Torasemid
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
1-[4-(3-methylanilino)pyridin-3-yl]sulfonyl-3-propan-2-ylurea
Nhóm thuốc
Thuốc điều trị tăng huyết áp, thuốc lợi tiểu quai
Mã ATC
C — Thuốc điều trị cho hệ thống tim mạch
C03 — Thuốc lợi tiểu
C03C — Thuốc lợi tiểu mạnh
C03CA — Sulfonamid đơn chất
C03CA04 — Torasemide
Mã UNII
W31X2H97FB
Mã CAS
56211-40-6
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C16H20N4O3S
Phân tử lượng
348.4 g/mol
Cấu trúc phân tử
Torasemide là một N-sulfonylurea thu được bằng cách ngưng tụ chính thức axit [(3-methylphenyl)amino]pyridin-3-sulfonic với nhóm amino tự do của N-isopropylurea .
Nó là một N-sulfonylurea, một aminopyridine và một hợp chất amin thứ cấp.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 3
Số liên kết hydro nhận: 5
Số liên kết có thể xoay: 5
Diện tích bề mặt tôpô: 109 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 24
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 163-164°C
Độ hòa tan trong nước: >52,3 [ug/mL] (Giá trị trung bình của kết quả ở pH 7,4)
LogP: 3.356
Hằng số phân ly: 7.1
Sinh khả dụng: 80-90%
Khả năng liên kết protein: >99%
Thời gian bán hủy: 3.5 giờ
Cảm quan
Torasemid có dạng bột trắng hoặc gần như trắng. Torasemid có thể tan được trong nước với độ tan >52,3 [ug/mL]
Dạng bào chế
Viên nén hàm lượng 2,5 mg, 5 mg, 10 mg
Và có dạng thuốc tiêm tĩnh mạch
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Torasemid
Torasemid được bảo quản trong điều kiện kín khí, ở nhiệt độ từ 15-30oC. Tránh ẩm tránh ánh sáng, và để xa tầm tay trẻ nhỏ
Nguồn gốc
Torasemide, còn được gọi là torsemide, là một loại thuốc lợi tiểu dùng để điều trị tình trạng quá tải chất lỏng do suy tim , bệnh thận , bệnh gan và huyết áp cao.
Torasemide được cấp bằng sáng chế vào năm 1974 và được đưa vào sử dụng trong y tế vào năm 1993.
Nó nằm trong Danh sách Thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới .
Nó có sẵn dưới dạng thuốc thông thường . Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 213 tại Hoa Kỳ, với hơn 2 triệu đơn thuốc.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Torasemide là một phần của thuốc lợi tiểu quai, hoạt động bằng cách giảm nhu cầu oxy trong quai Henle dày lên của tủy bằng cách ức chế bơm Na+/K+/Cl- trên bề mặt màng tế bào vùng thắt lưng.
Tác động này là do sự liên kết torasemide với vị trí liên kết ion clorua của phân tử vận chuyển.
Torasemide còn được biết đến là có tác dụng trong hệ thống renin-angiotensin-aldosterone bằng cách ức chế dòng thác hạ lưu sau khi kích hoạt angiotensin II.
Sự ức chế này sẽ tạo ra tác dụng phụ được đánh dấu bằng việc giảm biểu hiện của aldosterone synthase, TGF-B1 và thromboxane A2 và giảm sự gắn kết với thụ thể aldosterone.
Ứng dụng trong y học của Torasemid
Tương tự như các thuốc nhóm thiazide, ở liều thấp, torasemide có cấu hình dược lực học giống với nhóm thiazide về mức độ và thời gian bài niệu. Khi dùng liều cao hơn, torasemide có tác dụng gây bài niệu nhanh hơn và tác dụng trần cao tùy thuộc vào liều lượng.
Thuốc đường uống đạt được nồng độ đỉnh trong 1 giờ đầu tiên và có tác dụng đỉnh cao trong vòng 2 đến 3 giờ. Hành động của torasemide có thể kéo dài đến 12 giờ. Thuốc này giảm phù và cải thiện tình trạng hoạt động của suy tim bằng cách giảm tiền tải và hậu tải. Torasemide cũng đã được chứng minh là làm giảm thể tích dịch ngoại bào và huyết áp ở những bệnh nhân cao huyết áp bị bệnh thận mãn tính.
Ngoài ra, torasemide có thể làm giảm xơ hóa cơ tim bằng cách giảm sự tích tụ collagen. Hiệu ứng này được cho là liên quan đến việc giảm aldosterone và sản xuất enzyme procollagen loại I carboxy-end proteinase, một biểu hiện quá mức ở bệnh nhân suy tim.
Tuy nhiên, trong trường hợp suy thận, acid hữu cơ nội sinh cạnh tranh với thuốc lợi tiểu quai về cơ chế bài tiết acid ở ống lượn gần. Do đó, để đạt được lượng thuốc hiệu quả tại vị trí tác dụng, liều torasemide phải được tăng lên đầy đủ trong thuốc.
Sử dụng torasemide có thể làm giảm tổn thương thận và giảm mức độ nghiêm trọng của suy thận cấp. Hiệu ứng này thu được bằng cách tăng lượng nước tiểu và do đó, tạo điều kiện kiểm soát chất lỏng, axit-bazơ và kali. Tác dụng này có được do sự gia tăng bài tiết natri và clorua trong nước tiểu.
Một số báo cáo đã chỉ ra rằng torasemide gây lợi tiểu kéo dài và bài tiết ít kali hơn, điều này có thể được giải thích bằng tác dụng của torasemide trên hệ thống renin-angiotensin-aldosterone. Tác dụng này rất giống với tác dụng quan sát được khi sử dụng liệu pháp phối hợp furosemide và spironolactone và nó được đặc trưng bởi sự giảm peptid lợi niệu natri trong huyết tương và cải thiện chức năng tâm thất trái.
Ngoài tác dụng đã nói ở trên, torasemide còn có tác dụng kép . Trong đó ức chế aldosterone tạo ra torasemide với tác dụng tiết kiệm kali.
Torasemide đã được chứng minh là làm giảm thể tích dịch ngoại bào và huyết áp ở bệnh nhân tăng huyết áp mắc bệnh thận mãn tính. Đồng thời, một số báo cáo đã chỉ ra rằng torasemide có thể làm giảm quá trình xơ hóa cơ tim bằng cách giảm sự tích tụ collagen. Hiệu ứng này được cho là có liên quan đến việc giảm aldosterone, theo thứ tự đã được chứng minh là làm giảm sản xuất enzyme procollagen loại I carboxy-terminal proteinase được biết là biểu hiện quá mức ở bệnh nhân suy tim.
So sánh tác dụng với Furosemid
So với furosemide, torasemide có liên quan đến nguy cơ tái nhập viện do suy tim thấp hơn và cải thiện phân loại suy tim của Hiệp hội Tim mạch New York. Trong trường hợp suy tim, thuốc này có thể an toàn và hiệu quả hơn furosemide . Kết quả lâu dài với torasemide có thể tốt hơn so với furosemide ở bệnh nhân suy tim.
Dược động học
Hấp thu
Torasemide là thuốc lợi tiểu có sinh khả dụng đường uống cao nhất ngay cả trong giai đoạn tiến triển của bệnh thận mãn tính. Sinh khả dụng này có xu hướng cao hơn 80% bất kể tình trạng của bệnh nhân. Nồng độ tối đa trong huyết thanh được báo cáo là 1 giờ và các thông số hấp thu không bị ảnh hưởng khi sử dụng đồng thời với thức ăn.
Phân bố
Thể tích phân bố của torasemide là 0,2 L/kg
Torasemide được phát hiện là có liên kết cao với protein huyết tương, chiếm hơn 99% liều dùng.
Chuyển hóa
Torasemide được chuyển hóa mạnh ở gan và chỉ 20% liều dùng không thay đổi và được tìm thấy trong nước tiểu. Được chuyển hóa qua gan CYP2C8 và CYP2C9 chủ yếu bằng các phản ứng hydroxyl hóa, oxy hóa và khử thành 5 chất chuyển hóa. Chất chuyển hóa chính, M5, không có hoạt tính dược lý. Có 2 chất chuyển hóa nhỏ, M1, có hoạt tính bằng 1/10 của torasemide và M3, có hoạt tính tương đương với torasemide. Nhìn chung, torasemide dường như chiếm 80% tổng hoạt tính lợi tiểu, trong khi các chất chuyển hóa M1 và M3 lần lượt chiếm 9% và 11%
Đào thải
Torasemide chủ yếu được xử lý ở gan và bài tiết qua phân, từ đó khoảng 70-80% liều dùng được bài tiết theo con đường này. Mặt khác, khoảng 20-30% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu.
Thời gian bán hủy trung bình của torasemide là 3,5 giờ.
Độc tính của Torasemid
Độc tính thường xảy ra với các loại thuốc có thể làm tăng nồng độ torsemide trong huyết thanh như methotrexate, v.v.
Không có thuốc giải độc để điều trị độc tính. Trong trường hợp nhiễm độc, cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận và chất điện giải để xác định và điều trị kịp thời tổn thương thận cấp tính và các bất thường nghiêm trọng về chất điện giải.
Nhiễm độc tai và thận xảy ra khi sử dụng đồng thời các thuốc gây độc cho thận hoặc tai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính tạm thời đối với tai mà không có tác dụng lâu dài. Nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để xác nhận tác dụng gây độc tai tạm thời và vĩnh viễn ở người
Tác dụng phụ
- Rối loạn điện giải: Do tác dụng lợi tiểu, torsemide có thể gây ra các bất thường về điện giải, bao gồm hạ kali máu, hạ canxi máu, mất cân bằng axit-bazơ, v.v., gây rối loạn nhịp tim gây tử vong. Nó phổ biến hơn khi tiêm tĩnh mạch và với liều cao hơn.
- Hạ huyết áp do lợi tiểu quá nhiều. Vì vậy, thuốc lợi tiểu không được khuyến cáo bắt đầu hoặc được dùng vào ngày tiến hành bất kỳ thủ thuật phẫu thuật nào vì chúng có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến huyết áp khi kết hợp với gây mê.
- Suy thận do lợi tiểu quá mức, đặc biệt trong trường hợp giảm thể tích tuần hoàn hoặc nhiễm trùng/nhiễm trùng huyết
- Độc tính trên tai, đặc biệt khi dùng đồng thời với các thuốc gây độc cho tai
- Tăng axit uric máu có thể xảy ra, bao gồm tăng axit uric máu không triệu chứng hoặc bệnh gút, đặc biệt khi sử dụng với các loại thuốc khác có thể gây tăng axit uric máu (như thuốc lợi tiểu Thiazide)
- Viêm tụy
- Dị ứng sulfa, gây hội chứng Stevens-Johnson hoặc hoại tử biểu bì nhiễm độc
- Phản ứng nhạy cảm ánh sáng
- Các triệu chứng tiêu hóa như buồn nôn, khó tiêu, tiêu chảy, táo bón
- Các biểu hiện của hệ thần kinh trung ương như hồi hộp hoặc lo lắng
- Kháng lợi tiểu: Đôi khi, không thể đạt được đáp ứng lợi tiểu đầy đủ mặc dù sử dụng liều cao thuốc lợi tiểu quai. Đáp ứng lợi tiểu có thể được cải thiện bằng cách tiêm tĩnh mạch hoặc sử dụng torsemide với các thuốc lợi tiểu khác (ví dụ, một loại thuốc lợi tiểu quai khác hoặc thuốc lợi tiểu thiazide). Các chất điện giải trong huyết thanh cần được theo dõi rất chặt chẽ nếu sử dụng kết hợp thuốc lợi tiểu.
Tương tác của Torasemid với thuốc khác
Khi được sử dụng đồng thời với glycoside tim, thiếu kali và/hoặc magiê có thể làm tăng độ nhạy cảm của cơ tim với các thuốc này.
Giống như các thuốc lợi tiểu khác, tác dụng hạ huyết áp sẽ tăng lên khi sử dụng kết hợp với các thuốc hạ huyết áp khác.
Torasemide, đặc biệt là ở liều cao, có thể làm tăng độc tính của kháng sinh aminoglycoside, chế phẩm cisplatin, độc tính thận của cephalosporin, và độc tính của tim và hệ thần kinh của lithium.
Tác dụng của thuốc giãn cơ có chứa curare và theophylline có thể tăng lên khi kết hợp với torasemide.
Ở những bệnh nhân dùng salicylat liều cao, độc tính của salicylat có thể tăng lên.
Tác dụng của thuốc tiểu đường có thể giảm khi sử dụng đồng thời với torasemide.
Thuốc kháng viêm không steroid (ví dụ: indomethacin) và probenecid có thể làm giảm tác dụng lợi tiểu và hạ huyết áp của torasemide.
Việc sử dụng đồng thời torasemide và colestyramine chưa được nghiên cứu ở người, nhưng trong một nghiên cứu trên động vật, việc sử dụng đồng thời cholestyramine làm giảm sự hấp thu của torasemide uống. Nên tránh sử dụng đồng thời
Một vài nghiên cứu về Torasemid trong Y học
Hiệu quả so sánh của torasemide so với furosemide trong điều trị triệu chứng ở bệnh nhân suy tim: Kết quả sơ bộ từ thử nghiệm TORNADO ngẫu nhiên
Bối cảnh: Các báo cáo gần đây cho thấy rằng torasemide có thể có lợi hơn furosemide ở bệnh nhân suy tim có triệu chứng (HF). Mục đích là để so sánh tác dụng của torasemide và furosemide đối với kết quả lâm sàng ở bệnh nhân HF.
Phương pháp: Nghiên cứu thử nghiệm này bao gồm dữ liệu từ nghiên cứu TORNADO ( NCT01942109 ) giai đoạn IV, ngẫu nhiên, đa trung tâm đang diễn ra. Bệnh nhân HF ở nhóm II-IV của Hiệp hội Tim mạch New York (NYHA) với liều furosemide ổn định được chọn ngẫu nhiên để điều trị với liều torasemide cân bằng tiềm năng (4:1) hoặc tiếp tục với liều furosemide không thay đổi. Khi đăng ký và thăm khám kiểm soát (3 tháng sau khi đăng ký), kiểm tra lâm sàng, kiểm tra đi bộ 6 phút (6MWT) và đánh giá khả năng giữ nước bằng ZOE Fluid Status Monitor đã được thực hiện. Điểm cuối chính là tổng hợp của sự cải thiện của phân loại NYHA, cải thiện ít nhất 50 m trong 6MWT và giảm khả năng giữ nước ít nhất 0,5 W sau 3 tháng theo dõi.
Kết quả: Nhóm nghiên cứu gồm 40 bệnh nhân (tuổi trung bình 66; 77,5% là nam). Trong thời gian theo dõi, 7 bệnh nhân phải nhập viện vì suy tim nặng hơn (3 bệnh nhân dùng torasemide và 4 bệnh nhân điều trị bằng furosemide). Tiêu chí đánh giá chính lần lượt đạt được ở 15 (94%) và 14 (58%) bệnh nhân dùng torasemide và furosemide (p = 0,03).
Kết luận: Ở những bệnh nhân HF được điều trị với quá tải dịch torasemide và các triệu chứng được cải thiện nhiều hơn so với nhóm furosemide. Hiệu ứng tích cực này đã xảy ra trong vòng 3 tháng quan sát.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Torasemid, truy cập ngày 1503/2023.
- Pubchem, Torasemid, truy cập ngày 15/03/2023.
- Balsam, P., Ozierański, K., Marchel, M., Gawałko, M., Niedziela, Ł., Tymińska, A., … & Grabowski, M. (2019). Comparative effectiveness of torasemide versus furosemide in symptomatic therapy in heart failure patients: Preliminary results from the randomized TORNADO trial. Cardiology Journal, 26(6), 661-668.