Liều kháng sinh ở bệnh nhân suy thận mạn và bệnh nhân thận giai đoạn cuối

Biên soạn
Đơn vị Thông tin thuốc, Bệnh viện Hữu Nghị.
ThS.DS Nguyễn Thị Thu Hương, Khoa Dược, Bệnh viện Hữu Nghị.
Hiệu đính
TS. Lê Bá Hải, Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội

Ước tính bệnh thận mạn (CKD) ảnh hưởng đến hơn 10% dân số toàn cầu. Con số này bằng khoảng gần 760 nghìn người đang bị suy giảm chức năng thận. Nhiễm trùng là nguyên nhân chính gây tử vong và bệnh tật ở bệnh nhân CKD, vì vậy, kháng sinh thường được kê đơn cho đối tượng bệnh nhân này. Do nhiều kháng sinh thải trừ qua thận, liều kháng sinh cần được giảm để phòng ngừa thuốc tích lũy dẫn đến độc tính. Tuy nhiên, giảm liều cần phải cân nhắc để đảm bảo đủ liều phù hợp điều trị nhiễm trùng và ngăn ngừa đề kháng. Đánh giá chính xác chức năng thận và xác định ảnh hưởng của các liệu pháp thay thế thận lên độ thanh thải kháng sinh là một thách thức lớn trong lựa chọn liều thuốc trên đối tượng bệnh nhân này. Bài tổng quan này sẽ bàn luận các khía cạnh lâm sàng chung cần cân nhắc khi tính liều kháng sinh cho bệnh nhân CKD và nhấn mạnh thách thức của nhiều yếu tố đồng thời.

Liều thuốc ở bệnh nhân CKD

Một khía cạnh quan trọng trong tính liều kháng sinh cho bệnh nhân CKD là đánh giá chức năng thận của người bệnh. Trong thực hành lâm sàng, chức năng thận thường được tính bằng các công thức tính độ thanh thải (Clcr) hoặc tốc độ lọc cầu thận ước tính (GFR). Công thức phù hợp nhất để sử dụng cho tính liều thuốc vẫn là chủ đề còn nhiều tranh cãi. Trước đây, hầu hết các nghiên cứu liều thuốc sử dụng công thức Cockcrof-Gault. Tuy nhiên, có xu hướng chuyển sang sử dụng GFR (dùng công thức MDRD hoặc CKD-EPI) để tính liều thuốc.

Bảng 1. So sánh các công thức Cockcroft-Gaut, MDRD và CKD-EPI

Chú thích : CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease
Có những khác biệt đáng chú ý giữa công thức Cockcroft-Gault, MDRD và CKD-EPI (bảng 1). Công thức Cockcroft-Gault ước tính độ thanh thải Clcr vì Clcr nước tiểu đo trong 24 giờ được dùng để phát triển công thức này. Ngược lại, công thức MDRD và CKD-EPI được phát triển để ước tính GFR vì độ thanh thải iothalamat được sử dụng để tính GFR của cá thể trong nghiên cứu. Kết quả là, chức năng thận tính bằng Cockcroft-Gault Clcr thường khác khi so với kết quả tính bằng MDRD và CKD-EPI. Đơn vị của Clcr Cockcroft-Gault là mL/phút cũng khác so với đơn vị của GFR ước tính (mL/phút/1.73 m²) khi sử dụng công thức MDRD và CKD-EPI. Để so sánh kết quả giữa Clcr và GFR nên loại bỏ việc chuẩn hóa GFR theo diện tích da, đặc biệt ở bệnh nhân có diện tích da rất khác biệt với diện tích da tiêu chuẩn là 1.73 m². Mặc dù có nhiều khác biệt, một đặc trưng chung của cả 3 công thức này là chúng đều được sử dụng trong tình trạng chức năng thận ổn định. Không công thức nào thích hợp để tính chính xác chức năng thận của bệnh nhân trong tình trạng tổn thương thận cấp.

Khuyến cáo liều thuốc theo chức năng thận có thể tìm thấy ở nhiều nguồn thông tin. Tuy nhiên, có sự khác nhau giữa các khuyến cáo. Sự khác biệt về liều có thể ở cùng mức suy thận, khoảng chức năng thận cho từng liều, và một số khuyến cáo liều không cụ thể, như “sử dụng thận trọng trên bệnh nhân suy thận”. FDA đã đưa ra các hướng dẫn nghiên cứu dược động học trên bệnh nhân suy thận lần đầu tiên năm 1998. Trước đó, không có quy định cụ thể nào. Sự hạn chế của các nghiên cứu trước năm 1998 có thể giải thích cho sự mâu thuẫn và mơ hồ về khuyến cáo liều theo chức năng thận của các thuốc cũ. Bởi hạn chế của các hướng dẫn chỉnh liều theo chức năng thận, quyết định điều chỉnh liều và kê đơn cần phải cân nhắc đến cả yếu tố người bệnh và thuốc.

Yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến điều chỉnh liều kháng sinh theo chức năng thận là kháng sinh đó có đặc điểm dược động học phụ thuộc nồng độ hay thời gian (Bảng 2). Thầy thuốc cần xem xét khuyến cáo chỉnh liều để tối ưu hoạt tính của kháng sinh. Chia liều nhỏ hơn duy trì được độ cân bằng của thuốc nhiều hơn và vì vậy, tốt hơn đối với kháng sinh phụ thuộc thời gian. Cách khác, kéo dài khoảng cách đưa thuốc đạt được nồng độ đỉnh cao và nồng độ đáy thấp và vì vậy phù hợp với kháng sinh phụ thuộc nồng độ. Chế độ liều cao dùng khoảng cách xa với aminoglycosid (thường gọi là chế độ liều 1 lần/ngày) và truyền liên tục kháng sinh với carbapenem là các ví dụ về chiến lược liều để tối ưu hóa dược động/ dược lực học của kháng sinh.

Chế độ liều cao kéo dài khoảng cách đưa thuốc của aminoglycosid giúp tăng tối đa nồng độ đỉnh góp phần tối ưu hóa hoạt tính kháng sinh, giảm sự chọn lọc đề kháng, và kéo dài tác dụng hậu kháng sinh. Hơn nữa, kéo dài khoảng cách đưa thuốc làm giảm nồng độ đáy, vì vậy làm giảm nguy cơ độc tính của aminoglycosid. Các nghiên cứu cho thấy chế độ liều cao kéo dài khoảng cách đưa thuốc của aminoglycosid hiệu quả tương đương chế độ nhiều lần/ngày, số ít nghiên cứu cho thấy hiệu quả cải thiện hơn. Giảm độc tính thận được chứng minh khi dùng liều cao kéo dài khoảng cách đưa thuốc, nhưng không cải thiện với độc tính trên tai của aminoglycosid. Mặc dù chế độ liều này có một số lợi ích nhưng không có nghiên cứu trên bệnh nhân có Clcr < 20 mL/phút, do đó, không nên sử dụng ở nhóm đối tượng bệnh nhân này và bệnh nhân lọc máu.

Kéo dài thời gian truyền như truyền liên tục giúp kéo dài thời gian nồng độ thuốc trong máu trên nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của kháng sinh với vi khuẩn gây bệnh. Vì vậy, chiến lược này đã được nghiên cứu với các kháng sinh phụ thuộc thời gian, như các penicillin, cephalosporin và carbapenem. Trong mô hình silico xác định thời gian truyền thuốc tối ưu dựa trên xác suất đạt được mục tiêu dược động/dược lực học định sẵn của kháng sinh, còn gọi là xác suất đạt mục tiêu (PTA). Thường thì, kéo dài thời gian truyền đối với bệnh nhân CKD được ngoại suy từ bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Hiện nay, mô hình kết hợp yếu tố giảm GFR để xác định liều truyền kéo dài tối ưu cho bệnh nhân CKD đã được thực hiện với piperacillin-tazobactam, cefepim và meropenem.

Patel và cộng sự sử dụng công cụ mô phỏng Monte Carlo để chỉnh liều tối ưu theo chức năng thận cho truyền kéo dài piperacillin-tazobactam. Các nhà nghiên cứu chỉ ra xác suất đạt nồng độ piperacillin-tazobactam tự do cao hơn MIC trong 50% khoảng đưa liều (50% fT > MIC) với chế độ liều thông thường (4.5g mỗi 6 giờ, truyền tĩnh mạch 30 phút) và chế độ liều truyền kéo dài piperacillin-tazobactam (3.375g mỗi 8 giờ, truyền tĩnh mạch kéo dài 4 giờ) theo từng mức phân loại Clcr. Giá trị PTA của chế độ truyền kéo dài được ghi nhận ở mức 95%, có nghĩa chế độ liều giúp đạt đích dược động/dược lực học mong muốn ở 95% bệnh nhân, với vi khuẩn có MIC ≤ 8mg/L không phụ thuộc vào chức năng thận. Sau đó, các nhà nghiên cứu phân tích PTA (ứng mới đích dược động/dược lực học 50% fT > MIC) của liều truyền kéo dài (3.375g mỗi 12 giờ, truyền trong 4 giờ) ở Clcr ≤ 40 và ≤ 20 mL/phút với MIC trong khoảng từ 0.25 mg/L tới 32 mg/L. Truyền 3.375g mỗi 12 giờ trong 4 giờ ở Clcr 20 mL/phút cho kết quả PTA tương tự 3.375g mỗi 8 giờ trong 4 giờ ở Clcr 100 mL/phút trong khi đạt được tích lũy thuốc dưới ngưỡng tối đa. Dựa trên những dữ liệu này, liều truyền kéo dài của piperacillin-tazobactam nên được điều chỉnh cho bệnh nhân Clcr ≤ 20 mL/phút.
Tương tự như vậy, mô phỏng Monte Carlo được thực hiện với cefepim ở các liều mỗi 6, 8, 12 và 24 giờ, truyền trong 3 giờ với mục tiêu đạt được đích dược động/dược lực học 60% fT > MIC với MIC trong khoảng 0.25 đến 32 mg/L. Độc tính được đánh giá bằng lượng thuốc dưới đường cong nồng độ – thời gian tại thời điểm 24 giờ và 48 giờ (AUC24 – 48 giờ) của các chế độ liều truyền kéo dài cefepim khác nhau ở các mức độ suy thận khác nhau so với AUC24 – 48 giờ của liều 2g cepepim mỗi 8 giờ truyền trong 3 giờ ở Clcr = 100 mL/phút. Kết quả cho thấy khoảng cách liều của truyền kéo dài 2g cefepim nên giảm xuống mỗi 12 giờ ở Clcr = 60 mL/phút và xuống mỗi 24 giờ ở Clcr = 20 mL/phút. Cả hai chế độ liều này đều cho kết quả tỷ lệ phơi nhiễm là 1 và 1.04 với Clcr 60 mL/phút và 20 mL/phút, cho thấy lợi ích về dược đông/dược lực học trong khi giảm thiểu tích lũy thuốc.

Liều truyền kéo dài meropenem tối ưu ở bệnh nhân nặng và cao tuổi có chức năng thận giảm được thực hiện bởi Usman và cộng sự. Giá trị PTA được phân tích cho đích dược đông/dược lực học đạt 40%, 60% và 80% T > MIC với MIC trong khoảng 0.25 tới 128 mg/L ở các mức lọc cầu thận khác nhau. Tác giả kết luận rằng 1g meropenem mỗi 8 giờ, truyền trong 3 giờ cho hiệu quả dược động/dược lực học tối ưu với CrCl ≤ 50 mL/phút ở tình trạng bệnh lý nặng.

Liều thuốc với bệnh nhân lọc máu

Là hệ quả tất yếu của suy giảm chức năng thận, người bệnh có thể phải bắt đầu chuyển sang chế độ lọc máu. Liều kháng sinh ở bệnh nhân lọc máu khác biệt nhiều so với ở bệnh nhân CKD. Sự thanh thải đáng kể thuốc có thể xảy ra trong suốt quá trình lọc máu. Các yếu tố thuộc về người bệnh, thuốc, quá trình thẩm phân sẽ xác định mức độ thanh thải của thuốc. Nếu coi thuốc bị loại bỏ trong quá trình lọc máu thì liều bổ sung sau lọc, được khuyến cáo sử dụng, ví dụ như với liều chuẩn truyền 30 phút piperacillin-tazobactam, giúp phòng ngừa tình trạng nồng độ dưới mức điều trị. Tuy vậy, liều kháng sinh có thể vẫn được giữ lại sau lọc. Thông thường, quá trình lọc góp phần thanh thải khoảng 30% tổng thuốc ra khỏi cơ thể, do đó lọc máu liên quan đến hiệu quả lâm sàng và liều thuốc cần phải được điều chỉnh phù hợp.

Các yếu tố thuộc về thuốc làm tăng thanh thải qua quá trình lọc máu: (1) phân tử lượng nhỏ; (2) thể tích phân bố nhỏ; và (3) khả năng gắn kết protein thấp. Tuy nhiên, việc dự đoán độ thanh thải qua lọc máu là một thách thức khi chỉ dựa trên đặc tính hóa lý của thuốc. Ngoài yếu tố thuộc về thuốc, loại màng lọc sử dụng cũng ảnh hưởng đến độ thanh thải thuốc. Các màng lọc thông thường không làm thanh thải đáng kể các thuốc có phân tử lượng > 1000 Dalton. Tuy nhiên, hầu hết các quá trình lọc máu sử dụng màng lọc tốc độ cao với kích thước lỗ lọc lớn. Do đó, các kháng sinh có phân tử lượng lớn cũng bị tăng thanh thải. Ví dụ, vancomycin (1449.3 g/mol), daptomycin (1620.7 g/mol), và dalbavancin (1816.7 g/mol) không bị thanh thải khi sử dụng màng lọc tốc độ thấp thông thường nhưng bị thanh thải khi dùng màng lọc tốc độ cao. Vì vậy, khi đánh giá các yếu tố liên quan đến liều kháng sinh trong suốt quá trình lọc máu, cần thận trọng xem xét cả loại màng lọc đang sử dụng.

Tài liệu tham khảo

Mary Vilay, Antibiotic Dosing in Chronic Kidney Disease and End-Stage renal disease: A focus on contemporary challenges, Adv Chronic Kidney Dis. 2019;26(1):61-71