Vildagliptin

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Vildagliptin

Tên danh pháp theo IUPAC

(2 S )-1-[2-[(3-hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidin-2-cacbonitril

Nhóm thuốc

Nhóm thuốc điều trị đái tháo đường trên cơ chế ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)

Mã ATC

A — Thuốc cho đường tiêu hóa

A10 — Thuốc điều trị đái tháo đường

A10B — Thuốc làm giảm đường huyết

A10BH — Chất có cơ chế ức chế Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)

A10BH02 — Vildagliptin

Mã UNII

I6B4B2U96P

Mã CAS

274901-16-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 17 H 25 N 3 O 2

Phân tử lượng

303.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 76,4 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Các tính chất đặc trưng

Độ hòa tan trong nước: 1,75e+00 g/L

Sinh khả dụng: 85%

Khả năng liên kết protein: 9.3%

Thời gian bán hủy: 2-3 giờ

Bài tiết: qua thận

Cảm quan

Vildagliptin là dạng chất rắn màu trắng có thể tan trong nước. Độ tan 1,75e+00 g/L.

Dạng bào chế

Dạng viên nén với hàm lượng chủ yếu là 50mg.

Dạng phối hợp với Metformin (viên nén bao phim): 50mg/500mg, 50mg/850mg, 50mg/1000mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Vildagliptin

Bảo quản Vildagliptin trong điều kiện nhiệt độ dưới 30oC, tránh ẩm, tránh ánh sáng trực tiếp, tránh ướt. Để Vildagliptin xa tầm tay trẻ nhỏ.

Nguồn gốc

Vildagliptin đường uống đã được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu phê duyệt vào năm 2008 để điều trị đái tháo đường typ II ở người lớn dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với metformin , sulfonylurea hoặc thiazolidinedione ở những bệnh nhân không kiểm soát được đường huyết sau khi dùng đơn trị liệu. Nó được bán trên thị trường với tên Galvus.

Vildagliptin cũng có sẵn dưới dạng Eucreas, một công thức liều cố định với metformin dành cho người lớn không kiểm soát đường huyết đầy đủ bằng đơn trị liệu.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Vildagliptin phát huy tác dụng hạ đường huyết bằng cách ức chế chọn lọc dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) là một loại enzym có khả năng nhanh chóng cắt ngắn và làm bất hoạt GLP-1 và GIP khi chúng được giải phóng khỏi tế bào ruột.

DPP-4 tách oligopeptit sau axit amin thứ hai từ đầu tận cùng N. Sự ức chế DPP-4 kéo dài đáng kể thời gian bán thải của GLP-1 và GIP, làm tăng nồng độ các hormone incretin hoạt động trong tuần hoàn. Thời gian ức chế DPP-4 của vildagliptin phụ thuộc vào liều dùng. Vildagliptin làm giảm đường huyết lúc đói và sau bữa ăn và HbA1c.

Nó tăng cường độ nhạy glucose của các tế bào alpha và beta và tăng tiết insulin phụ thuộc vào glucose. Nồng độ glucose lúc đói và sau ăn giảm, chuyển hóa lipid và lipoprotein sau ăn cũng được cải thiện.

Peptide giống glucagon-1 (GLP-1) và peptide insulinotropic phụ thuộc glucose (GIP) là các hormone incretin điều chỉnh lượng đường trong máu và duy trì cân bằng nội môi glucose. Người ta ước tính rằng hoạt động của GLP-1 và GIP đóng góp hơn 70% vào phản ứng insulin đối với thử thách glucose đường uống. Chúng kích thích tiết insulin theo cách phụ thuộc vào glucose thông qua tín hiệu thụ thể GIP và GLP-1 kết hợp với protein G.

Ngoài tác dụng của chúng đối với việc tiết insulin, GLP-1 còn tham gia vào việc thúc đẩy sự hình thành và biệt hóa đảo nhỏ, cũng như làm giảm quá trình tiêu hủy của tế bào beta tuyến tụy. Các hormone incretin cũng gây ra các tác dụng ngoài tuyến tụy, chẳng hạn như quá trình tạo mỡ và chức năng cơ tim.

Ở bệnh đái tháo đường typ II, sự bài tiết GLP-1 bị suy giảm và tác dụng hướng insulin của GIP giảm đi đáng kể.

Ứng dụng trong y học của Vildagliptin

Vildagliptin được chỉ định trong điều trị đái tháo đường typ II ở người lớn.

Trong đơn trị liệu, vildagliptin được chỉ định ở người lớn không được kiểm soát đầy đủ bằng chế độ ăn kiêng và tập thể dục đơn thuần và những người không phù hợp với metformin do chống chỉ định hoặc không dung nạp.

Nó cũng được chỉ định là liệu pháp kép kết hợp với metformin, sulphonylurea hoặc thiazolidinedione ở bệnh nhân trưởng thành không kiểm soát đủ đường huyết mặc dù liều đơn trị liệu tối đa được dung nạp hoặc để điều trị cho người lớn mắc bệnh đái tháo đường typ II đáp ứng không đầy đủ với đơn trị liệu bằng vildagliptin hoặc metformin.

Công thức liều cố định này có thể được sử dụng kết hợp với sulphonylurea hoặc insulin (tức là liệu pháp ba thuốc) như một biện pháp bổ sung cho chế độ ăn kiêng và tập thể dục ở người lớn không kiểm soát được đường huyết đầy đủ bằng liệu pháp đơn trị liệu hoặc liệu pháp kép.

Vildagliptin có tác dụng cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường typ II bằng cách tăng cường độ nhạy cảm với glucose của các tế bào beta (tế bào β) ở đảo tụy và thúc đẩy bài tiết insulin phụ thuộc vào glucose.

Nồng độ GLP-1 tăng dẫn đến tăng cường độ nhạy cảm của tế bào alpha với glucose, thúc đẩy bài tiết glucagon. Vildagliptin làm tăng tỷ lệ insulin trên glucagon bằng cách tăng nồng độ hormone incretin: điều này dẫn đến giảm sản xuất glucose ở gan lúc đói và sau khi ăn.

Vildagliptin không ảnh hưởng đến quá trình làm rỗng dạ dày. Nó cũng không có tác dụng đối với việc tiết insulin hoặc lượng đường trong máu ở những người kiểm soát đường huyết bình thường.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, điều trị bằng vildagliptin 50-100 mg mỗi ngày ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đã cải thiện đáng kể các dấu hiệu của tế bào beta, tỷ lệ tiền insulin trên insulin và đo lường mức độ đáp ứng của tế bào beta từ thử nghiệm dung nạp bữa ăn được lấy mẫu thường xuyên. Vildagliptin đã cải thiện nồng độ glycated hemoglobin (HbA1c) và glucose huyết tương lúc đói (FPG).

Tác dụng của Vildagliptin đối với gan nhiễm mỡ

Mặc dù các chất ức chế dipeptidyl-peptidase-4 phát huy tác dụng chính của chúng thông qua cơ chế incretin, tác dụng có lợi của vildagliptin trên chuyển hóa lipid vẫn còn đang được nghiên cứu rất kỹ lưỡng.

Một nghiên cứu ngoại trú tại một trung tâm nghiên cứu lâm sàng của trường đại học để kiểm tra mức độ chất béo trung tính trong gan và độ nhạy cảm với insulin đối với vildagliptin.

Kết quả cho thấy hàm lượng triglycerid trong gan lúc đói trung bình giảm 27% với vildagliptin.Nồng độ glucose huyết tương trung bình lúc đói giảm trong thời gian nghiên cứu với vildagliptin so với giả dược là -1,0 mmol/L ( P = 0,018), và có mối tương quan thuận giữa mức giảm này và triglycerid gan ở nhóm dùng vildagliptin sau 3 tháng (r = 0,47 ; P = 0,02) và 6 tháng (r = 0,44; P = 0,03). Nồng độ alanine aminotransferase huyết tương giảm từ 27,2 ± 2,8 xuống 20,3 ± 1,4 IU/L ở nhóm vildagliptin ( P= 0,0007), và có mối tương quan giữa sự giảm alanine aminotransferase và chất béo trung tính trong gan (r = 0,83; P < 0,0001).

Độ nhạy insulin trong quá trình kẹp đường huyết tương tự nhau ở mỗi nhóm lúc ban đầu (3,24 ± 0,30 so với 3,19 ± 0,38 mg/kg/phút) và không thay đổi (thay đổi trung bình đã điều chỉnh là 0,26 ± 0,22 so với 0,32 ± 0,22 mg/kg/phút; P = .86). Trọng lượng cơ thể trung bình giảm lần lượt là 1,6 ± 0,5 so với 0,4 ± 0,5 kg ở nhóm vildagliptin và nhóm giả dược ( P = 0,08).

Nghiên cứu này chứng minh rằng chất ức chế dipeptidyl-peptidase-4 (cụ thể là vildagliptin) có khả năng làm giảm đáng kể về mặt lâm sàng nồng độ triglycerid ở gan trong 6 tháng điều trị không liên quan đến thay đổi trọng lượng cơ thể. Không có thay đổi về độ nhạy insulin ngoại biên.

Vildagliptin làm giảm yếu tố 1α có nguồn gốc từ tế bào đệm huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 so với glimepiride

Thuốc ức chế Dipeptidyl peptidase-4 có thể có tác dụng bảo vệ đa tác dụng đối với bệnh tim mạch ( CVD ), trái ngược với sulfonylurea. Do đó, một nghiên cứu đã so sánh các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch khác nhau giữa vildagliptin và glimepiride.

Nghiên cứu được thực hiện trên 16 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có huyết sắc tố glycat hóa >7% được bổ sung vildagliptin hoặc glimepiride. Sau 12 tuần điều trị, tiếp tục đổi loại thuốc và điều trị trong 12 tuần nữa.

Tuổi trung bình của những người tham gia là 60 tuổi, 31% là nam giới, chỉ số khối cơ thể 25,5 kg/m 2 và HbA1c 8,41%.

Cả vildagliptin và glimepiride đều làm giảm đáng kể huyết sắc tố glycat hóa và các chỉ số biến thiên đường huyết. Yếu tố có nguồn gốc tế bào mô đệm huyết tương ( SDF )-1α giảm 30% ở nhóm dùng vildagliptin. Việc giảm SDF -1α có liên quan độc lập với việc sử dụng vildagliptin và những thay đổi về interleukin-6 trong huyết thanh, nhưng các tế bào bạch cầu không liên quan đến những thay đổi của SDF -1α.

So với glimepiride, vildagliptin làm giảm đáng kể SDF -1α trong huyết tương, và ý nghĩa lâm sàng của nó cần được nghiên cứu thêm.

Dược động học

Hấp thu

Ở trạng thái đói, vildagliptin được hấp thu nhanh sau khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết tương được quan sát thấy sau 1,7 giờ sau khi dùng thuốc. Nồng độ vildagliptin trong huyết tương tăng gần như tỷ lệ với liều dùng.

Thức ăn làm chậm T tối đa đến 2,5 giờ và giảm C tối đa 19%, nhưng không ảnh hưởng đến mức tiếp xúc tổng thể với thuốc (AUC). Sinh khả dụng tuyệt đối của vildagliptin rơi vào khoảng 85%.

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình của vildagliptin ở trạng thái ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch là 71 lít, cho thấy sự phân bố ngoài mạch máu.

Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương của vildagliptin là 9,3%. Vildagliptin phân bố đều giữa huyết tương và hồng cầu.

Chuyển hóa

Khoảng 69% vildagliptin dùng đường uống được thải trừ qua chuyển hóa không qua trung gian enzym cytochrom P450. Dựa trên kết quả của một nghiên cứu trên chuột, DPP-4 đóng góp một phần vào quá trình thủy phân vildagliptin. Vildagliptin được chuyển hóa thành các sản phẩm thủy phân cyano (57%) và amide (4%) không có hoạt tính dược lý ở thận.

LAY 151 (M20.7) là một chất chuyển hóa chính không hoạt động và là một axit cacboxylic được hình thành thông qua quá trình thủy phân của gốc cyano: nó chiếm 57% liều dùng. Các chất chuyển hóa tuần hoàn khác được báo cáo là N-glucuronide (M20.2), sản phẩm thủy phân N-amide (M15.3), hai sản phẩm oxy hóa, M21.6 và M20.9.

Đào thải

Vildagliptin được thải trừ qua chuyển hóa. Sau khi uống, khoảng 85% liều vildagliptin được đánh dấu phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu và khoảng 15% liều được tìm thấy trong phân. Trong số liều thu hồi được trong nước tiểu, khoảng 23% là hợp chất gốc không đổi.

Thời gian bán thải trung bình sau khi tiêm tĩnh mạch là khoảng hai giờ. Thời gian bán thải sau khi uống là khoảng ba giờ.

Độc tính của Vildagliptin

Liều gây độc thấp nhất được công bố qua đường uống (TDLO) là 0,3 mg/kg ở chuột cống và 1 mg/kg ở chuột nhắt.

Thông tin về quá liều vildagliptin còn hạn chế. Trong một nghiên cứu, bệnh nhân bị đau cơ, dị cảm nhẹ và thoáng qua, sốt, phù và tăng nồng độ lipase thoáng qua với liều 400 mg.

Ở liều 600 mg, một đối tượng bị phù nề ở bàn chân và bàn tay, đồng thời tăng nồng độ creatine phosphokinase (CPK), aspartate aminotransferase (AST), protein phản ứng C (CRP) và myoglobin. Quản lý hỗ trợ được khuyến cáo trong trường hợp quá liều. Không có thuốc giải độc đã biết, vildagliptin và chất chuyển hóa chính của nó không thể được loại bỏ bằng thẩm tách máu.

Tương tác của Vildagliptin với thuốc khác

Vildagliptin được báo cáo là ít gây tương tác với các loại thuốc khác.

Tuy nhiên cần lưu ý khi sử dụng chung với các thuốc trị tăng huyết áp (như captopril hay enalapril) vì sự phối hợp này có thể làm gia tăng nguy cơ gây phù mạch ở các bệnh nhân đái tháo đường.

Một vài nghiên cứu về Vildagliptin trong Y học

Tác động của vildagliptin đối với đường huyết hàng ngày và sự ổn định của mảng bám mạch vành ở bệnh nhân rối loạn dung nạp glucose mắc bệnh động mạch vành: VOGUE-Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đa trung tâm

Bối cảnh: Tác động của việc giảm lượng đường trong máu đối với các mảng xơ vữa mạch vành vẫn chưa được biết rõ. Nghiên cứu này nhằm mục đích làm sáng tỏ liệu một chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 có thể làm giảm sự gia tăng đường huyết và ổn định các mảng mạch vành so với điều trị thông thường ở bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành (CAD) bị rối loạn dung nạp glucose (IGT) hay không.

he impact of vildagliptin on the daily glucose profile and coronary plaque stability in impaired glucose tolerance patients with coronary artery disease: VOGUE—A multicenter randomized controlled trial

Phương pháp: Đây là một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên có đối chứng bao gồm các bệnh nhân CAD mắc IGT đang được điều trị hạ lipid máu hoặc dùng vildagliptin (50 mg mỗi ngày một lần) hoặc không dùng thuốc (nhóm đối chứng) liên quan đến điều trị đường huyết. Tiêu chí đánh giá chính là những thay đổi về độ dày tối thiểu của bao xơ và vòng cung lipid trong các mảng xơ vữa tự nhiên không đáng kể được phát hiện bằng chụp cắt lớp kết hợp quang học vào thời điểm 6 tháng sau can thiệp. Biến thiên đường huyết được biểu thị bằng biên độ trung bình của sự thay đổi đường huyết (MAGE) được đo bằng hệ thống theo dõi đường huyết liên tục được đánh giá trước và 6 tháng sau can thiệp.

Kết quả: Tổng cộng có 20 người tham gia với 47 tổn thương được phân bổ vào nhóm vildagliptin (10 người tham gia, 22 tổn thương) hoặc nhóm đối chứng (10 người tham gia, 25 tổn thương). Sự khác biệt đã điều chỉnh của các thay đổi trung bình giữa các nhóm là – 18,8 mg/dl (khoảng tin cậy 95%, – 30,8 đến – 6,8) (p = 0,0064) đối với MAGE (vildagliptin, – 20,1 ± 18,0 mg/dl so với đối chứng, 2,6 ± 12,7 mg/dl), – 22,8° (- 40,6° đến – 5,1°) (p = 0,0012) đối với cung lipid trung bình (vildagliptin, – 9,0° ± 25,5° so với đối chứng, 15,8° ± 16,8°), và 42,7 μm (15,3 đến 70,1 μm) (p = 0,0022) đối với độ dày bao xơ tối thiểu (vildagliptin, 35,7 ± 50,8 μm so với đối chứng, – 15,1 ± 25,2 μm).

Kết luận: Vildagliptin có thể làm giảm MAGE sau 6 tháng và có thể liên quan đến việc giảm vòng cung lipid và tăng FCT tối thiểu của mảng xơ vữa mạch vành ở bệnh nhân CAD mắc IGT so với nhóm đối chứng. Những phát hiện này có thể đại diện cho tác dụng ổn định tiềm năng của nó đối với các mảng xơ vữa động mạch vành, đặc trưng ở nhóm bệnh nhân này. Đăng ký dùng thử Đã đăng ký trong cơ quan đăng ký thử nghiệm lâm sàng.