Hỗn hợp Eutecti trong bào chế là gì? Có ứng dụng gì trong sản xuất dược phẩm?

Nhathuocngocanh.com – Hỗn hợp Eutecti trong bào chế chắc hẳn đã là một hiện tượng rất quen thuộc trong mắt các dược sĩ bào chế thuốc. Nhưng với các bạn sinh viên ngành dược hay bất kỳ ai tò mò về hiện tượng này thì hãy theo dõi ngay bài viết dưới đây của Nhà thuốc Ngọc Anh. Trong bài viết này, chúng tôi sẽ giúp quý bạn đọc hiểu thêm về hỗn hợp Eutecti là gì? ưu nhược điểm và những ứng dụng của hỗn hợp Eutecti trong sản xuất dược phẩm.

Định nghĩa về hỗn hợp Eutecti

Hệ Eutecti là gì? Hệ Eutecti được hiểu là một hỗn hợp gồm các hợp chất hoặc nguyên tố hóa học mà trong đó có một hợp chất có khả năng hóa rắn ở nhiệt độ thấp hơn hẳn tất cả các thành phần khác trong hỗn hợp. Hợp phần này lúc đó sẽ được gọi là thành phần Eutecti, còn nhiệt độ mà một hợp chất trong hệ có thể kết tinh sẽ được gọi là nhiệt độ Eutecti. Khi biểu hiện quá trình này trên biểu đồ pha, ta có giao điểm của nhiệt độ Eutecti và hợp phần Eutecti được gọi là điểm Eutecti. Tuy nhiên không phải tất cả các hợp phần điều có điểm Eutecti, điều này sẽ phụ thuộc vào tính chất riêng của từng thành phần có trong hệ.

Phản ứng Eutecti được thể hiện như sau:

Liquip Solid Solution + Solid Solution với dung môi là Etectic temperature và Cooling.

Phản ứng Eutecti là một loại phản ứng bất biến, diễn ra trong môi trường đã được cân bằng nhiệt. Phản ứng cho ra kết quả là chất lỏng và hai dung dịch rắn cùng tồn tại ở cùng lúc đồng thời còn tồn tại ở dạng cân bằng hóa học.

Hỗn hợp Eutecti là hỗn hợp của hai hay nhiều chất rắn hoặc lỏng trộn với nhau theo những tỷ lệ nhất định để tạo thành một hỗn hợp có điểm chảy nhỏ hơn điểm chảy của từng thành phần riêng biệt có trong hỗn hợp.

Một số đặc điểm của hệ Eutecti như sau:

• Quá trình tạo thành hỗn hợp Eutecti chỉ gây ra thay đổi vật lý, không gây ra các phản ứng hóa học, không gây hình thành nên các chất hóa học mới.
• Điểm chảy của hỗn hợp Eutecti thấp hơn điểm chảy của từng chất riêng lẻ.
• Khi trộn các thành phần lại với nhau thì sẽ thu được một hỗn hợp đồng thể, dạng lỏng.

Quá trình tạo được hỗn hợp Eutecti phụ thuộc chủ yếu vào:

• Tỷ lệ phối hợp giữa các thành phần.
• Nhiệt độ sử dụng trong quá trình phối hợp các chất.
• Những chất hay được sử dụng để tạo hỗn hợp Eutecti là các chất trong cấu tạo có nhóm ceton, aldehyde, phenol,… Tiêu biểu phải kể đến là: Menthol, long não, thymol, aspirin, amidopyrin, chloralhydrat, các dẫn chất của acid salicylic, acid barbituric, các muối,…

== >> Bạn có thể tham khảo thêm bài viết: X Y DỰNG QUY TRÌNH XÁC ĐỊNH GIỚI HẠN TẠP CHẤT LIÊN QUAN TẠP A CỦA FENOFIBRAT BẰNG PHƯƠNG PHÁP HPLC

Ưu điểm và ứng dụng của hệ Eutecti

Hệ Eutecti tạo được sẽ có kích thước tiểu phân nhỏ hơn, có độ mịn, nhiệt độ nóng chảy lại thấp nên sẽ có ưu điểm là:

• Vững bền về mặt hóa học do cấu trúc ở dạng tinh thể.
• Kích thước các tiểu phân của hệ nhỏ nên sẽ giúp làm tăng độ hòa tan của hệ trong dung môi.
• Hỗn hợp Eutecti có tan tốt không? Trong bào chế người ta lợi dụng những ưu điểm đó để bào chế các dạng thuốc bôi dùng ngoài, thuốc mỡ để đẩy nhanh quá trình hòa tan của dược chất trong dung môi.
• Lợi dụng tính chất của Eutecti để làm chảy các chất ở trạng thái rắn trong quá trình bào chế mà không cần sử dụng nhiệt độ hay dung môi nào khác. Điều này sẽ giúp khắc phục được sử ảnh hưởng của nhiệt độ hay dung môi đến sự ổn định của các thành phần dược chất hoặc tá được mà kém bền với nhiệt độ.

Nhược điểm của hệ Eutecti trong bào chế và cách khắc phục

Nhược điểm của hệ Eutecti là: Với các dạng thuốc viên rắn như dạng viên nén, viên nang, thuốc bột mà dược chất lại tạo thành hỗn hợp Eutecti có điểm chảy thấp hơn nhiệt độ môi trường. Điều này không chỉ gây ra rất nhiều khó khăn trong quá trình bào chế mà còn cả trong quá trình bảo quản, vận chuyển, sử dụng để thuốc luôn đảm bảo chất lượng quy định.

Biện pháp khắc phục

Trong các dạng thuốc trên, nếu nhận thấy các thành phần trong công thức có khả năng tạo hỗn hợp Eutecti có nhiệt độ nóng chảy thấp thì lúc này cần phải áp dụng mọi biện pháp có thể để ngăn chặn sự tối đa sự tiếp xúc của các dược chất này trong viên thuốc, cụ thể như:

• Tạo vách ngăn trong viên để ngăn cản sự tiếp xúc giữa các chất.
• Bao gói riêng các dược chất xảy ra tương kỵ và ghi hướng dẫn sử dụng cụ thể, chi tiết.
• Lợi dụng các thành phần có trong công thức thuốc để bao, ngăn chặn sự tiếp xúc các chất hoặc bỏ thêm tá dược vào công thức để bọc riêng từng dược chất tương kỵ rồi mới phối hợp các dược chất đó vào bên trong một viên thuốc, đơn thuốc.
• Áp dụng các kỹ thuật bào chế hiện đại như kỹ thuật bao pellet để bao riêng từng dược chất tương kỵ rồi mới phối hợp vào viên thuốc hay bào chế dưới dạng viên nén có nhiều lớp.
• Người tiến hành sản xuất thuốc cần phải nắm rõ tính chất của từng chất trong công thức thuốc mà mình đang bào chế để nhận định khả năng tương tác giữa các chất để đưa ra phương pháp, kỹ thuật bào chế cho phù hợp.

== >> Bạn có thể tham khảo thêm: Viên trong viên (Tablet in tablet): Công nghệ nén – bao viên sáng tạo

Hiện tượng Eutecti trong quá trình bào chế dược phẩm

Bào chế dung dịch dầu xoa

Công thức gồm:

• Menthol với hàm lượng 0,5g.
• Long não với hàm lượng 0,5g.
• Tinh dầu bạc hà 4,5ml.
• Tình dầu tràm 1,5ml.
• Methyl salicylate 0,5ml.
• Tinh dầu quế: 1-2 giọt.
• Xanh Chlorophyll và dầu parafin vừa đủ 10ml.

Trong công thức dầu xoa này khi menthol trộn đồng lượng với long não sẽ tạo được hỗn hợp có khả năng chảy lỏng ở nhiệt độ thường nên trong quá trình bào chế không cần phải đun chảy hai chất này. Trong công thuốc dầu xoa do chứa đa phần là các chất dễ bị bay hơi nên việc hạn chế tác động của nhiệt sẽ giúp bảo đảm chất lượng của dược chất và của sản phẩm.

Thuốc bột trị mẩn ngứa

Công thức gồm:

• Menthol với hàm lượng 0,5g.
• Long não với hàm lượng 0,5g.
• Bột Talc với hàm lượng 10g.
• M.f.g

Trong công thức thuốc bột trị mẩn ngứa, do menthol khi tiếp xúc với long não sẽ chảy lỏng ở nhiệt độ thường nên khi bào chế phải có thêm bột Talc và chia đôi bột Talc ra làm 2 phần. Một phần bao mentol, một phần bao long não để tránh cho chúng tiếp xúc với nhau, giúp cho bột thuốc khi bào chế ra sẽ đảm bảo chất lượng, khô tơi, giúp dễ dàng trong quá trình bảo quản, sử dụng.

Những ứng dụng của hỗn hợp Eutecti trong Dược phẩm

Dung môi Eutectic sâu (DES)

Ứng dụng của hỗn hợp Eutecti trong Dược phẩm là gì? Trong ngành điều chế dược phẩm, dung môi đóng một vai trò rất quan trọng, ảnh hưởng rất nhiều đến hiệu quả cũng như chất lượng của thuốc thành phẩm. Các dung môi hữu cơ thường sử dụng còn tồn tại rất nhiều nhược điểm, điển hình như dễ bay hơi, khó phân hủy, dễ cháy và có thể tạo ra nhiều ảnh hưởng tiêu cực đến môi trường. Đối với con người, tiếp xúc với những dung môi này lâu ngày có thể dẫn đến nhiễm độc mãn tính và ảnh hưởng xấu đến chức năng hô hấp, huyết học và tuyến giáp.

Do đó các nhà nghiên cứu đã tiến hành nhiều thử nghiệm nhằm thay thế những dung môi hữu cơ truyền thống sang những loại bền vững, và an toàn hơn. Trong đó dung môi nổi trội nhất phải kể đến là dung môi Eutectic sâu (DES) – được mô tả lần đầu bởi Abbott.

Dung môi Eutectic sâu (DES) là các hỗn hợp được tạo thành từ hai hay nhiều thành phần, thường gồm hai loại chính đó là chất nhận liên kết hydro (HBA) và chất cho liên kết hydro (HBD). Từ đó tạo thành hỗn hợp Eutecti, được đặc trưng bởi điểm nóng chảy của một chất giảm đáng kể so với các thành phần trong hệ. Các trạng thái cân bằng rắn-lỏng và nhiệt độ Eutectic của DES là kết quả của sự kết hợp của các điểm nóng chảy, Entanpy của phản ứng tổng hợp và các lực hấp dẫn liên phân tử.

Ngoài ra, dung môi Eutectic khi kết hợp với những dung môi dễ bay hơi sẽ cho ra một mạng lưới các lực liên phân tử, chủ yếu là liên kết hydro giữa các thành phần, làm cho các cấu trúc này trở lên mạnh và khó bay hơi.

Dung môi Eutectic sâu (DES) có thể được chia ra làm nhiều loại khác nhau đó là:

• Muối amoni bậc bốn và halogenua kim loại khan (loại I).
• Muối amoni bậc bốn và halogenua kim loại ngậm nước (loại II).
• Muối amoni bậc bốn và hợp chất hữu cơ trung tính (loại III).
• Muối clorua kim loại và hợp chất hữu cơ trung tính (loại IV).
• Hỗn hợp các loại không ion (loại V).

Các thành phần đơn lẻ có thể được kết hợp để tạo thành các hỗn hợp Eutectic nhị phân hoặc Ternary.

Dung môi eutectic sâu tự nhiên (NDES)

Dung môi eutectic sâu tự nhiên (NDES), là một loại dung môi xanh mới, được sử dụng trong nhiều lĩnh vực, bao gồm công nghiệp trong quy trình chiết xuất, y học, dược phẩm, luyện kim, lắng đọng điện phân, tách, thu khí, xúc tác sinh học và công nghệ nano. Trong các hệ thống sinh học, dung môi Eutectic sâu tự nhiên có thể đóng vai trò là loại môi trường thứ ba, một chất thay thế cho nước và lipid, tham gia vào quá trình sinh tổng hợp, lưu trữ và vận chuyển các phân tử sinh học kém hòa tan trong nước. Đồng thời nó còn có độ bay hơi thấp, trạng thái lỏng ngay cả ở nhiệt độ dưới 0 độ C, khả năng phân hủy sinh học tốt. Ổn định chất tan, ổn định với không khí và dễ điều chế. Do đó dung môi Eutectic sâu tự nhiên có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực hóa học khác nhau, chẳng hạn như trong điện hóa học, tổng hợp, xúc tác sinh học, hóa học phân tích và các công nghệ chiết xuất tiên tiến.

Trong y học, nhờ độc tính thấp kết hợp với các thành phần đơn lẻ mà dung môi eutectic tạo ra môi trường lý tưởng cho việc sản xuất dược phẩm. Một trong những ứng dụng đầu tiên trong lĩnh vực này là việc sử dụng nó để tăng khả năng hòa tan của thuốc, nhằm mục đích cải thiện các khía cạnh dược động học như hấp thu và thải trừ. Đặc biệt, do có đặc tính ổn định nhiệt cao, áp suất hơi thấp và khả năng đóng vai trò là chất xúc tác cũng như môi trường phản ứng. Dung môi eutectic đang tạo ra những bước tiến lớn trong việc nâng cao quy trình sản xuất và bào chế dược phẩm. Ngoài ra, với khả năng điều chỉnh các tính chất hóa học và vật lý, DES cũng cho thấy tính linh hoạt cao trong việc tối ưu hóa các công thức dược phẩm phức tạp.

Dung môi Eutectic sâu để hòa tan thuốc hiệu quả

Dung môi eutetic sâu (DES) hứa hẹn trong các ứng dụng dược phẩm, nổi bật nhất là chất hòa tan tuyệt vời. Tuy nhiên, vì DES là hỗn hợp nhiều thành phần phức tạp, nên rất khó để phân tích sự đóng góp của từng thành phần vào quá trình hòa tan. Hơn nữa, sự sai lệch so với nồng độ Eutectic dẫn đến sự phân tách pha của DES, khiến việc thay đổi tỷ lệ của các thành phần để có khả năng cải thiện khả năng hòa tan là không thực tế. Do đó, thử nghiệm này được 3 nhà nghiên cứu Ilan Shumilin, Ahmad Tanbuz, Daniel Harries thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả hòa tan thuốc của các dung môi Eutectic.

Bổ sung nước làm giảm bớt nhiều các hạn chế vì nó làm giảm đáng kể nhiệt độ nóng chảy và ổn định vùng một pha DES. Ở đây, các nhà khoa học đã theo dõi độ hòa tan của-cyclodextrin (-CD) trong DES được hình thành bởi tỷ lệ mol 2: 1 giữa Eutectic của urê và Choline clorua (CC). Khi bổ sung nước vào DES, thì thấy rằng ở hầu hết các mức độ hydrat hóa, độ hòa tan β-CD cao nhất đạt được ở các chế phẩm DES được chuyển từ tỷ lệ 2:1. Ở tỷ lệ urê trên CC cao hơn, do khả năng hòa tan hạn chế của urê, thành phần tối ưu cho phép độ hòa tan β-CD cao nhất đạt được ở giới hạn độ hòa tan DES. Đối với các hỗn hợp có nồng độ CC cao hơn, thành phần cho phép hòa tan tối ưu thay đổi theo quá trình hydrat hóa.

Kết luận: Dung môi Eutectic sâu để hòa tan thuốc hiệu quả.

Cấu trúc và tính chất của dung môi Eutectic sâu (DES) dựa trên Choline Clorua

DES được nghiên cứu nhiều nhất có chứa ChCl (2-hydroxyethyl-trimethylammonium chloride), là một hợp chất nhị chức tự nhiên có chứa cả muối amoni bậc bốn và rượu.

Trong hỗn hợp Eutectic, ChCl có chức năng như HBA (chất nhận liên kết hydro) với nhiều loại HBD (chất cho liên kết hydro). Dung môi Eutectic sâu (DES) dựa trên Choline Clorua có quá trình chuẩn bị đơn giản, không độc hại, khả năng phân hủy sinh học tốt và bảo toàn hoạt tính sinh học của các hợp chất mục tiêu. Nên được ứng dụng nhiều trong các lĩnh vực liên quan đến sức khỏe, chẳng hạn như dược phẩm, thực phẩm và mỹ phẩm.

DES dựa trên Choline làm dung môi và ứng dụng trong dược phẩm

Trong những năm qua, dung môi Eutectic sâu đã được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ nhờ khả năng thay thế các dung môi cổ điển. Trên thực tế, vì dung môi Eutectic sâu được đặc trưng bởi một mạng lưới các liên kết hydro, nên chúng có khả năng hòa tan các chất hòa tan có thể hình thành liên kết hydro và ổn định các trạng thái chuyển tiếp. Hơn nữa, trong quá trình tinh chế, việc bổ sung nước vào dung môi Eutectic sâu (rất dễ tan trong nước) gây ra sự kết tủa của các sản phẩm hữu cơ, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình chiết xuất và tránh sử dụng dung môi để chiết xuất.

Hệ thống thiazolidin-4-one là một dị vòng có trong nhiều chất tương tự tổng hợp với nhiều hoạt tính dược lý. Đặc biệt, dược điển 2-iminothiazolidin-4-one đã được báo cáo thể hiện các đặc tính chống ung thư có thể liên quan đến ái lực đối với một số mục tiêu sinh học.

Hỗn hợp Eutecti có rất nhiều ưu điểm vượt trội, tạo ra những liên kết rất bền về mặt hóa học. Đồng thời giúp gia tăng khả năng hòa tan của các hoạt chất trong dung môi. Tuy nhiên song song với đó nó vẫn còn tồn tại rất nhiều nhược điểm điểm cần phải khắc phục, đặc biệt là những ảnh hưởng có thể xảy ra trong quá trình bào chế. Do đó đòi hỏi người bào chế cần phải nắm rõ đặc tính của từng chất trong công thức thuốc, từ đó lựa chọn kỹ thuật bào chế cho phù hợp. Nếu có bất kỳ điều gì cần được giải đáp hãy liên hệ ngay với chúng tôi qua số hotline hoặc để lại bình luận phía dưới.

Tài liệu tham khảo

1.Tác giả Raphaël Schneider, xuất bản trực tuyến vào tháng 1 năm 2023, Natural Deep Eutectic Solvents in the Synthesis of Inorganic Nanoparticles, nguồn NCBI, truy cập ngày 29 tháng 5 năm 2023.

2.Tác giả Rosa Amoroso, Frank Hollmann, Cristina Maccallini, xuất bản trực tuyến tháng 10 năm 2021, Chloride-Based DES as Solvents/Catalysts/Chemical Donors in Pharmaceutical Synthesis, nguồn NCBI, truy cập ngày 29 tháng 5 năm 2023.

3.Tác giả Ilan Shumilin, Ahmad Tanbuz, Daniel Harries, ngày 11 tháng 5 năm 2023, Deep Eutectic Solvents for Efficient Drug Solvation: Optimizing Composition and Ratio for Solubility of β-Cyclodextrin, nguồn NCBI, truy cập ngày 29 tháng 5 năm 2023.

4.Tác giả Célia Sarmento, Hugo Monteiro, Alexandre Paiva, Ana Rita C Duarte, Ana Rita Jesus, ngày 21 tháng 5 năm 2023, Using Natural Deep Eutectic Systems as Alternative Media for Ocular Applications, nguồn NCBI, truy cập ngày 29 tháng 5 năm 2023.