Hội chứng mất đoạn 22Q11 (22Q11 DELETION SYNDROME)

Các điểm chính

Thuật ngữ

Từ đồng nghĩa

• Hội chứng mặt-tim-khẩu cái (Velocardiofacial syndrome)
• Hội chứng DiGeorge
• Hội chứng vi mất đoạn có kiểu hình đa dạng với các khiếm khuyết tim, khẩu cái, miễn dịch và nhận thức bẩm sinh do mất đoạn 22q11.2

Hình ảnh

• Dị tật thân-nón
• Thân chung động mạch (Truncus arteriosus), tứ chứng Fallot; thông liên thất (VSD), gián đoạn cung động mạch chủ (interrupted aortic arch), vòng mạch
• Hở hàm ếch
• Cằm nhỏ nhẹ, hai mắt xa nhau, sống mũi rộng nổi bật
• Thiểu sản tuyến ức

Chẩn đoán phân biệt hàng đầu

Dị tật thân-nón đơn độc

Bệnh học

• Thiếu hụt một bản sao (Haploinsufficiency) của 3 gen trong del22q11.2 (TBX1, CRKL, MAPK1) làm gián đoạn sự trú tế bào mào thần kinh và trường tim thứ cấp (phía trước)
• Di truyền trội trên NST thường (dị hợp tử)
• Hầu hết những người bị ảnh hưởng bị mất đoạn de novo

Các vấn đề lâm sàng

• Bệnh tim bẩm sinh (~ 75%)
• Bất thường khẩu cái (~ 70%), bao gồm suy hầu-họng (velopharyngeal insufficiency)
• Đặc điểm đặc trưng trên khuôn mặt, thường kín đáo (đa số bệnh nhân)
• Khuyết tật học tập (70-90%)
• Suy giảm miễn dịch (77%)
• Bệnh tâm-thần kinh
• del 22q11.2 có thể chiếm tới 1-2% số người mắc bệnh tâm thần phân liệt (schizophrenia)

(Trái) Trẻ nhỏ bị mất đoạn 22q11.2. Người mẹ cũng bị ảnh hưởng với tiền sử thân chung động mạch đã được sửa chữa. Lưu ý, sống mũi rộng nổi bật, hai mắt xa nhau, đôi môi mỏng với khóe miệng trễ xuống và cằm nhỏ . Các ngón tay cũng thon dài. (Phải) Thai nhi mắc hội chứng mất đoạn 22q11.2 có tứ chứng Fallot với động mạch chủ cưỡi ngựa trên thông liên thất lớn phần thoát (VSD) .~ 75% thai nhi mắc hội chứng mất đoạn 22q11.2 sẽ bị dị tật thân-nón.

(Trái) Mặt cắt bốn buồng của thai nhi mắc hội chứng mất đoạn 22q11.2 cho thấy một khiếm khuyết lớn ở phần vách liên thất-nón , với một đường thoát duy nhất (thân chung động mạch) . Thân chung động mạch phổi ngắn xuất phát từ thân chung trước khi phân chia . Cũng lưu ý, trục tim bất thường. (Phải) Mặt cắt ba mạch máu ở cùng một thai nhi có thân chung động mạch loại I cho thấy gốc thân chung . Trong thân chung động mạch loại I, không thể xác định được 3 mạch máu điển hình ở mặt cắt ba mạch máu.

Hội chứng mất đoạn 22Q11 (22Q11 DELETION SYNDROME)

Thuật ngữ

Từ đồng nghĩa

• Hội chứng mặt-tim-khẩu cái (VCFS-Velocardiofacial syndrome)
• Hội chứng DiGeorge (DGS)
• Hội chứng bất thường mặt-thân nón (CTAF-Conotruncal anomaly face syndrome)
• Hội chứng Shprintzen
• Hội chứng Sedlackova
• Hội chứng mặt-tim Cayler (Cayler cardiofacial syndrome)

Định nghĩa

Hội chứng vi mất đoạn có kiểu hình đa dạng với các khiếm khuyết tim, khẩu cái, miễn dịch và nhận thức bẩm sinh do mất đoạn 22q11.2

• Tam chứng cổ điển: Tim bẩm sinh dạng thân-nón, thiểu sản tuyến ức và hạ canxi máu
• Một trong các bất thường NST dễ nhận biết nhất gây dị tật tim
• Rối loạn mất đoạn gen hay gặp nhất ở người có khả năng sống sót

Hình ảnh

• Dấu hiệu trên siêu âm
  • Dị tật thân-nón, đặc biệt bên phải
    • Thông liên thất (VSD)
    • Tứ chứng Fallot: Tứ chứng Fallot kèm không van động mạch phổi
    • Gián đoạn cung động mạch chủ
    • Thân chung động mạch
  • Các dị tật tim ít gặp hơn: thiểu sản tim trái, vòng mạch, cung động mạch chủ bên phải
• Thiểu sản tuyến ức
  • Đo tuyến ức và so sánh với dữ liệu bình thường

• Dấu hiệu sọ-mặt
  • Hở hàm ếch, cằm nhỏ, hai mắt xa nhau, sống mũi lồi, khe hở môi và khẩu cái, tai nhỏ
  • Khó chẩn đoán hở hàm ếch khi không có sứt môi
• Hệ thần kinh trung ương: Não thất bên bất đối xứng, hộp vách trong suốt (CSP) lớn, giãn bể lớn, khiếm khuyết ống thần kinh thể hở (ONTD)
• Thanh-khí-thực quản: Vòng mạch, màng thanh quản (laryngeal web)
• Tiêu hóa: Không lỗ hậu môn, teo thực quản, teo hỗng tràng, thoát vị rốn, giãn tĩnh mạch rốn
• Niệu-dục: Giãn đường tiết niệu, nang/sa lồi niệu quản (ureterocele), thận loạn sản nhiều nang (multicystic dysplastic kidney), lỗ tiểu đóng thấp (hypospadias)
• Phổi: Thoát vị hoành bẩm sinh, dị tật đường thở-phổi bẩm sinh (congenital pulmonary airway malformation-CPAM)
• Xương: Bàn chân khoèo hai bên, đốt sống bất thường, xương dài ngắn, ngón tay và ngón chân dài, thừa ngón

• Đa ối, thai chậm tăng trưởng (FGR), dây rốn 2 mạch máu
• Tăng độ mờ da gáy

Khuyến nghị về hình ảnh

Quy trình

• Tất cả các trường hợp nghi ngờ đều phải siêu âm tim thai
• Kiểm tra cẩn thận tuyến ức và chú ý các đặc điểm sọ-mặt kín đáo

Chẩn đoán phân biệt

Dị tật tim/thân-nón đơn độc

Tìm kiếm các bất thường khác gợi ý hội chứng (rối loạn đơn gen) hoặc bất thường NST (biến thể số lượng bản sao hoặc lệch bội)

Hở hàm ếch đơn độc

• Khó chẩn đoán được trước sinh
• Thường hay kèm theo sứt môi hơn

Phức hợp VACTERL

• Mối liên quan có liên quan của 6 bất thường; chẩn đoán loại trừ
• Đốt sống (Vertebral); teo hậu môn (anal atresia); bất thường tim (cardiac anomalies); rò khí-thực quản kèm teo thực quản (tracheoesophageal fistula with esophageal atresia); bất thường thận (renal anomalies), khiếm khuyết chi (xương quay) (limb defects (radial ray))

CHARGE (CHD7)

• Khuyết mô mắt (coloboma), dị tật tim (heart defects), teo lỗ mũi sau (choanal atresia), giới hạn tăng trưởng (restricted growth), bất thường sinh dục (genital abnormalities), bất thường tai (ear anomalies)
• Di truyền trội trên NST thường

Hội chứng Smith-Lemli-Opitz (DHCR7)

• FGR, hở hàm ếch, dị tật tim, thiểu sản sinh dục nam, thừa ngón sau trục (postaxial polydactyly), dính ngón (syndactyly) 2-3
• Di truyền lặn trên NST thường

Tứ chứng Fallot: Thay đổi gen gây bệnh TBX1

Dị tật tim, rò luân nhĩ (preauricular pits), xét nghiệm biến thể số bản sao không phát hiện mất đoạn

Lệch bội thường gặp

Trisomy 18, 21 và 13

Bệnh học

Đặc điểm chung

Nguyên nhân

Hội chứng mất đoạn gen 22q11.2 với TBX1, CRKL và MAPK1 (ERK2)

• Mất đoạn gen gây gián đoạn quá trình di trú của tế bào mào thần kinh và phát triển hệ thống túi họng (pharyngeal pouch). Sự phát triển bất thường của trường tim thứ cấp (phía trước), tuyến ức và tuyến cận giáp
• Mất đoạn gen do lặp lại số lượng bản sao thấp tương đồng (LCR- homologous low copy number repeats) ở vùng nhiễm sắc thể 22q11. Vùng dễ bị lỗi kết hợp mất đoạn và lặp đoạn
• ~ 80-85% mất đoạn điển hình (2,5Mb) của LCR22 từ vị trí A-D
• ~ 5% LCR22A-B nested không điển hình; 1,5Mb
• ~ 5% mất đoạn 1,5Mb không điển hình từ LCR22B-D hoặc LCR22C-D
• ~ 2% LCR22A-C
• < 1% do tái sắp xếp NST

Di truyền học

• Di truyền trội trên NST thường với độ thấm gen gần như hoàn toàn; có sự biến thiên đáng kể trong mất đoạn 2,5Mb hay gặp nhất. Giảm độ thấm gen và biểu hiện kiểu hình nhẹ trong các mất đoạn nested không điển hình nhỏ hơn.
• Hầu hết các cá nhân bị ảnh hưởng đều mất đoạn de novo (~ 90%); ~ 10% di truyền từ bố mẹ
• Chẩn đoán: Không thể chẩn đoán được bằng NST đồ thông thường; cần xét nghiệm có độ phân giải cao hơn.
  • CGH (Comparative genomic hybridization) là kỹ thuật hay dùng nhất; phát hiện được tất cả các vi mất đoạn đã biết
  • Phân tích FISH bằng đầu dò (N25; TUPLE1); nằm ở LCR22A-B
  • Phân tích mất đoạn mục tiêu (Targeted deletion analysis) bằng PCR định lượng (qPCR) hoặc MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification)

Các vấn đề lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng

Các dấu hiệu và triệu chứng sau sinh

• Kiểu hình thường khá kín đáo: 50-65% số người không có bất thường lớn mà cần phải chăm sóc y tế
• Bệnh tim bẩm sinh (~ 75%)
  • Dị tật thân-nón phổ biến nhất; nguyên nhân chính gây tử vong. Tứ chứng Fallot, thông liên nhĩ hoặc thông liên thất, thân chung động mạch.
  • Vòng mạch, gián đoạn cung động mạch chủ, giãn gốc động mạch chủ
  • Đôi khi thấy cơ tim thất trái xốp (Left ventricular noncompaction)
• Bất thường khẩu cái (~ 70%): Suy hầu họng (Velopharyngeal insufficiency), hở hàm ếch dưới niêm mạc (submucosal cleft palate), lưỡi gà chẻ đôi (bifid uvula), khó nuốt (dysphagia), nói giọng mũi (hypernasal speech)
• Suy giảm miễn dịch (~ 75%):Thiểu sản/bất sản tuyến ức kèm theo khiếm khuyết tế bào T. Một phần (khiếm khuyết miễn dịch ở các mức độ khác nhau, không đe dọa tính mạng) và toàn phần (suy giảm miễn dịch kết hợp nghiêm trọng)
• Tuyến cận giáp kém phát triển: Hạ canxi máu (~60%): Trẻ sơ sinh bồn chồn, dễ bị kích thích (jitteriness), tetany, co giật.
• Đặc điểm sọ-mặt (đa số bệnh nhân): Sống mũi rộng nổi bật, hai mắt xa nhau, khóe miệng trễ xuống (downturned mouth), cằm nhỏ tụt sau, mũi hếch (anteverted nares), đầu mũi hình củ hành (bulbous nasal tip)
• Khuyết tật học tập (70-90%)
  • Chậm nói, thiểu năng trí tuệ mức độ trung bình
  • IQ ngôn ngữ > IQ phi ngôn ngữ nhưng trí nhớ hình ảnh/không gian khá yếu
• Các vấn đề tâm-thần kinh

• Tự kỷ (~20%), rối loạn tăng động giảm chú ý, lo âu, hành vi/lời nói lặp đi lặp lại (perseveration), trầm cảm
• Tâm thần phân liệt (~25%) ở người lớn: del22q11.2 có thể chiếm tới 1-2% bệnh nhân tâm thần phân liệt trong dân số chung.
• Suy giảm nhận thức

• Ngón tay, ngón chân thon dài, vẹo cột sống.
• Tiêu hóa: Các vấn đề ăn uống (~ 35%) với khó nuốt cần phải mở thông dạ dày hoặc đặt ống NG; táo bón. Bất thường cấu trúc: Lỗ hậu môn ở phía trước/không lỗ hậu môn, teo thực quản, teo hỗng tràng, ruột xoay bất toàn (intestinal malrotation), bệnh Hirschsprung
• Bất thường thận (-35%): Thận ứ nước, bất sản thận, thận loạn sản nhiều nang (MCDK)
• Suy điếc: Cả dẫn truyền và tiếp nhận
• Bất thường thanh-khí-phế quản: màng thanh quản (Laryngeal web), nhuyễn thanh-

khí quản (laryngotracheomalacia), hẹp dưới thanh môn (subglottic stenosis)

• Thiếu hormone tăng trưởng.
• Rối loạn tự miễn dịch: Atopy; viêm khớp dạng thấp thiếu niên (juvenile rheumatoid arthritis).
• Bất thường mắt: Mạch máu võng mạc ngoằn ngoèo, sụp mi (ptosis), vòng đục sau giác mạc (posterior embryotoxon, do vòng Schwalbe dày lên, nơi giao nhau giữa biểu mô giác mạc và các dải cơ), xơ hóa giác mạc (sclerocornea), khuyết mô mắt (coloboma), đục thủy tinh thể (cataract), không nhãn cầu (anophthalmia), lác mắt (strabismus).

Dịch tễ học

1:2.000-6.000 ca sinh sống

Diễn tiến tự nhiên và Tiên lượng

• Điều trị nội khoa và ngoại khoa bệnh tim bẩm sinh
• Phát hiện và điều trị hạ canxi máu
• Vấn đề ăn uống và nuốt
  • Bổ sung không đủ lượng, tăng cân kém
  • Phát hiện và kiểm soát trào ngược và hít sặc
• Mức độ rối loạn chức năng miễn dịch cần can thiệp: Theo dõi tình trạng nhiễm trùng để đơn độc, truyền máu thích hợp (cạn kiệt bạch cầu, chiếu xạ, v.v.), cấy ghép
• Dài hạn: Đánh giá và điều trị các vấn đề thính giác, ngôn ngữ, học tập và hành vi

Điều trị

• Tất cả các trường hợp đều phải được tư vấn di truyền
• Chuyên gia di truyền lâm sàng kiểm tra bố mẹ để đánh giá các dấu hiệu lâm sàng kín đáo, và sau đó có thể chỉ định xét nghiệm cho bố mẹ
• Chẩn đoán trước sinh bằng phân tích microarray NST tế bào ối ở những thai kỳ nguy cơ cao khi bố mẹ bị ảnh hưởng hoặc phát hiện dị tật thân-nón ± hở hàm ếch. Hiện đã có xét nghiệm không xâm lấn qua DNA tự do thai nhi trong máu mẹ. Giá trị tiên đoán dương phụ thuộc vào xác suất pretest; sàng lọc nguy cơ thấp so với tiền sử gia đình, dị tật thân-nón.
• Sinh con tại trung tâm chăm sóc cấp ba
  • Gia đình và đội ngũ y tế cần chuẩn bị cho các vấn đề y tế khẩn cấp.
  • Phẫu thuật dị tật tim.

Bảng kiểm chẩn đoán

Các điểm cần lưu ý

Các trường hợp có dị tật thân-nón, vòng mạch, gián đoạn cung động mạch chủ, cần phải gia tăng nghi ngờ mất đoạn 22q11.2

(Trái) Mặt cắt ba mạch máu ở thai nhi mắc hội chứng mất đoạn 22q11.2 cho thấy thiểu sản tuyến ức . Tuyến ức nằm ở trung thất trước, phía trước động mạch phổi , động mạch chủ , và tĩnh mạch chủ trên . (Phải) Mặt cắt ba mạch máu bất thường ở thai nhi bị mất đoạn 22q11.2 này cho thấy cung động mạch chủ bên phải và vòng mạch quanh khí quản (động mạch phổi tĩnh mạch chủ trên ). So với hình ảnh trước đó, có thể thấy tuyến ức nhưng nhỏ.

(Trái) Dựng hình 3D trong quý 3 của một thai nhi bị mất đoạn 22q11.2 cho thấy các đặc điểm sọ-mặt kín đáo, bao gồm khóe mắt ngắn, tạo ra hình ảnh hai mắt xa nhau, miệng nhỏ , sống mũi rộng và đầu mũi hình củ hành. Các đặc điểm sọ – mặt có thể khó phát hiện ở thai nhi. (Phải) Hình ảnh 3D của một thai nhi khác cho thấy các ngón tay thon dài , sống mũi rộng và hai mắt xa nhau. Chẩn đoán mất đoạn 22q11.2 được xác nhận khi sinh.

(Trái) Mặt cắt ngang đầu thai nhi mắc hội chứng mất đoạn 22q11.2 cho thấy giãn não thất bên nhẹ và hộp vách trong suốt (CSP) lớn . Thai nhi này cũng có cavum vergae lớn. CSP lớn và giãn não thất là các dấu hiệu hệ thần kinh trung ương thường gặp trong hội chứng mất đoạn 22q11. (Phải) Giãn não thất đã thúc đẩy chụp MRI này lúc 28 tuần tuổi, cho thấy đa hồi não nhỏ (polymicrogyria) và khoang dưới nhện rộng Cũng lưu ý, cằm nhỏ tương đối

Hình 13.12 Vi mất đoạn 22q11. Các bất thường tim mạch thường liên quan với vi mất đoạn này thường là các bất thường thân-nón. (A) Thân chung động mạch, loại I ở thai nhi 16 tuần tuổi. Mặt cắt đường thoát thất trái cho thấy thân động mạch phổi (mũi tên) tách ra từ thân chung động mạch (TR). (B) Tứ chứng Fallot ở thai nhi 14 tuần tuổi; trên mặt cắt đường thoát thất trái, thấy rõ VSD lệch hàng (malalignment), với dòng máu hội tụ vào động mạch chủ lên tạo thành hình chữ Y; mũi tên chỉ vào động mạch phổi nhỏ. (C) Teo động mạch phổi (Pulmonary atresia) kèm VSD ở thai nhi 20 tuần tuổi; trên mặt cắt đường thoát thất trái, ngoài VSD lệch hàng, còn thấy dòng máu chảy ngược trong động mạch phổi rất thiểu sản (mũi tên).

Hình 13.13 Vi mất đoạn 22q11. (A) Cung động mạch chủ bên phải (RAA) ở thai nhi 21 tuần tuổi có tuyến ức (vùng TH) và nhiễm sắc thể đồ bình thường. (B) Cung động mạch chủ bên phải (RAA) ở thai nhi 21 tuần tuổi có tuyến ức nhỏ (vùng TH) và vi mất đoạn 22q11 (DA: Cung ống động mạch; mũi tên chỉ vào khí quản)

Tài liệu tham khảo

1. Seselgyte R et al: Velopharyngeal incompetence in children with 22q11.2 deletion syndrome: velar and pharyngeal dimensions. J Craniofac Surg. 32(2):578-80, 2021
2. Grati FR et al: Noninvasive screening by cell-free DNA for 22q11.2 deletion: benefits, limitations, and challenges. Prenat Diagn. 39(2):70-80, 2019
3. McDonald-McGinn DM et al: 22q11.2 deletion syndrome. In GeneReviews. Published. September 23, 1999. Updated February, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1523/27,2020.