Verapamil

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Verapamil

Tên danh pháp theo IUPAC

2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]-2-propan-2-ylpentanenitrile

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế kênh canxi: Chống loạn nhịp, điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực.

Mã ATC

C — Thuốc trên hệ thống tim mạch

C08 — Thuốc ức chế kênh canxi

C08D — Thuốc chống kênh canxi có chọn lọc có tác dụng trực tiếp về tim

C08DA — Dẫn xuất phenylalkylamin

C08DA01 — Verapamil

Mã UNII

CJ0O37KU29

Mã CAS

52-53-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C27H38N2O4

Phân tử lượng

454.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 13

Diện tích bề mặt tôpô: 64 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 33

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: < 25°C

Điểm sôi: 243-246 °C ở 1,00E-02 mm Hg

Áp suất hơi: 4,2X10-9 mm Hg ở 25 °C (est)

Độ hòa tan trong nước: 83 mg/ml

LogP: 3,79

Hằng số Định luật Henry: 8,8X10-25 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Hằng số phân ly: 9.07

Sinh khả dụng: 35.1%

Khả năng liên kết protein: xấp xỉ 90%

Thời gian bán hủy: 2.8-7.4 giờ

Cảm quan

Dạng bột rắn, tinh thể có màu vàng hơi nhạt, hơi nhớt. Tan tự do trong cloroform , thực tế không hòa tan trong ether và nước. Ít tan trong hexan ; tan trong benzen , ete; hòa tan tự do trong rượu bậc thấp, axeton , etyl axetat , clorofom

Dạng bào chế

Dạng bào chế thường dùng hoạt chất ở dạng muối HCl: Verapamil hydroclorid.

Viên bao có hàm lượng 40 mg, 80 mg, 120 mg.

Viên nén giải phóng kéo dài có hàm lượng: 120 mg, 180 mg, 240 mg.

Thuốc tiêm có các hàm lượng: Ống 5 mg/2 ml; 10 mg/4 ml và lọ có dung tích 5 mg/2 ml; 20 mg/4 ml.

Mỗi 1 ml dung dịch: 2,5 mg verapamil hydroclorid và 8,5 mg natri clorid được hòa tan trong nước cất pha tiêm ở pH 4,1 – 6,0.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Verapamil

Khi sử dụng thuốc tiêm cần phải kiểm tra độ trong suốt của dung dịch tiêm; thuốc bị biến màu cần phải loại ngay bỏ vì đã mất tác dụng.

Dung dịch thuốc tiêm ổn định được trong tối thiểu trong 24 giờ ở nhiệt độ 25oC và tránh tác động của ánh sáng.

Bảo quản thuốc viên ở nhiệt độ thích hợp là từ 15 – 30oC, tránh tác động của ánh sáng và ẩm.

Nguồn gốc

Verapamil được phép sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ vào năm 1981. Verapamil được Tổ chức Y tế thế giới cho vào Danh sách Thuốc thiết yếu.

Verapamil có sẵn trên thị trường dưới dạng thuốc biệt dược gốc. Dạng bào chế tác dụng kéo dài của thuốc cũng đã được sản xuất ra trên thị trường.

Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 151 tại Hoa Kỳ, với hơn 3 triệu đơn thuốc

Dược lý và cơ chế hoạt động

Verapamil ức chế các kênh canxi loại L bằng cách liên kết với một vùng cụ thể của tiểu đơn vị alpha-1 của chúng, Cav1.2, được biểu hiện nhiều trên các kênh canxi loại L trong cơ trơn mạch máu và mô cơ tim nơi các kênh này chịu trách nhiệm kiểm soát. sức cản mạch máu ngoại vi và sức co bóp của tim.

Dòng canxi đi qua các kênh này cho phép truyền các điện thế hoạt động cần thiết cho sự co của mô cơ và hoạt động tạo nhịp điện của tim. Verapamil liên kết với các kênh này theo cách phụ thuộc vào điện thế và tần số, nghĩa là ái lực được tăng lên 1) khi điện thế màng cơ trơn mạch máu giảm và 2) khi có kích thích khử cực quá mức.

Cơ chế tác dụng của Verapamil trong điều trị đau thắt ngực và tăng huyết áp tương tự như cơ chế đã mô tả ở trên. Ức chế dòng canxi ngăn cản sự co cơ trơn mạch máu, gây giãn/giãn mạch máu trong tuần hoàn ngoại vi – điều này làm giảm sức cản mạch máu hệ thống (tức là hậu tải) và do đó làm giảm huyết áp. Việc giảm sức cản mạch máu này cũng làm giảm lực mà tim phải đẩy, giảm mức tiêu thụ năng lượng của cơ tim và nhu cầu oxy và do đó làm giảm đau thắt ngực.

Hoạt động điện thông qua nút AV chịu trách nhiệm xác định nhịp tim và hoạt động này phụ thuộc vào dòng canxi đi qua các kênh canxi loại L. Bằng cách ức chế các kênh này và giảm dòng canxi đi vào, verapamil kéo dài thời gian trơ của nút nhĩ thất và làm chậm quá trình dẫn truyền, do đó làm chậm và kiểm soát nhịp tim ở bệnh nhân rối loạn nhịp tim.

Cơ chế tác dụng của Verapamil trong điều trị đau đầu chùm vẫn chưa rõ ràng, tuy nhiên được cho là do ảnh hưởng trên các kênh canxi khác (ví dụ N-, P-, Q-, hoặc T-type).

Verapamil được biết là tương tác với các đích thụ thể khác, bao gồm các kênh canxi khác, kênh kali và các thụ thể adrenergic.

Ứng dụng trong y học của Verapamil

Verapamil là thuốc chẹn kênh canxi loại L có hoạt tính chống loạn nhịp, chống đau thắt ngực và hạ huyết áp.

Verapamil giải phóng tức thì có thời gian tác dụng tương đối ngắn, cần dùng liều 3 đến 4 lần mỗi ngày, nhưng có sẵn các công thức giải phóng kéo dài cho phép dùng liều một lần mỗi ngày. Vì verapamil là thuốc tăng co bóp âm tính (nghĩa là làm giảm sức co bóp cơ tim), không nên dùng cho bệnh nhân rối loạn chức năng tâm thất trái nặng hoặc bệnh cơ tim phì đại vì sự giảm co bóp do verapamil gây ra có thể làm tăng nguy cơ làm trầm trọng thêm những điều kiện tồn tại trước đó.

Verapamil còn được sử dụng để kiểm soát tần số thất trong nhịp tim nhanh trên thất và phòng ngừa chứng đau nửa đầu . Nó là thuốc chống loạn nhịp loại IV và hiệu quả hơn digoxin trong việc kiểm soát nhịp thất. Verapamil không được liệt kê là thuốc đầu tiên theo hướng dẫn do JAMA cung cấp trong JNC-8. Tuy nhiên, nó có thể được sử dụng để điều trị tăng huyết áp nếu bệnh nhân bị rung tâm nhĩ đồng thời hoặc các loại rối loạn nhịp tim khác .

Verapamil cũng được dùng trong động mạch để điều trị chứng co thắt mạch máu não . Verapamil được dùng để điều trị tình trạng đau đầu từng chùm .

Trong Y học, Verapamil được chỉ định điều trị trong một số trường hợp

Verapamil được chỉ định trong điều trị đau thắt ngực do vận mạch (tức là Prinzmetal), đau thắt ngực không ổn định và đau thắt ngực ổn định mãn tính. Nó cũng được chỉ định để điều trị tăng huyết áp, dự phòng nhịp nhanh kịch phát trên thất lặp đi lặp lại và kết hợp với digoxin để kiểm soát tần số thất ở bệnh nhân rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ. Khi tiêm tĩnh mạch, nó được chỉ định để điều trị các loại nhịp nhanh trên thất khác nhau, bao gồm chuyển nhịp nhanh về nhịp xoang ở bệnh nhân nhịp nhanh trên thất và để kiểm soát tạm thời tốc độ thất ở bệnh nhân rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ.

Verapamil thường được sử dụng ngoài hướng dẫn để điều trị dự phòng đau đầu chùm

Dược động học

Hấp thu

Hơn 90% verapamil dùng đường uống được hấp thu – mặc dù vậy, sinh khả dụng chỉ dao động từ 20% đến 30% do chuyển hóa sinh học nhanh chóng sau quá trình chuyển hóa lần đầu trong tuần hoàn cửa. Các thông số động học hấp thu phần lớn phụ thuộc vào công thức cụ thể của verapamil có liên quan. Verapamil giải phóng tức thời đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (tức là Tmax ) trong khoảng 1-2 giờ sau khi dùng, trong khi các công thức giải phóng kéo dài có xu hướng đạt Tmax trong khoảng 6 – 11 giờ.

Các giá trị AUC và Cmax phụ thuộc tương tự vào công thức. Sử dụng lâu dài verapamil giải phóng nhanh cứ sau 6 giờ dẫn đến nồng độ trong huyết tương từ 125 đến 400 ng/mL. Các giá trị AUC 0-24h và C tối đa ở trạng thái ổn định đối với công thức giải phóng kéo dài là 1037 ng∙h/ml và 77,8 ng/mL đối với đồng phân R và 195 ng∙h/ml và 16,8 ng/mL đối với S -đồng phân tương ứng.

Khả năng hấp thu của verapamil có tính đặc hiệu lập thể cao – sau khi uống verapamil giải phóng tức thì cứ sau 8 giờ, khả dụng toàn thân tương đối của S-enantiomer so với R-enantiomer là 13% sau một liều duy nhất và 18% ở trạng thái ổn định. -tình trạng.

Phân bố

Verapamil có thể tích phân bố ở trạng thái ổn định khoảng 300L đối với đồng phân đối hình R và 500L đối với đồng phân đối hình S của nó.

Verapamil được gắn kết nhiều với protein trong huyết tương. R-verapamil liên kết 94% với albumin huyết thanh trong khi S-verapamil liên kết 88%. Ngoài ra, R-verapamil được liên kết 92% với glycoprotein axit alpha-1 và S-verapamil được liên kết 86%

Chuyển hóa

Verapamil được chuyển hóa rộng rãi ở gan, với tới 80% liều dùng được thải trừ qua quá trình chuyển hóa trước khi vào hệ thống – thật thú vị, quá trình chuyển hóa lần đầu này dường như loại bỏ đồng phân đối hình S của verapamil nhanh hơn nhiều so với đồng phân đối hình R.

Thuốc còn lại trải qua quá trình khử O-demethyl hóa, N-dealkyl hóa và N-demethylation thành một số chất chuyển hóa khác nhau thông qua hệ thống enzyme cytochrom P450. Norverapamil là chất chuyển hóa có kết quả của quá trình khử methyl N của verapamil thông qua CYP2C8, CYP3A4 và CYP3A5, và mang khoảng 20% hoạt tính tim mạch của thuốc gốc.

Con đường chính khác liên quan đến chuyển hóa verapamil là N-dealkyl hóa thông qua CYP2C8, CYP3A4 và CYP1A2 thành chất chuyển hóa D-617.

Cả norverapamil và D-617 đều được chuyển hóa tiếp bởi các isoenzym CYP khác thành các chất chuyển hóa thứ cấp khác nhau. CYP2D6 và CYP2E1 cũng có liên quan đến con đường chuyển hóa của verapamil, mặc dù ở một mức độ nhỏ.

Các con đường chuyển hóa nhỏ của verapamil liên quan đến quá trình khử O-demethyl của nó thành D-703 qua CYP2C8, CYP2C9 và CYP2C18, và thành D-702 qua CYP2C9 và CYP2C18.

Một số bước trong con đường chuyển hóa của verapamil cho thấy ưu tiên chọn lọc lập thể đối với đồng phân đối hình S của chất nền nhất định, bao gồm việc tạo ra chất chuyển hóa D-620 bởi CYP3A4/5 và chất chuyển hóa D-617 bởi CYP2C8.

Đào thải

Khoảng 70% liều dùng được bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa trong nước tiểu và ≥16% trong phân trong vòng 5 ngày. Khoảng 3% – 4% được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng thuốc không đổi.

Các nghiên cứu về liều đơn của verapamil phóng thích tức thời đã chứng minh thời gian bán thải từ 2,8 đến 7,4 giờ, tăng lên 4,5 đến 12,0 giờ sau khi dùng liều lặp lại.

Thời gian bán thải cũng kéo dài ở bệnh nhân suy gan (14 đến 16 giờ) và ở người cao tuổi (khoảng 20 giờ). Verapamil dùng đường tĩnh mạch có thời gian bán hủy pha phân bố nhanh khoảng 4 phút, sau đó là thời gian bán hủy pha thải trừ cuối cùng từ 2 đến 5 giờ.

Độc tính của Verapamil

TDLo đường uống được báo cáo của Verapamil là 14,4 mg/kg ở phụ nữ và 3,429 mg/kg ở nam giới. LD đường uống là 150 mg/kg ở chuột cống và 163 mg/kg ở chuột nhắt.

Vì không có thuốc giải độc cho trường hợp quá liều verapamil nên việc điều trị chủ yếu là hỗ trợ. Các triệu chứng quá liều thường phù hợp với đặc điểm tác dụng phụ của verapamil (tức là hạ huyết áp, nhịp tim chậm, rối loạn nhịp tim) nhưng các trường hợp phù phổi không do tim đã được quan sát thấy sau khi uống quá liều lượng lớn (lên đến 9 gam).

Trong trường hợp quá liều cấp tính, cân nhắc việc sử dụng chất tẩy rửa đường tiêu hóa và/hoặc rửa ruột. Bệnh nhân có biểu hiện ức chế cơ tim đáng kể có thể cần tiêm tĩnh mạch canxi, atropine, thuốc vận mạch hoặc các thuốc tăng co bóp khác. Xem xét công thức gây quá liều trước khi điều trị – công thức giải phóng kéo dài có thể làm chậm tác dụng dược lực học và những bệnh nhân này cần được theo dõi chặt chẽ trong ít nhất 48 giờ sau khi uống.

Tương tác của Verapamil với thuốc khác

Verapamil, khi sử dụng kết hợp với thuốc chẹn beta, có tác dụng làm chậm nhịp tim, blốc nhĩ thất, suy thất trái, và làm giảm độ thanh thải của propranolol và metoprolol.

Khi kết hợp với digitalis, việc sử dụng verapamil cho người bệnh cần điều chỉnh liều digoxin. Việc sử dụng verapamil trong thời gian dài có thể làm tăng nồng độ digoxin huyết thanh 50-75% trong tuần đầu tiên và có thể dẫn đến ngộ độc digitalis. Do đó, liều thuốc cần được điều chỉnh.

Khi sử dụng với các loại thuốc giãn mạch, thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE), verapamil có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp.

Việc sử dụng verapamil phối hợp với thuốc chống loạn nhịp tim như flecainid có thể gây sốc tim và suy tim, và với quinidin có thể gây hạ huyết áp mạnh.

Verapamil kết hợp với ceftriaxon và clindamycin có thể gây blốc nhĩ thất hoàn toàn.

Thuốc chống động kinh như phenobarbital và phenytoin làm tăng độ thanh thải và giảm khả dụng sinh học của verapamil.

Muối canxi có tính đối kháng với verapamil và có thể được sử dụng để điều trị các phản ứng có hại của verapamil. Sử dụng calci adipinat và calciferol gây rung nhĩ tái phát ở người bệnh đang dùng verapamil điều trị rung nhĩ.

Việc sử dụng thuốc ức chế thụ thể H2 có thể làm giảm độ thanh thải và tăng nửa đời thải trừ của verapamil do ức chế enzym oxy hóa ở gan.

Lưu ý khi dùng Verapamil

Lưu ý và thận trọng chung

Đáp ứng của từng bệnh nhân cần được theo dõi và điều chỉnh liều lượng cho phù hợp. An toàn và hiệu quả phụ thuộc vào liều, và cần thận trọng với liều cao (trên 480mg / ngày) vì tính an toàn và hiệu quả của chúng chưa được thiết lập.

Vì Verapamil chủ yếu được chuyển hóa ở gan, thời gian bán hủy có thể kéo dài ở bệnh nhân suy gan nặng, và giảm liều là cần thiết.

Cần thận trọng khi sử dụng Verapamil để điều trị rối loạn nhịp tim ở trẻ em vì chúng có thể nhạy cảm hơn với rối loạn nhịp tim do Verapamil gây ra.

Ngừng đột ngột Verapamil có thể làm trầm trọng thêm chứng đau thắt ngực.

Lưu ý cho phụ nữ mang thai

Vì không có nghiên cứu được xác minh đầy đủ về việc sử dụng ma túy trong thai kỳ, Verapamil chỉ nên được sử dụng khi thực sự cần thiết.

Lưu ý khi dùng cho phụ nữ cho con bú

Verapamil được bài tiết vào sữa mẹ, và các phản ứng bất lợi tiềm ẩn có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh. Do đó, Verapamil không nên được sử dụng ở các bà mẹ cho con bú.

Lưu ý khi dùng cho người lái xe hoặc vận hành máy móc

Tùy thuộc vào phản ứng của từng bệnh nhân, khả năng lái xe, vận hành máy móc hoặc thực hiện các nhiệm vụ đòi hỏi sự tỉnh táo về tinh thần có thể bị suy giảm. Điều này đặc biệt quan trọng trong giai đoạn điều trị ban đầu, khi chuyển từ một loại thuốc khác, khi tăng liều hoặc khi được sử dụng kết hợp với rượu.

Một vài nghiên cứu về Verapamil trong Y học

Ức chế kênh ion bằng amiodarone hoặc verapamil ở bệnh nhân COVID-19 không được chăm sóc đặc biệt nhập viện có triệu chứng

Bối cảnh: Sự ức chế kênh ion có thể bảo vệ chống lại bệnh vi-rút corona 2019 (COVID-19). Tình trạng viêm và giảm số lượng tiểu cầu xảy ra trong COVID-19 nhưng việc định lượng chính xác các ngưỡng rủi ro vẫn chưa rõ ràng. Nghiên cứu Recov ery-SIRIO nhằm mục đích đánh giá hiệu quả lâm sàng của amiodarone và verapamil và liên hệ các kiểu hình của bệnh nhân với kết quả.

Ion channel inhibition with amiodarone or verapamil in symptomatic hospitalized nonintensive-care COVID-19 patients: The ReCOVery-SIRIO randomized trial

Phương pháp: RECOVERY-SIRIO là thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm, nhãn mở 1:1:1 do điều tra viên khởi xướng với phân xử sự kiện mù. Một mẫu gồm 804 bệnh nhân COVID-19 không được chăm sóc đặc biệt nhập viện có triệu chứng, theo dõi trong 28 ngày đã được lên kế hoạch ban đầu.

Kết quả: Thử nghiệm dừng lại khi có tổng cộng 215 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng amiodarone (n = 71), verapamil (n = 72) hoặc chăm sóc tiêu chuẩn đơn thuần (n = 72). Sau 15 ngày, tỷ lệ rủi ro (tỷ lệ rủi ro [HR], khoảng tin cậy 95% [CI]) đối với cải thiện lâm sàng là 0,77 (0,52-1,14) với amiodarone và 0,97 (0,81-1,17) với verapamil so với chăm sóc thông thường. Các mối liên quan có liên quan về mặt lâm sàng đã được tìm thấy giữa tỷ lệ tử vong hoặc thiếu cải thiện lâm sàng và mức protein phản ứng C (CRP) đỉnh cao hơn hoặc số lượng tiểu cầu thấp nhất sau 7, 10 và 15 ngày. Tỷ lệ tử vong tăng 73% mỗi khi tăng 5 mg/dL ở CRP đỉnh (HR 1,73, KTC 95% 1,27-2,37) và cao gấp hai lần đối với mỗi lần giảm 100 đơn vị số lượng tiểu cầu thấp nhất (HR 2,19, KTC 95% 1,37 -3,51). Bằng cách phân tích cụm,

Kết luận: Trong thử nghiệm ngẫu nhiên này, cả amiodarone và verapamil đều không làm tăng đáng kể cải thiện lâm sàng ngắn hạn. CRP đỉnh và số lượng tiểu cầu thấp nhất có liên quan đến tỷ lệ tử vong gia tăng cả khi cô lập và phân tích cụm.

Tài liệu tham khảo

Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 15/03/2023
Drugbank, Verapamil, truy cập ngày 15/03/2023.
Pubchem, Verapamil, truy cập ngày 15/03/2023.
Navarese, E. P., Podhajski, P., Andreotti, F., La Torre, G., Gajda, R., Radziwanowski, A., … & Kubica, J. (2022). Ion channel inhibition with amiodarone or verapamil in symptomatic hospitalized nonintensive-care COVID-19 patients: The ReCOVery-SIRIO randomized trial. Cardiology Journal, 29(5), 739-750.