thực hiện phản ứng nung kiềm.

Tổng hợp các thuốc chữa lỵ:

Từ nguyên liệu 8-hydroxyquinolin (17). Sơ đồ tổng hợp như sau:

Các thuốc chữa lỵ amip nhóm 4-amino-quinolin

Hiện còn sử dụng cloroquin. Ngoài tác dụng với amip, còn có tác dụng diệt ký sinh trùng sốt rét. Cloroquin tích lũy nhiều ở gan, nên thường được dùng trị amip gan hoặc áp xe gan do amip. Tác dụng yếu với amip ở ruột.

So với emetin, độc tính của cloroquin thấp hơn nhiều. Trường hợp áp xe gan do amip, nên phối họp với emetin để tăng cường tác dụng.

– Tổng họp cloroquin: (xem chương thuốc trị sốt rét).

Các thuốc chữa ly nhóm dicloracetamid

Các thuốc nhóm này có phổ tác dụng rộng, được chí định với amip ruột, đặc biệt là dạng kén, không có tác dụng với amip ở gan. Độc tính thấp, tác dụng phụ không đáng kể, do đó có thể dùng kéo dài.

Các thuốc hiện đang sử dụng gồm: Clorbetamid (27), Diloxamid (furamid) (28), Clefamid (29).

Các dẫn xuất nhóm này được điều chế bằng cách cho clorid acid cùa acid diclor- acetic tác dụng với amin tương ứng:

Các thuốc chữa ly nhóm nitro-imidazoi

Gồm metronidazol (30), tinidazol (31), omidazol (32) và nimorazol (33).

Nhóm nitro-imidazol ngoài tác dụng chữa lỵ amip còn có tác dụng trên Trichomonas valgỉnalỉs và các vi khuẩn kỵ khí, đặc biệt là Bacteroides flagilis. Hoạt tính chống amip mạnh, tác dụng cả amip trong lẫn ngoài ruột (trừ amip ở não);; Với thể kén tác dụng không mạnh lắm.

Thuốc hấp thu tốt nên nồng độ trong ruột không đủ caồ để diệt hết amip Do đó thường dùng kêt hợp với iodoquinol hay furamide. Thuốc thấm qua hàng rào ráu thai rất dê dàng, vì vậy không được dùng cho phụ nữ có thai trong ba tháng đầu.

Độc tính: chủ yếu là với hệ thần kinh trung ương và đông máu. Chống chỉ định với các bệnh nhân có tiên sử rôi loạn tậm thần và rối loạn đông máu. Khi dùng thuôc phải kiêng rượu vì dễ gây rối loạn tâm thần. Thuốc làm tăng tác dụng của các thuôc chống đông máu.

Hiện nay metronidazol được dùng khá rộng rãi để điều trị lỵ amip thay cho emetin do ít tác dụng phụ hơn. Liều dùng: ngày 2 viên/21ần, uống 8-10 ngày. Dạng viên nén 0,25g.

+ Tổng họp metronidazol và tinidazol: ,.,

Tên khoa học:

– Metronidazol: 2-methyl-5-nitro-imidazol-l-ethanol.

– Tinidazol: l-[2-(ethylsulfonyl)-ethyl]-2-methyl-5-nitro-imidazol.

Quá trình tổng họp metronidazol và tinidazol gồm hai gỉaỉ đoạn chính:

a. Tổng hợp nhân imidazol

Các dẫn xuất nhóm nitro-imidazol được tổng hộrp từ 2-ìnethy 1-imidazo 1 (34) hoặc

nitro-2-methyl-imidazol (35). Methyl-imidazol 34 được tông hợp từ glyoxal, amoni hydroxid và aldehyd acetic, phản ứng ngưng tụ được thực hiện ở nhiệt độ nhỏ hơn 35°c, hiệu suất 55-60%. Sau đó nitro hóa 34 với hôn họp sulfo-nitric (H2SO4 + HNO3) ở nhiệt độ dưới 60°c, thu được nitro-imidazol 35.

b. Ngưng tụ tạo sản phẩm

Để điều chế metronidazol (31) người ta cho hop chất nitro-imidazol 35 phản ứng với ethylen-oxyd hoặc ethylen-bromhydrin. Còn để tổng họp tinidazol thi cho niừo-imidazol 35 ngưng tụ với ethyl-bromethyl-thioether để được dẫn chất 36. Sau đó oxy hóa thioether 36 với natri-hypoclorit thu được tinidazol (31).

Nhóm kháng sinh chữa Lỵ amip

Hai kháng sinh hay được sử dụng phối hợp với các thuốc chữa lỵ trong điều trị amip là tetracylin vfa paromomycin. Trong nhóm tetracylin thì oxytetracylclin có tác dụng diệt amip mạnh nhất. Tetracylin diệt loại vi khuẩn cần thiết cho sự sinh sản của amip, gây rối loạn môi trường sống cho amip, tạo điều kiện cho thuốc khác diệt chúng. Tetracylin thường phối hợp với các thuốc chữa lỵ khác để giảm liều và tăng hiệu quả điều trị cho những bệnh nhân yếu, mắc bệnh nặng.

Paromomycin là kháng sinh thuộc họ aminozit, hoạt phổ rộng, tác dụng diệt amip của paromomycin do ức chế quá trình phosphoryl-oxy hóa chỉ tác dụng lên amip ruột ở thể nhẹ vfa trung bình. Thường dùng phối hợp với các dẫn xuất của 8-hydroxyquinlin để tăng tác dụng. Do rất ít hấp thu khi uống nên nó không có tác dụng lên các thể amip ngoài ruột.