Danh pháp

Tên chung quốc tế

Menatetrenone

Tên khác

Menaquinone

Tên danh pháp theo IUPAC

2-methyl-3-[(2E,6E,10E)-3,7,11,15-tetramethylhexadeca-2,6,10,14-tetraenyl]naphthalene-1,4-dione

Nhóm thuốc

Vitamin

Mã ATC

M – Hệ cơ xương

M05 – Thuốc điều trị các bệnh về xương

M05B – Thuốc ảnh hưởng đến cấu trúc và khoáng hóa xương

M05BX – Thuốc khác ảnh hưởng đến cấu trúc và khoáng hóa xương

M05BX08 – Menatetrenone

Mã UNII

27Y876D139

Mã CAS

863-61-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C31H40O2

Phân tử lượng

444.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Vitamin K2 là một menaquinone có chuỗi bên chứa 4 đơn vị isopren trong cấu hình chuyển hóa toàn phần.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 11

Diện tích bề mặt tôpô: 34.1Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 33

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 54 °C

Điểm sôi: 200 °C ở 0.0002 mm Hg

Tỷ trọng riêng: 1.0±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.000489 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: -7.2

Dạng bào chế

Viên nang: Đây là dạng bào chế phổ biến nhất, có thể uống trực tiếp hoặc mở nang ra và hòa tan vào nước. Mỗi viên nang thường chứa từ 45 đến 100 microgam vitamin K2.

Dầu: Đây là dạng bào chế dạng lỏng, có thể nhỏ vào miệng hoặc pha vào thức uống. Mỗi giọt dầu thường chứa khoảng 5 microgam vitamin K2 .

Kem: Đây là dạng bào chế dùng để bôi lên da. Mỗi gram kem thường chứa khoảng 10 microgam vitamin K2.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Độ ổn định của vitamin K2 phụ thuộc vào nhiều yếu tố, như nhiệt độ, ánh sáng, độ ẩm và tương tác với các chất khác. Để bảo quản vitamin K2 một cách hiệu quả, nên lưu ý những điều sau:

• Nên để vitamin K2 ở nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp và nhiệt độ cao. Nhiệt độ lý tưởng cho việc bảo quản vitamin K2 là từ 15 đến 25 độ C.
• Nên đóng kín hộp hoặc chai chứa vitamin K2 sau khi sử dụng, để tránh tiếp xúc với không khí và hấp thụ độ ẩm. Độ ẩm cao có thể làm giảm hoạt tính của vitamin K2 và làm nó bị oxi hóa.
• Nên tránh để vitamin K2 gần các nguồn tạo ra khí oxy hoặc các chất oxy hóa mạnh, như ozone, peroxide, clorin hay các loại thuốc kháng sinh. Các chất này có thể làm phân hủy vitamin K2 và làm mất tác dụng của nó.

Nguồn gốc

Menaquinone là gì? Vitamin K2 có nhiều loại khác nhau, nhưng menaquinone-4 (MK-4) là loại phổ biến nhất.

Vitamin K2 được phát hiện và phát triển bởi các nhà khoa học Nhật Bản vào những năm 1970. Họ nhận thấy rằng một số loại thực phẩm truyền thống của Nhật Bản, như natto (đậu nành lên men), có chứa một lượng lớn vitamin K2. Họ cũng phát hiện ra rằng vitamin K2 có khả năng kích hoạt một loại protein gọi là osteocalcin, có vai trò trong việc đưa canxi vào xương và ngăn ngừa sự thoái hóa xương.

Vitamin K2 cũng có tác dụng phòng ngừa các bệnh tim mạch bằng cách ngăn chặn sự tích tụ canxi trong động mạch. Từ đó, vitamin K2 đã được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực y tế và dinh dưỡng.

Nguồn thực phẩm giàu Vitamin K2

Vitamin K2 có ở thực phẩm nào?

Phô mai: Phô mai là một trong những loại thực phẩm có hàm lượng vitamin K2 cao nhất. Một miếng phô mai cheddar cỡ 28 gram có thể cung cấp khoảng 10 microgam vitamin K2. Các loại phô mai khác như brie, gouda, edam, emmental cũng có nhiều vitamin K2.

Trứng: Trứng là một nguồn thực phẩm đa dạng và bổ dưỡng. Một quả trứng gà có thể chứa khoảng 4 microgam vitamin K2. Vitamin K2 chủ yếu nằm ở lòng đỏ trứng, nên ăn cả lòng đỏ để tận dụng lợi ích của vitamin này.

Gan: Gan là một loại nội tạng giàu vitamin K2. Một miếng gan bò cỡ 85 gram có thể cung cấp khoảng 14 microgam vitamin K2. Gan cũng chứa nhiều vitamin A, B12, sắt và kẽm, giúp tăng cường hệ miễn dịch và chống oxy hóa.

Bơ: Bơ là một loại béo có nguồn gốc từ sữa. Bơ có chứa một lượng nhỏ vitamin K2, khoảng 1 microgam trong mỗi muỗng canh bơ. Nên chọn bơ từ sữa bò được nuôi cỏ, vì chúng có hàm lượng vitamin K2 cao hơn bơ từ sữa bò được nuôi ngũ cốc.

Kim chi: Kim chi là một món ăn truyền thống của Hàn Quốc, được làm từ cải thảo muối và ướp với các gia vị như tỏi, ớt, gừng và nước mắm. Kim chi là một loại thực phẩm lên men, có chứa vi khuẩn có lợi cho đường ruột. Vi khuẩn này cũng giúp sản sinh ra vitamin K2 trong quá trình lên men. Một nửa chén kim chi có thể cung cấp khoảng 7 microgam vitamin K2.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Vitamin K2 là gì? Vitamin K2 (Menaquinone-4) là một dạng của vitamin K, một nhóm vitamin có vai trò quan trọng trong quá trình đông máu và duy trì sức khỏe xương. Vitamin K2 có ở đâu? Vitamin K2 được tổng hợp bởi một số loại vi khuẩn trong ruột và cũng có thể được cung cấp bởi một số loại thực phẩm như phô mai, bơ, lòng đỏ trứng và gan.

Vitamin K2 có tác dụng gì? Cơ chế tác dụng của vitamin K2 là kích hoạt các protein có liên quan đến quá trình đông máu và chuyển hóa canxi trong cơ thể. Một trong những protein quan trọng nhất là prothrombin, một yếu tố đông máu cần thiết để tạo ra các sợi fibrin giúp cầm máu khi bị thương.

Vitamin K2 cũng kích hoạt protein osteocalcin, một protein giúp gắn canxi vào xương và ngăn ngừa sự mất canxi từ xương. Vitamin K2 còn có tác dụng phòng ngừa các bệnh lý liên quan đến sự tích tụ canxi trong mạch máu, như xơ vữa động mạch và bệnh tim.

Vitamin K2 là một chất dinh dưỡng thiết yếu cho sức khỏe tổng thể và nên được bổ sung đầy đủ trong chế độ ăn uống.

Ứng dụng trong y học

Vitamin K2, còn được biết đến với tên gọi menaquinone, là một phần của nhóm vitamin K, gồm vitamin K1 và K2. Trong khi vitamin K1 chủ yếu được tìm thấy trong rau xanh và chịu trách nhiệm cho quá trình đông máu, vitamin K2 lại có vai trò quan trọng hơn nhiều trong sức khỏe xương và tim mạch. Với sự hiểu biết sâu rộng về vai trò của nó, việc áp dụng vitamin K2 trong y học đã trở nên càng phổ biến.

Bảo vệ xương: Một trong những lợi ích nổi bật nhất của vitamin K2 liên quan đến sức khỏe xương. Vitamin này giúp kích thích osteocalcin, một protein cần thiết cho sự tái tạo xương. Khi osteocalcin được kích hoạt, nó giúp chất canxi liên kết với xương, làm giảm nguy cơ loãng xương và nguy cơ gãy xương. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng phụ nữ tiêu thụ nhiều vitamin K2 có nguy cơ mắc bệnh loãng xương thấp hơn so với những người không tiêu thụ đủ lượng vitamin này. Việc bổ sung vitamin K2, đặc biệt khi kết hợp với canxi và vitamin D, có thể giảm đáng kể nguy cơ gãy xương ở người cao tuổi.

Hỗ trợ tim mạch: Một lợi ích khác của vitamin K2 liên quan đến sức khỏe tim mạch. Vitamin này giúp kích thích một protein gọi là matrix Gla-protein (MGP), có khả năng ngăn chặn sự tích tụ của canxi trong các mạch máu. Sự tích tụ canxi có thể dẫn đến bệnh xơ vữa động mạch, một nguyên nhân hàng đầu của bệnh tim mạch. Nhờ vào khả năng này, vitamin K2 có thể giảm nguy cơ bệnh tim và đột quỵ. Một số nghiên cứu dài hơn đã chỉ ra rằng việc tiêu thụ nhiều vitamin K2 có thể giảm nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch lên đến 50%.

Phòng chống ung thư: Mặc dù nghiên cứu về vai trò của vitamin K2 trong việc phòng chống ung thư vẫn còn ở giai đoạn đầu, nhưng một số bằng chứng ban đầu đã cho thấy nó có khả năng giảm nguy cơ mắc bệnh ung thư dạ dày, gan, và phổi. Một số nghiên cứu cũng đã chỉ ra rằng vitamin K2 có thể giúp cải thiện hiệu suất của một số liệu pháp điều trị ung thư.

Ứng dụng trong điều trị bệnh tiểu đường: Vitamin K2 cũng được nghiên cứu trong việc ổn định đường huyết ở người bị tiểu đường. Một số bằng chứng cho thấy rằng nó có thể giúp cải thiện độ nhạy của insulin và giảm nguy cơ biến chứng liên quan đến tiểu đường.

Dược động học

Hấp thu

Vitamin K2 được hấp thu từ ruột non thông qua hệ thống bài tiết mật và được vận chuyển trong máu bằng các protein mang lipid, chủ yếu là lipoprotein rất mật độ thấp (VLDL).

Phân bố

Vitamin K2 được phân bố đến các mô và cơ quan khác nhau, như gan, xương, tim và não.

Trong gan, vitamin K2 tham gia vào quá trình tổng hợp các yếu tố đông máu, như prothrombin và các yếu tố VII, IX và X.

Trong xương, vitamin K2 kích hoạt osteocalcin, một protein giúp liên kết canxi với xương.

Trong tim và não, vitamin K2 kích hoạt matrix Gla protein (MGP), một protein ngăn ngừa tích tụ canxi trong các mô mềm.

Chuyển hóa

Vitamin K2 được chuyển hóa trong gan bằng các enzyme cytochrome P450 (CYP), chủ yếu là CYP4F2. Sản phẩm chuyển hóa chính của vitamin K2 là menadione (vitamin K3), một dạng không hoạt động của vitamin K.

Thải trừ

Menadione sau đó được chuyển hóa thành các dẫn xuất khác hoặc được bài tiết ra ngoài cơ thể qua nước tiểu hoặc phân.

Độc tính ở người

Vitamin K2 (Menaquinone-4) là một chất dinh dưỡng quan trọng cho sức khỏe xương và tim mạch. Tuy nhiên, nếu dùng quá nhiều vitamin K2, có thể gặp phải một số tác dụng phụ độc hại, bao gồm:

• Chảy máu: Vitamin K2 có vai trò trong quá trình đông máu, giúp ngăn chặn chảy máu quá mức. Nhưng nếu dùng quá nhiều vitamin K2, có thể làm giảm hiệu quả của thuốc chống đông máu, như warfarin, và tăng nguy cơ chảy máu nội tạng hoặc não.
• Mất canxi: Vitamin K2 cũng giúp hấp thu và sử dụng canxi trong cơ thể, giúp xương chắc khỏe và ngăn ngừa tích tụ canxi trong động mạch. Nhưng nếu dùng quá nhiều vitamin K2, có thể làm giảm lượng canxi trong máu, gây ra các triệu chứng như cơ co thắt, nhức răng, loãng xương hoặc loét dạ dày.
• Dị ứng: Một số người có thể bị dị ứng với vitamin K2 hoặc các thành phần khác trong sản phẩm bổ sung. Các biểu hiện dị ứng có thể bao gồm phát ban, ngứa, sưng, khó thở hoặc sốc phản vệ.

Tính an toàn

Vitamin K2 được cho là an toàn đối với hầu hết mọi người khi sử dụng theo chỉ định. Tuy nhiên, có một số đối tượng đặc biệt cần lưu ý khi sử dụng vitamin K2, bao gồm:

• Người có rối loạn đông máu hoặc đang dùng thuốc chống đông: Vitamin K2 có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc chống đông và làm tăng nguy cơ xuất huyết. Do đó, người có rối loạn đông máu hoặc đang dùng thuốc chống đông nên tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi sử dụng vitamin K2.
• Phụ nữ mang thai hoặc cho con bú: Không có đủ bằng chứng về tính an toàn của vitamin K2 đối với phụ nữ mang thai hoặc cho con bú. Do đó, phụ nữ mang thai hoặc cho con bú nên hạn chế sử dụng vitamin K2 trừ khi có sự chỉ dẫn của bác sĩ.
• Trẻ em: Vitamin K2 được cho là an toàn cho trẻ em khi sử dụng theo liều thích hợp. Vitamin K2 có thể giúp xương của trẻ em chắc khỏe và phát triển tốt. Tuy nhiên, không nên cho trẻ em sử dụng vitamin K2 quá liều hoặc kéo dài thời gian, vì có thể gây ra tác dụng phụ như buồn nôn, tiêu chảy, khó thở hoặc phản ứng dị ứng.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc chống đông máu: Vitamin K2 có thể làm giảm hiệu quả của các thuốc này, làm tăng nguy cơ hình thành cục máu đông và gây ra các biến chứng như đột quỵ, nhồi máu cơ tim hoặc tắc nghẽn động mạch. Ví dụ về các thuốc chống đông máu là warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon và dicoumarol.

Thuốc chống viêm không steroid (NSAID): Vitamin K2 có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết dạ dày hoặc ruột khi dùng chung với các thuốc này, đặc biệt là ở liều cao hoặc dùng lâu dài. Ví dụ về các thuốc NSAID là ibuprofen, naproxen, aspirin và diclofenac.

Thuốc chống loét dạ dày: Một số loại thuốc này có thể làm giảm hấp thu vitamin K2 từ thực phẩm, làm suy giảm nồng độ vitamin K2 trong máu và ảnh hưởng đến quá trình đông máu. Ví dụ về các thuốc chống loét dạ dày là omeprazole, lansoprazole và esomeprazole.

Lưu ý khi sử dụng Vitamin K2

Nên kiểm tra nồng độ vitamin K2 trong máu trước khi bổ sung, để biết cơ thể có thiếu hụt hay không. Nếu nồng độ vitamin K2 trong máu đủ, không nên bổ sung thêm vì có thể gây nguy cơ tích tụ canxi trong mạch máu.

Nên chọn loại vitamin K2 có nguồn gốc từ thực vật, như natto, kim chi, rau xanh, vì chúng dễ hấp thu và an toàn hơn so với loại vitamin K2 tổng hợp.

Nên kết hợp vitamin K2 với vitamin D3 và magie, vì chúng có tác dụng tăng cường hấp thu canxi và phân bổ canxi đến xương, giảm nguy cơ loãng xương và xoắn xương.

Nên uống vitamin K2 vào buổi sáng hoặc trưa, vì nó có thể ảnh hưởng đến giấc ngủ nếu uống vào buổi tối.

Nên tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi bổ sung vitamin K2, đặc biệt là nếu bạn đang dùng thuốc chống đông máu, thuốc giảm cholesterol, hoặc có tiền sử bệnh tim mạch, tiểu đường, hoặc suy giãn tĩnh mạch.

Một vài nghiên cứu của Vitamin K2 trong Y học

Menaquinone-4 tăng tốc quá trình vôi hóa tế bào kẽ van động mạch chủ của con người trong môi trường có hàm lượng photphat cao thông qua PXR

Gần đây, chúng tôi xác nhận rằng trong các tế bào kẽ van động mạch chủ ở người (HAVIC) được phân lập từ bệnh nhân hẹp van động mạch chủ (AVS), quá trình vôi hóa được tạo ra trong môi trường có hàm lượng photphat vô cơ cao (Pi cao) bởi warfarin (WFN). Bởi vì WFN được biết đến như một chất đối kháng vitamin K, làm giảm sự hình thành cục máu đông theo chu trình vitamin K, nên chúng tôi đã đưa ra giả thuyết rằng vitamin K điều chỉnh quá trình vôi hóa HAVIC do WFN gây ra.

Ở đây, chúng tôi đã tìm cách xác định xem liệu quá trình vôi hóa HAVIC do WFN gây ra trong môi trường có hàm lượng Pi cao có bị ức chế bởi menaquinone-4 (MK-4), dạng vitamin K2 phổ biến nhất ở động vật hay không.

HAVIC thu được từ bệnh nhân mắc AVS được nuôi cấy trong môi trường Eagle biến đổi α chứa 10% FBS và khi các tế bào đạt độ hợp lưu 80%-90%, chúng được nuôi cấy tiếp trong sự hiện diện hoặc vắng mặt của MK-4 và WFN trong 7 ngày ở môi trường Pi cao (3,2 mM Pi).

Điều thú vị là, trong môi trường có hàm lượng Pi cao, quá trình vôi hóa HAVIC do WFN gây ra phụ thuộc vào liều MK-4 và cũng tăng tốc quá trình vôi hóa khi sử dụng một mình (ở mức 10 nM). Hơn nữa, hoạt tính phosphatase kiềm (ALP) được tăng cường MK-4 trong HAVIC và 7 ngày điều trị MK-4 đã điều chỉnh tăng rõ rệt biểu hiện gen của protein hình thái xương đánh dấu vôi hóa 2 (BMP2).

Đáng chú ý, quá trình vôi hóa do MK-4 gây ra đã bị ức chế mạnh mẽ bởi hai chất ức chế thụ thể X mang thai (PXR), ketoconazole và coumestrol; ngược lại, hoạt động PXR tăng yếu, nhưng có ý nghĩa thống kê và phụ thuộc vào liều lượng của MK-4. Cuối cùng, trong môi trường sinh lý-Pi, MK-4 làm tăng biểu hiện gen BMP2 và đẩy nhanh quá trình vôi hóa HAVIC dư thừa do BMP2 (30 ng/ml).

Những kết quả này cho thấy MK-4, cụ thể là vitamin K2, làm tăng tốc độ vôi hóa HAVIC ở những bệnh nhân mắc AVS như WFN thông qua con đường PXR-BMP2-ALP.

Đối với hẹp van động mạch chủ (AVS) do vôi hóa van không hồi phục, phương pháp điều trị hiệu quả nhất là phẫu thuật thay van động mạch chủ hoặc thay van động mạch chủ qua ống thông, nhưng ∼20% bệnh nhân được coi là không phù hợp vì tính xâm lấn của nó. Để có chiến lược điều trị bằng thuốc hiệu quả cho AVS, các cơ chế gây vôi hóa van động mạch chủ phải được làm sáng tỏ.

Ở đây, chúng tôi cho thấy rằng menaquinone-4 làm tăng tốc độ vôi hóa do warfarin gây ra đối với các tế bào kẽ van động mạch chủ ở người bệnh nhân AVS trong môi trường có hàm lượng photphat vô cơ cao; Hiệu ứng này được thực hiện qua trung gian tín hiệu 2-alkaline phosphatase của protein hình thái thụ thể X ở xương mang thai, có thể là mục tiêu để phát triển thuốc mới.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Vitamin K2, truy cập ngày 13 tháng 10 năm 2023.
2. Yang, W., Yu, Z., Chiyoya, M., Liu, X., Daitoku, K., Motomura, S., Imaizumi, T., Fukuda, I., Furukawa, K. I., Tsuji, M., & Seya, K. (2020). Menaquinone-4 Accelerates Calcification of Human Aortic Valve Interstitial Cells in High-Phosphate Medium through PXR. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 372(3), 277–284. https://doi.org/10.1124/jpet.119.263160
3. Pubchem, Vitamin K2, truy cập ngày 13 tháng 10 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội