Danh pháp

Tên chung quốc tế

Voriconazole

Tên danh pháp theo IUPAC

(2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol

Nhóm thuốc

Thuốc chống nấm

Mã ATC

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J02 – Thuốc kháng nấm tác dụng toàn thân

J02A – Thuốc kháng nấm tác dụng toàn thân

J02AC – Dẫn chất Triazol

J02AC03 – Voriconazole

Mã UNII

JFU09I87TR

Mã CAS

137234-62-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C16H14F3N5O

Phân tử lượng

349.31 g/mol

Cấu trúc phân tử

Voriconazole là một chất chống nấm dựa trên triazole. Nó là dẫn xuất của pyrimidine, difluorobenzen, rượu bậc ba, thuốc chống nấm triazole và thuốc chống nấm conazole.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 76.7Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 25

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 134°C

Điểm sôi: 508.6±60.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.4±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.0978 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 2.01

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 58%

Dạng bào chế

Dung dịch treo: 200 mg/5 ml (có chứa natri benzoat, sucrose).

Voriconazole viên nén bao phim: 50 mg, 200 mg (Berdzos 200mg, Voriole 200mg).

Thuốc bột để pha truyền tĩnh mạch: 200 mg (có chứa cyclodextrin).

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Voriconazol tương kỵ với dịch nuôi dưỡng đường tĩnh mạch, các sản phẩm máu, natri bicarbonat, các dịch bồi phụ điện giải. Không truyền cùng dây truyền voriconazol với các dịch trên.

Bảo quản viên nang ở 15 – 30 °C.

Bảo quản thuốc bột để pha dung dịch uống ở nhiệt độ 2 – 8 °C, tránh ánh sáng.

Dung dịch treo để uống ổn định 14 ngày ở nhiệt độ 15 – 30 °C. Không bảo quản dung dịch treo để uống trong tủ lạnh hoặc tủ đông lạnh.

Thuốc tiêm: Bảo quản các lọ thuốc chưa pha ở nhiệt độ 15 – 30 °C. Dung dịch 10 mg/ml để truyền tĩnh mạch phải được dùng ngay sau khi pha vì không chứa chất bảo quản. Nếu không được sử dụng ngay thì dung dịch này ổn định trong 24 giờ ở nhiệt độ 2 – 8 °C. Dung dịch này có thể được pha loãng tiếp bằng dung dịch: natri clorid 0,9%, dextrose 5%, Ringer lactat, dextrose 5% và 20 mEq KCl/lít, dextrose 5% và Ringer lactat, dextrose 5% và 1/2 natri clorid 0,9%, dextrose 5% và natri clorid 0,9%.

Nguồn gốc

Voriconazole là một loại thuốc kháng nấm được phát hiện và phát triển bởi các nhà nghiên cứu của công ty dược phẩm Pfizer vào những năm 1990. Voriconazole được tạo ra từ cấu trúc của fluconazole, một loại thuốc kháng nấm khác, bằng cách thay đổi một số nhóm chức năng để tăng hiệu quả và phổ tác động.

Voriconazole được chứng minh là có khả năng điều trị các bệnh nhiễm nấm nặng như viêm phổi do Aspergillus, viêm não do Cryptococcus và các bệnh do Candida gây ra.

Voriconazole được cấp bằng sáng chế vào năm 1993 và được phê duyệt bởi FDA vào năm 2002. Hiện nay, voriconazole được coi là một loại thuốc kháng nấm tiên tiến và quan trọng trong lĩnh vực y học.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Voriconazol, một triazol tổng hợp, phát huy hiệu quả trong việc kháng lại các nấm gây bệnh. Nó tác động trực tiếp lên sterol 14-α-demethylase dựa trên cytochrom CYP450, hạn chế sự sản xuất ergosterol trong màng tế bào nấm. Kết quả là màng tế bào trở nên dễ thấm hơn, gây ức chế sự chuyển hóa và phát triển của tế bào nấm.

Voriconazol không chỉ hiệu quả đối với mọi loài Candida, bao gồm cả những chủng không phản ứng với fluconazol như C. albicans, C. dubliniensis và nhiều chủng khác, mà còn hiệu quả đối với Aspergillus như A. fumigatus, A. flavus và thêm nhiều loài khác. Thêm vào đó, thuốc cũng có khả năng tác động lên Scedosporium apiospermum, Fusarium, Cryptococcus neoformans và C. gatty trong điều kiện thí nghiệm.

Tuy nhiên, một số loại nấm ít nhạy cảm với các azol như fluconazol hay itraconazol có thể cũng ít nhạy cảm với voriconazol.

Ứng dụng trong y học

Voriconazole, một thuốc thuộc nhóm triazole, đã định hình lại bức tranh điều trị các bệnh nấm hệ thống trong thập kỷ qua. Nhờ vào những đặc điểm độc đáo về dược động học và dược lực học, thuốc này đã trở thành một công cụ quý giá trong tay các bác sĩ chống lại một số bệnh nấm nguy hiểm.

Các bệnh nấm mà Voriconazole có hiệu quả:

• Bệnh nấm Aspergillosis: Một trong những ứng dụng quan trọng nhất của Voriconazole là điều trị nhiễm Aspergillosis, một bệnh nấm thường gặp ở những người có hệ thống miễn dịch yếu. Voriconazole đã được chứng minh là hiệu quả hơn amphotericin B, thuốc điều trị truyền thống, trong việc giảm tỷ lệ tử vong và cải thiện khả năng sống sót của bệnh nhân.
• Nhiễm Candida: Mặc dù fluconazole là sự lựa chọn hàng đầu trong điều trị nhiễm Candida, Voriconazole cũng đã thể hiện hiệu quả tốt trong việc điều trị một số chủng Candida kháng fluconazole.
• Các bệnh nấm khác: Voriconazole còn hiệu quả trong việc điều trị các bệnh nấm do Fusarium và Scedosporium, hai loại nấm thường gây nên nhiễm trùng ở người có hệ miễn dịch suy yếu.

Ưu điểm so với các thuốc kháng nấm khác:

• Đa dạng về hình thức: Voriconazole có sẵn dưới dạng viên nén và dạng dùng qua tĩnh mạch, giúp bác sĩ có thể tùy chỉnh liệu pháp phù hợp với từng bệnh nhân.
• Khả năng xâm nhập: Voriconazole có khả năng xâm nhập tốt vào màng não và mắt, giúp điều trị hiệu quả các nhiễm trùng nấm ở não và mắt.
• Tác dụng phụ thấp: Mặc dù Voriconazole cũng có một số tác dụng phụ, nhưng so với amphotericin B, một số tác dụng phụ nghiêm trọng như sốc thận hoặc hạ kali huyết ít xảy ra hơn.

Dược động học

Voriconazol, khi tiêm tĩnh mạch hay uống, đều có đặc điểm dược động học tương tự nhau. Hoạt động của nó không tuân theo tính tuyến tính, phụ thuộc vào liều lượng vì quá trình chuyển hóa ban đầu có thể bão hòa hoặc thuốc được thải trừ.

Hấp thu

Voriconazol hấp thụ nhanh và gần như hoàn toàn từ hệ tiêu hóa. Đối với người lớn, khả dụng sinh học khi uống đạt 96% và ở trẻ em, tỉ lệ này là 80% khi dùng trên bụng đói. Nồng độ thuốc cao nhất trong huyết tương xảy ra khoảng 1-2 giờ sau khi uống. Đồng thời, việc dùng thuốc kèm theo bữa ăn giàu mỡ sẽ giảm đáng kể nồng độ tối đa và diện tích dưới biểu đồ nồng độ theo thời gian.

Phân bố

Voriconazol phân bố với thể tích 4,6 lít/kg ở người lớn. Tỷ lệ gắn với protein trong huyết tương của voriconazol đạt khoảng 58%. Thuốc cũng có khả năng xâm nhập vào dịch não – tủy.

Chuyển hóa

Gan chuyển hóa voriconazol mạnh mẽ thông qua các isoenzym CYP2C19, CYP2C9 và CYP3A4 của cytochrom P450. Chất chuyển hóa chủ yếu là N-oxid, một dạng không hoạt động. Nửa đời của thuốc trong cơ thể phụ thuộc vào liều dùng.

Thải trừ

Phần lớn thuốc, khoảng 80%, được loại bỏ qua nước tiểu, nhưng chỉ có dưới 2% ở dạng nguyên bản, không biến đổi.

Độc tính ở người

Khi dùng quá liều, người dùng có thể cảm thấy mệt mỏi, nhức mắt trước ánh sáng và có nguy cơ kéo dài khoảng QTc trên điện tâm đồ. Trong tình huống như vậy, việc chăm sóc ngay lập tức và kiểm tra điện tâm đồ là điều cần thiết. Việc sử dụng than hoạt tính có thể giúp hấp thụ lượng thuốc chưa được tiếp nhận vào cơ thể. Thuốc Voriconazole có thể được loại bỏ khỏi cơ thể thông qua quy trình thẩm phân máu với hiệu suất 121 mL/phút.

Tính an toàn

Các nghiên cứu về ảnh hưởng của Voriconazole đến nguy cơ gây ung thư cho thấy sự xuất hiện của u tế bào gan ở chuột cái với Voriconazole liều lượng 50 mg/kg và ung thư gan ở chuột đực với liều 6 và 50 mg/kg. Liều lượng này bằng với 0,2 và 1,6 lần so với liều lượng khuyến nghị. Ngoài ra, trong thí nghiệm trên chuột đực, liều 100 mg/kg đã dẫn đến sự phát triển của ung thư gan, gấp 1,4 lần liều khuyến nghị. U gan cũng được ghi nhận ở cả chuột đực và cái.

Chưa xác định được liệu Voriconazole có thể vượt qua nhau thai vào thai nhi hay không. Tuy nhiên, theo thí nghiệm trên động vật, thuốc có khả năng gây dị tật và quái thai. Do đó, không khuyến nghị sử dụng thuốc cho phụ nữ trong giai đoạn mang thai, đặc biệt là ba tháng đầu. Trong trường hợp cần thiết phải sử dụng Voriconazole cho phụ nữ mang thai, bắt buộc phải tư vấn rõ ràng về nguy cơ tiềm tàng đối với thai nhi. Đồng thời, phụ nữ nên áp dụng các phương pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị.

Voriconazole có tiềm năng xâm nhập vào sữa mẹ do phân tử lượng của nó khá nhỏ. Do đó, không nên sử dụng thuốc Voriconazole cho phụ nữ đang nuôi con bằng sữa mẹ. Nếu cần thiết phải sử dụng, phụ nữ cần tạm thời dừng việc cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Cần tránh kết hợp Voriconazole với: Alfuzosin, artemether, barbiturat, carbamazepin, cisaprid, conivaptan, crizotinib, darunavir, và nhiều thuốc khác như lolotinib, quinin, rifampin, salmeterol, tolvaptan…

Voriconazole có khả năng tăng cường hiệu quả/tác dụng của: Alfetanil, alosetron, alcaloid vinca, benzodiazepin, budesonid (các dạng), buspiron, carbamazepin, carvedilol, cyclosporin, diclofenac, docetaxel, fentanyl, fluticason, halofantrin, lovastatin, oxycodon, pimozid, quinidin, simvastatin, tacrolimus, venlafacin, và nhiều thuốc khác.

Các thuốc tăng cường hiệu quả/tác dụng của Voriconazole bao gồm: Alfulosin, boceprevir, cloroquin, ciprofloxacin, etravirin, fluconazol, lumefantrin, quetiapin, quinin.

Voriconazole giảm hiệu quả/tác dụng của: Amphotericin B, prasugrel, saccharomyces boulardii, ticagrelor.

Các thuốc giảm hiệu quả/tác dụng của Voriconazole gồm: Barbiturat, carbamazepin, darunavir, etravirin, lopinavir, phenytoin, ritonavir, cỏ St. John và một số thuốc khác.

Lưu ý khi sử dụng Voriconazole

Những ai đang sử dụng Voriconazole nên tránh các hoạt động đòi hỏi sự tập trung cao cho thị giác như lái xe, vận hành máy móc. Đặc biệt, việc lái xe buổi tối nên được tránh kể cả khi bạn không gặp phải tác dụng phụ liên quan đến thị giác.

Nếu sử dụng thuốc trong hơn 28 ngày, cần kiểm tra định kỳ chức năng thị giác.

Chức năng thận và gan cần được theo dõi chặt chẽ trong suốt quá trình điều trị.

Bệnh nhân có nguy cơ cao bị rối loạn nhịp tim nên cân nhắc khi dùng Voriconazole vì thuốc có thể ảnh hưởng đến khoảng QT trên điện tâm đồ.

Điều chỉnh điện giải là điều quan trọng trước khi bắt đầu điều trị bằng Voriconazole. Không nên truyền thuốc qua tĩnh mạch cùng lúc với dung dịch điện giải đặc biệt hoặc sản phẩm từ máu, dù sử dụng dây truyền khác nhau.

Người có nguy cơ viêm tụy cần cân nhắc trước khi dùng thuốc.

Voriconazole dạng viên nén không phù hợp cho những ai không thể dung nạp galactose hoặc có khó khăn trong việc hấp thu glucose-galactose do chứa lactose.

Cuối cùng, người sử dụng Voriconazole nên hạn chế tiếp xúc với ánh nắng mặt trời.

Một vài nghiên cứu của Voriconazole trong Y học

Tiện ích của việc theo dõi thuốc điều trị bằng voriconazole: phân tích tổng hợp

Bối cảnh: Việc theo dõi thuốc điều trị bằng Voriconazole (TDM) ngày càng được sử dụng nhiều trong thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, công dụng của voriconazole TDM trong hướng dẫn điều trị vẫn chưa chắc chắn và còn gây tranh cãi. Chúng tôi đã tiến hành phân tích tổng hợp các nghiên cứu đánh giá mối quan hệ giữa nồng độ voriconazole trong huyết thanh và kết quả lâm sàng về thành công và độc tính.

Phương pháp: Chúng tôi đã tìm kiếm cơ sở dữ liệu thư mục để nghiên cứu về nồng độ voriconazole trong huyết thanh và kết quả lâm sàng. Chúng tôi đã so sánh kết quả thành công giữa những bệnh nhân có nồng độ voriconazole trong huyết thanh điều trị và dưới mức điều trị, cũng như kết quả về độc tính giữa những bệnh nhân có và không có nồng độ voriconazole trong huyết thanh cao hơn mức điều trị.

Kết quả: 24 nghiên cứu đã được phân tích. Phân tích tổng hợp về điểm cuối về hiệu quả đã chứng minh rằng những bệnh nhân có nồng độ voriconazole trong huyết thanh điều trị (1,0-2,2 mg/L) có nhiều khả năng đạt được kết quả thành công hơn so với những bệnh nhân có nồng độ voriconazole trong huyết thanh dưới mức điều trị (OR 2,30; 95% CI 1,39-3,81). Ngưỡng điều trị là 1,0 mg/L được dự đoán tốt nhất về kết quả thành công (OR 1,94; 95% CI 1,04-3,62).

Bệnh nhân có nồng độ trị liệu không có tỷ lệ sống sót tốt hơn. Phân tích tổng hợp về điểm cuối về độc tính đã chứng minh rằng những bệnh nhân có nồng độ voriconazole trong huyết thanh cao hơn mức điều trị (4,0-6,0 mg/L) có nguy cơ nhiễm độc cao hơn (OR 4,17; 95% CI 2,08-8,36). Ngưỡng trên mức điều trị là 6,0 mg/L có giá trị dự đoán cao nhất về độc tính (OR 4,60; KTC 95% 1,49-14,16).

Kết luận: Bệnh nhân có nồng độ voriconazole trong huyết thanh điều trị có khả năng đạt được kết quả thành công cao gấp đôi. Khả năng xảy ra độc tính liên quan đến nồng độ voriconazole trong huyết thanh cao hơn mức điều trị gấp 4 lần so với nồng độ điều trị. Những phát hiện của chúng tôi cho thấy rằng việc sử dụng voriconazole TDM để đạt được nồng độ trong huyết thanh từ 1,0 đến 6,0 mg/L trong quá trình điều trị có thể được đảm bảo để tối ưu hóa thành công lâm sàng và giảm thiểu độc tính.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Voriconazole, truy cập ngày 13 tháng 10 năm 2023.
2. Luong, M. L., Al-Dabbagh, M., Groll, A. H., Racil, Z., Nannya, Y., Mitsani, D., & Husain, S. (2016). Utility of voriconazole therapeutic drug monitoring: a meta-analysis. The Journal of antimicrobial chemotherapy, 71(7), 1786–1799. https://doi.org/10.1093/jac/dkw099
3. Pubchem, Voriconazole, truy cập ngày 13 tháng 10 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội