Tolmetin
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
2-[1-methyl-5-(4-methylbenzoyl)pyrrol-2-yl]acetic acid
Nhóm thuốc
Thuốc chống viêm không steroid
Mã ATC
M — Thuốc trên hệ cơ xương
M01 — Thuốc chống viêm và kháng khuẩn
M01A — Thuốc chống viêm và kháng khuẩn không steroid
M01AB — Dẫn xuất axit axetic và các chất liên quan
M01AB03 — Tolmetin
M02 — Sản phẩm bôi ngoài khớp và cơ
M02A — Sản phẩm bôi ngoài khớp và cơ
M02AA — Chế phẩm chống viêm, không steroid dùng ngoài da
M02AA21 — Tolmetin
Mã UNII
D8K2JPN18B
Mã CAS
26171-23-3
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C15H15NO3
Phân tử lượng
257.28 g/mol
Cấu trúc phân tử
Tolmetin là một axit monocacboxylic là (1-metylpyrrol-2-yl)axit axetic được thế ở vị trí 5 trên vòng pyrrole bởi một nhóm 4-metylbenzoyl.
Nó là thành viên của pyrroles, một axit monocacboxylic và một xeton thơm. Nó là một axit liên hợp của một tolmetin (1-).
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 1
Số liên kết hydro nhận: 3
Số liên kết có thể xoay: 4
Diện tích bề mặt tôpô: 59,3 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 19
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 155-157 °C
Độ hòa tan trong nước: 222 mg/L
LogP: 2,79
Hằng số phân ly: pKa=3,5
Cảm quan
Xuất hiện dưới dạng chất rắn, tinh thể từ acetonitrile. Có khả năng tan được trong nước với độ tan ổn định khoảng: 222 mg/L
Dạng bào chế
Viên nang tolmetin natri hàm lượng 400 mg.
Viên nén tolmetin natri àm lượng 200 mg.
Viên nén bao phim tolmetin hàm lượng 600 mg.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Tolmetin
Cần bảo quản các dạng chế phẩm của Tolmetin trong điều kiện nhiệt độ phòng (<30oC) và để ở nơi tránh ánh sáng trực tiếp tới sản phẩm.
Để thuốc ngoài tầm với của trẻ em.
Nguồn gốc
Không có thông tin
Dược lý và cơ chế hoạt động
Cơ chế hoạt động của tolmetin vẫn chưa được biết, mặc dù các nghiên cứu trên cả động vật và con người đã chứng minh rằng tác dụng chống viêm của nó không qua trung gian thông qua kích thích tuyến thượng thận-tuyến yên.
Trong môi trường phòng thí nghiệm, tolmetin ức chế prostaglandin synthetase (COX-1 và COX-2) và làm giảm nồng độ prostaglandin E trong huyết thanh của con người. Việc giảm tổng hợp tuyến tiền liệt có thể là nguyên nhân cơ bản của tác dụng chống viêm của nó. Dường như tolmetin không làm thay đổi sự tiến triển của các bệnh tiềm ẩn ở người.
Ứng dụng trong y học của Tolmetin
Tolmetin, một loại thuốc chống viêm không steroid (NSAID), thể hiện đặc tính chống viêm, giảm đau và hạ sốt. Các nghiên cứu trên động vật đã chứng minh rằng tolmetin có hiệu quả làm giảm viêm, đau và sốt.
Ở chuột, tolmetin ngăn ngừa sự phát triển của viêm khớp dạng thấp thực nghiệm và cũng làm giảm viêm hiện có.
Ở những bệnh nhân bị viêm khớp cấp thấp hoặc viêm xương khớp, tolmetin có hiệu quả như aspirin và indomethacin trong việc kiểm soát hoạt động của bệnh. Tuy nhiên, nó có tỷ lệ tác dụng phụ đường tiêu hóa nhẹ thấp hơn và ít nguy cơ ù tai hơn so với bệnh nhân được điều trị bằng aspirin, cũng như tỷ lệ tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương thấp hơn so với những người được điều trị bằng indomethacin.
Ở thanh thiếu niên bị viêm khớp vị thành niên, tolmetin có hiệu quả tương đương với aspirin trong việc kiểm soát hoạt động của bệnh, với tỷ lệ tác dụng phụ tương tự.
Tolmetin đã cung cấp các lợi ích trong điều trị bổ sung khi được thêm vào chế độ điều trị với corticosteroid.
Dược động học
Hấp thu
Hấp thu tốt qua đường uống. Sinh khả dụng giảm 16% khi uống ngay sau bữa ăn hoặc với sữa. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh giảm 50% khi uống ngay sau khi ăn.
Phân phối
Nó được phân phối vào sữa mẹ. Nó vượt qua hàng rào máu não và nhau thai ở động vật.
Liên kết protein huyết thanh: 99%.
Chuyển hóa và bài tiết
Nó trải qua quá trình oxy hóa gan thành các chất chuyển hóa axit dicarboxylic không hoạt động.
Bài tiết chủ yếu qua nước tiểu trong vòng 24 giờ dưới dạng các chất chuyển hóa axit dicarboxylic (60%), tolmetin không đổi (20%) và liên hợp tolmetin (20%).
Nửa đời thải trừ: Khoảng 1 giờ ở nam giới khỏe mạnh.
Độc tính của Tolmetin
Tolmetin có thể làm tăng nguy cơ mắc các bệnh về tim hoặc tuần hoàn như đau tim và đột quỵ . Nó không nên được sử dụng ngay trước hoặc sau khi phẫu thuật bắc cầu động mạch vành. Tolmetin cũng có thể làm tăng nguy cơ mắc các bệnh về đường tiêu hóa như thủng hoặc chảy máu, có thể gây tử vong. Thuốc kháng axit có thể được dùng cùng với tolmetin để giảm đau dạ dày thường xảy ra.
Dùng quá liều có thể dẫn đến buồn ngủ, buồn nôn, đau thượng vị và nôn.
Tương tác của Tolmetin với thuốc khác
Thuốc thể hiện khả năng liên kết protein: Tolmetin có khả năng thay thế hoặc thay thế bằng các loại thuốc liên kết với protein khác. Theo dõi các tác dụng phụ quan sát được.
Khi được sử dụng đồng thời với thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, tolmetin có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của chúng, đòi hỏi phải theo dõi huyết áp thường xuyên.
Khi dùng đồng thời với thuốc chống đông (ví dụ: warfarin), các biến chứng như bất thường chảy máu có thể xảy ra, với các báo cáo hiếm gặp về tăng thời gian prothrombin và chảy máu.
Trong trường hợp thuốc trị đái tháo đường (insulin hoặc sulfonylureas), chúng dường như không có tác động đáng kể đến tác dụng lâm sàng của tolmetin hoặc ngược lại.
Khi được sử dụng đồng thời với thuốc lợi tiểu (furosemide, thiazide), tolmetin có thể làm giảm tác dụng natriuretic, đòi hỏi phải theo dõi hiệu quả lợi tiểu và chức năng thận.
Lithium: Sử dụng đồng thời tolmetin có thể làm tăng nồng độ lithium trong huyết thanh. Theo dõi độc tính lithium.
Nồng độ methotrexate trong máu tăng cao và kéo dài có thể xảy ra khi sử dụng kết hợp với tolmetin. Sử dụng đồng thời với các NSAID khác, bao gồm aspirin, làm tăng nguy cơ loét đường tiêu hóa hoặc các biến chứng khác.
Xét nghiệm protein nước tiểu: Kết quả dương tính giả có thể xảy ra với các xét nghiệm sử dụng thuốc thử acid sulfosalicylic.
Lưu ý khi dùng Tolmetin
Lưu ý và thận trọng chung
Tăng nguy cơ biến cố huyết khối tim mạch nghiêm trọng (nhồi máu cơ tim, đột quỵ) có liên quan đến việc sử dụng NSAID ở bệnh nhân có hoặc không có bệnh tim mạch hoặc các yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch.
Nguy cơ gia tăng có thể xảy ra sớm (trong vài tuần đầu tiên) sau khi bắt đầu điều trị và có thể tăng với liều cao hơn và thời gian sử dụng lâu hơn.
Ở những bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim gần đây, nguy cơ tái phát các biến cố và tử vong tăng lên bắt đầu từ tuần điều trị đầu tiên.
NSAID nên được sử dụng thận trọng và theo dõi cẩn thận (bao gồm theo dõi các biến cố tim mạch trong suốt thời gian điều trị, ngay cả ở những người không có triệu chứng tim mạch trước đó) và ở liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất cần thiết.
Tránh sử dụng ở những bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim gần đây trừ khi lợi ích của liệu pháp lớn hơn nguy cơ biến cố huyết khối tim mạch tái phát; Nếu được sử dụng, theo dõi thiếu máu cục bộ cơ tim. Chống chỉ định trong phẫu thuật CABG.
Tác dụng lên tiêu hóa
Độc tính đường tiêu hóa nghiêm trọng (chảy máu, loét, thủng) có thể xảy ra có hoặc không có triệu chứng cảnh báo, với nguy cơ gia tăng ở những bệnh nhân có tiền sử chảy máu hoặc loét đường tiêu hóa, bệnh nhân cao tuổi, người hút thuốc, người nghiện rượu và những người có sức khỏe nói chung kém.
Đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến chứng đường tiêu hóa liên quan đến NSAID (chảy máu, thủng), hãy cân nhắc sử dụng đồng thời misoprostol; Ngoài ra, hãy cân nhắc sử dụng đồng thời thuốc ức chế bơm proton (omeprazole) hoặc thuốc ức chế COX-2 chọn lọc (celecoxib).
Tăng huyết áp
Huyết áp cao và tăng huyết áp xấu đi có thể góp phần làm tăng các biến cố tim mạch. Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân tăng huyết áp; theo dõi huyết áp.
Giảm đáp ứng với thuốc hạ huyết áp, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, thuốc chẹn beta và một số thuốc lợi tiểu có thể xảy ra.
Suy tim và phù
Giữ nước và phù nề đã được báo cáo. NSAID có thể làm tăng tỷ lệ suy tim và tử vong ở bệnh nhân suy tim.
Tránh sử dụng ở bệnh nhân suy tim nặng trừ khi lợi ích của liệu pháp lớn hơn nguy cơ suy tim nặng hơn; Nếu được sử dụng, theo dõi suy tim xấu đi.
Tránh sử dụng bất cứ khi nào có thể ở những bệnh nhân bị giảm phân suất tống máu thất trái và các triệu chứng suy tim hiện tại hoặc trước đó.
Tác dụng lên thận
Độc tính thận trực tiếp, bao gồm hội chứng thận hư, có thể xảy ra khi sử dụng lâu dài. Mất chất lỏng quá mức có thể xảy ra ở thận. Tăng nguy cơ nhiễm độc thận ở bệnh nhân suy thận hoặc gan hoặc suy tim, bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân giảm thể tích máu và những người sử dụng thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II.
Các trường hợp suy thận đã được báo cáo.
Tránh sử dụng ở những bệnh nhân có bộ ba nhạy cảm với aspirin, hen suyễn và polyp mũi; Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân hen suyễn.
Phản ứng da
Phản ứng da nghiêm trọng (viêm da tróc vảy, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì độc hại) đã được báo cáo. Ngưng ngay lập tức khi xuất hiện hoặc bất kỳ dấu hiệu quá mẫn cảm nào (ví dụ: phát ban, sốt, ngứa).
Tác dụng lên gan
Các phản ứng nghiêm trọng ở gan, bao gồm vàng da, suy gan cấp tính dẫn đến tử vong, hoại tử gan và suy gan (đôi khi gây tử vong), hiếm khi được báo cáo với NSAID.
ALT hoặc AST huyết thanh tăng cao đã được báo cáo. Tăng phosphatase kiềm huyết thanh cũng đã được báo cáo.
Tác dụng huyết học
Thiếu máu hiếm khi được báo cáo. Xác định nồng độ hemoglobin hoặc hematocrit ở bệnh nhân được điều trị lâu dài nếu có dấu hiệu hoặc triệu chứng thiếu máu.
Giảm hemoglobin hoặc hematocrit nhẹ và thoáng qua (không liên quan đến xuất huyết tiêu hóa), giảm bạch cầu (bao gồm giảm bạch cầu hạt), giảm tiểu cầu và lan tỏa trong đông máu mạch máu đã được báo cáo. Một trường hợp giảm bạch cầu hạt gây tử vong đã được báo cáo.
Ức chế kết tập tiểu cầu và thời gian chảy máu kéo dài có thể xảy ra.
Lưu ý cho phụ nữ mang thai
Loại C. Tránh sử dụng trong ba tháng thứ ba của thai kỳ vì nó có thể đóng sớm ống động mạch.
Lưu ý cho các bà mẹ cho con bú
Tolmetin có thể phân phối vào sữa mẹ. Xem xét lợi ích của việc điều trị và những rủi ro tiềm ẩn đối với trẻ bú mẹ. Ngừng cho con bú hoặc thuốc sau khi xem xét cẩn thận.
Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc
Không có báo cáo.
Một vài nghiên cứu về Tolmetin trong Y học
Nghiên cứu thiết kế, tổng hợp, đánh giá chất chống ung thư và mô hình hóa phân tử của các dẫn xuất tolmetin mới như chất ức chế VEGFR-2 tiềm năng và chất gây ra quá trình chết theo chương trình
Các dẫn xuất tolmetin mới 5a-f đến 8a-c đã được NCI (Mỹ) thiết kế, tổng hợp và đánh giá về hoạt tính chống tăng sinh trên một nhóm gồm 60 dòng tế bào khối u. Hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất tolmetin hoạt động mạnh nhất 5b và 5c đã được kiểm tra đối với các dòng tế bào khối u HL-60, HCT-15 và UO-31. Hợp chất 5b được phát hiện là dẫn xuất mạnh nhất chống lại các dòng tế bào HL-60, HCT-15 và UO-31 với các giá trị IC 50 lần lượt là 10,32 ± 0,55, 6,62 ± 0,35 và 7,69 ± 0,41 µM. Các nghiên cứu lập mô hình phân tử của dẫn xuất 5b đối với vị trí hoạt động VEGFR-2 đã được thực hiện. hợp chất 5b thể hiện hoạt tính ức chế cao đối với VEGFR-2 (IC 50 = 0,20 µM). Nó làm giảm đáng kể khả năng di chuyển của HUVEC thể hiện các mô hình chữa lành vết thương giảm sâu sau 72 giờ. Nó gây ra quá trình chết theo chương trình trong các tế bào HCT-15 (gấp 52,72 lần). Bằng chứng này được hỗ trợ bởi sự gia tăng mức độ apoptotic caspase-3, -8 và -9 lần lượt là 7,808-, 1,867- và 7,622 lần. Hợp chất 5b đã bắt giữ chu kỳ tế bào ở pha G0/G1. Hơn nữa, các nghiên cứu ADME cho thấy hợp chất 5b sở hữu các đặc tính dược động học đầy hứa hẹn.