Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tiotropium

Tên danh pháp theo IUPAC

[(1S,2S,4R,5R)-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.02,4]nonan-7-yl] 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate.

Nhóm thuốc

Tiotropium là thuốc nhóm nào? Tiotropium thuộc nhóm Thuốc kháng cholinergic

Mã ATC

R – Hệ hô hấp

R03 – Thuốc điều trị bệnh tắc nghẽn đường hô hấp

R03B – Thuốc điều trị bệnh tắc nghẽn đường hô hấp khác, thuốc hít

R03BB – Thuốc kháng cholinergic

R03BB04 – Tiotropi bromua

Mã UNII

0EB439235F

Mã CAS

186691-13-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C19H22NO4 2+

Phân tử lượng

392,5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt cực tôpô: 116

Số lượng nguyên tử nặng: 26

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 4

Liên kết cộng hóa trị: 1

Dạng bào chế

Dạng xịt hít hoặc bột hít được sử dụng bằng thiết bị hít: Tiotropium xịt

Nguồn gốc

Tiotropium đã được cấp bằng sáng chế vào năm 1989 và được chấp thuận sử dụng trong y tế vào năm 2002. Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 110 tại Hoa Kỳ, với hơn 5 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Tiotropium là thuốc gì? Tiotropium là thuốc kháng muscarinic tác dụng kéo dài gây giãn phế quản. Tác dụng của tiotropium kéo dài hơn 24 giờ và có nhiều chỉ số điều trị vì quá liều không phổ biến ngay cả ở liều cao hơn mức tối đa khuyến cáo.

Tiotropium thuốc là chất đối kháng thụ thể muscarinic M1 đến M5 . Sự ức chế thụ thể M3 ở cơ trơn phổi dẫn đến giãn cơ trơn và giãn phế quản.

Tiotropium là một chất đối kháng thụ thể muscarinic, thường được gọi là chất kháng muscarinic hoặc kháng cholinergic. Mặc dù nó không hiển thị tính chọn lọc đối với các thụ thể muscarinic cụ thể, nhưng khi bôi tại chỗ, nó chủ yếu hoạt động trên các thụ thể muscarinic M3 nằm trên các tế bào cơ trơn và các tuyến dưới niêm mạc. Điều này dẫn đến giảm co cơ trơn và giảm bài tiết chất nhầy và do đó tạo ra tác dụng giãn phế quản.

Tiotropium là một chất đối kháng thụ thể muscarinic thế hệ thứ hai và tác dụng kéo dài, phát huy tác dụng điều trị chính của nó đối với các thụ thể acetylcholine M1, M2 và M3 (mAChRs) trong phổi ngăn chặn sự gắn kết acetylcholine. Sau khi bệnh nhân hít thuốc dưới dạng thuốc xịt hoặc bột hít, hợp chất amoni bậc bốn liên kết thuận nghịch với M1 mAChRs của hạch thần kinh của phổi, sợi thần kinh hậu hạch M2 mAChRs của phổi và M3 mAChRs của cơ trơn và niêm mạc. các tuyến của phổi. Cụ thể, khi tiotropium liên kết với M1 và M3 mAChRs, phân tử này cuối cùng sẽ ức chế sự kích thích Gq alpha-protein của con đường phospholipase C, ngăn chặn dòng canxi nội bào gây ra phản ứng tế bào trong đường hô hấp. Tác dụng tổng thể của tác dụng kháng cholinergic của tiotropium đối với đường hô hấp là giãn phế quản, giảm bài tiết tuyến nhầy, giảm tần số đập của thể mi, ức chế tăng sinh nguyên bào sợi và nó thể hiện tác dụng chống viêm ở phổi chưa được hiểu rõ.

Một tính chất hóa học độc đáo của tiotropium là một hợp chất amoni bậc bốn; điều này làm cho thuốc có tính đặc hiệu cao trong việc nhắm mục tiêu các mAChR của đường hô hấp mà không có khả năng được hấp thụ qua các giường phế nang-mao mạch để đi vào tuần hoàn hệ thống. Trong số ba mAChR, tiotropium có khả năng liên kết ngang bằng với các mAChR M1, M2 và M3 trong phổi nhưng được quan sát thấy là chỉ có tác dụng kháng cholinergic kéo dài trên các mAChR M1 và M3 và phân ly nhanh với các mAChR M2.

Dược động học

Hấp thu

33% dung dịch hít vào tuần hoàn toàn thân, trong khi dung dịch uống có sinh khả dụng là 2-3%. Bột khô dùng để hít có 19,5% sinh khả dụng. Thuốc xịt định lượng Tiotropium để hít đạt nồng độ tối đa trong 5-7 phút.

Chuyển hóa

Tiotropium không được chuyển hóa nhiều trong cơ thể. 74% liều tiêm tĩnh mạch được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Tiotropium được phân cắt bằng enzym thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính N-methylscopine và axit dithienylglycolic . Các thí nghiệm trong ống nghiệm cho thấy quá trình oxy hóa phụ thuộc vào cytochrom P-450 và liên hợp glutathione với các chất chuyển hóa tiếp theo.

Phân bố

Thể tích phân bố của tiotropium là 32L/kg. Tiotropium 72% protein liên kết trong huyết tương.

Thải trừ

Thời gian bán thải cuối cùng của tiotropium là 24 giờ ở bệnh nhân COPD và 44 giờ ở bệnh nhân hen suyễn. 74% tiotropium tiêm tĩnh mạch được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu. 14% liều hít bột khô được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu. Bài tiết qua nước tiểu 24 giờ sau 21 ngày với liều 5µg hít 1 lần/ngày ở bệnh nhân COPD là 18,6% và ở bệnh nhân hen là 12,8%. Tổng độ thanh thải của tiotropium là 880mL/phút ở những đối tượng khỏe mạnh nhận 5µg mỗi ngày. Độ thanh thải qua thận của tiotropium là 669 mL/phút. Bệnh nhân <65 tuổi có độ thanh thải là 365 mL/phút trong khi bệnh nhân ≥65 tuổi có độ thanh thải là 271 mL/phút. Độ thanh thải giảm này không liên quan đến việc tăng AUC hoặc C max.

Ứng dụng trong y học

Bột Tiotropium bromide dùng để hít được chỉ định để duy trì tình trạng co thắt phế quản trong COPD và để ngăn ngừa các đợt cấp của COPD. Thuốc xịt hít định lượng kết hợp tiotropium và olodaterol được chỉ định để duy trì COPD. Thuốc xịt hít tiotropium được chỉ định để duy trì tình trạng co thắt phế quản trong COPD, để ngăn ngừa các đợt cấp của COPD và điều trị bệnh hen suyễn ở bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên. Bình xịt hít định lượng tiotropium được chỉ định để duy trì tình trạng co thắt phế quản ở bệnh nhân COPD, để ngăn ngừa các đợt cấp của COPD và điều trị bệnh hen suyễn ở bệnh nhân từ 6 tuổi trở lên.

Tiotropium được sử dụng để điều trị duy trì bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD). Nó cũng được sử dụng cho những người mắc bệnh hen suyễn từ trung bình đến nặng đang sử dụng corticosteroid dạng hít liều trung bình đến cao. Tuy nhiên, nó không được chấp thuận cho các đợt cấp của COPD hoặc hen suyễn nặng hơn.

Chỉ định được FDA chấp thuận

• Giảm co thắt phế quản
• Giảm các đợt cấp của COPD
• Điều trị duy trì hen ở bệnh nhân trên 6 tuổi
• Điều trị duy trì viêm phế quản
• Điều trị duy trì khí phế thũng

Sử dụng không được FDA chấp thuận

• Việc sử dụng tiotropium như liệu pháp bổ sung cho corticosteroid dạng hít và các liệu pháp duy trì khác cho bệnh nhi từ 6 tuổi đến 11 tuổi.
• Việc sử dụng liệu pháp kết hợp tiotropium và olodaterol (liệu pháp giãn phế quản kép LAMA/LABA) bao gồm các chỉ định sau được FDA chấp thuận:

Liều lượng dành cho người lớn

• Hen suyễn: Tiotropium dạng phun sương dạng uống (1,25 mcg/lần) 2 lần hít một lần mỗi ngày.

• Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính: Thuốc hít dạng bột khô (18 mcg/viên) hít hàm lượng 1 viên mỗi ngày một lần bằng thiết bị HandiHaler, mỗi liều viên nang nên được hít hai lần để đảm bảo cung cấp đầy đủ liều lượng.
• Thuốc hít sương Tiotropium (2,5 mcg/lần) 2 lần hít một lần mỗi ngày.

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ chủ yếu liên quan đến tác dụng antimuscarinic của nó. Các phản ứng có hại của thuốc thường gặp (≥1% số người) bao gồm: khô miệng và/hoặc ngứa họng. Hiếm khi (<0,1% bệnh nhân) điều trị có liên quan đến: bí tiểu , táo bón, tăng nhãn áp góc đóng cấp tính , đánh trống ngực (đặc biệt là nhịp tim nhanh trên thất và rung tâm nhĩ ) và dị ứng (phát ban, phù mạch , sốc phản vệ ).

Các tác dụng phụ thường gặp nhất của tiotropium bao gồm viêm họng, viêm phế quản, viêm xoang, khô miệng, ho và nhức đầu. Các tác dụng phụ ít phổ biến hơn của tiotropium bao gồm mất ngủ, đục thủy tinh thể, mờ mắt, chảy máu cam, viêm mũi, viêm thanh quản, khó nuốt, viêm nướu, đau ngực và đánh trống ngực, sưng khớp, đau bụng, bệnh trào ngược dạ dày thực quản, liệt ruột, xét nghiệm chức năng gan bất thường, khó tiểu, bí tiểu, phù mạch, khô da, herpes zoster và mất nước. Tiotropium nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị tăng sản tuyến tiền liệt và tắc nghẽn cổ bàng quang vì nó có thể làm bí tiểu nặng hơn.

Độc tính ở người

Các triệu chứng của quá liều bao gồm thay đổi trạng thái tinh thần, run, đau bụng và táo bón nặng. Tuy nhiên, liều lượng lên đến 282µg không dẫn đến tác dụng kháng cholinergic toàn thân trong một thử nghiệm trên 6 bệnh nhân. Trong trường hợp quá liều, ngừng tiotropium và điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

Giống như các thuốc kháng cholinergic khác, tiotropium không liên quan đến các đợt tăng men gan hoặc tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng.

Các tài liệu tham khảo về tính an toàn và khả năng gây độc cho gan của thuốc kháng cholinergic được đưa ra.Tiotropium thể hiện sự hấp thu kém qua cả mao mạch phế nang hô hấp và đường tiêu hóa; do đó, nguy cơ ngộ độc thuốc toàn thân là không thể xảy ra. Mặc dù tiotropium liều cao có tương quan với các tác dụng phụ kháng cholinergic, nhưng một nghiên cứu tài liệu mô tả hai trường hợp hít/uống tiotropium liều cao với các kết quả khác nhau. Đầu tiên, một báo cáo trường hợp của một người đàn ông 74 tuổi vô tình uống phải tổng cộng 90 mcg viên nang tiotropium được cung cấp năng lượng đã gây ra nhịp tim nhanh kháng trị được kiểm soát bởi physostigmine, metoprolol tartrate và diltiazem. Báo cáo trường hợp này kết luận rằng bệnh nhân đã hết nhịp tim nhanh sau năm ngày điều trị. Thứ hai, trong một thử nghiệm tự nguyện hít 282 mcg tiotropium giữa sáu người, không quan sát thấy tác dụng phụ kháng cholinergic toàn thân nào. Nếu vô tình xảy ra quá liều tiotropium, cách điều trị thích hợp bao gồm ngừng sử dụng thuốc.

Tính an toàn

• Việc sử dụng tiotropium trong thai kỳ chưa được chứng minh là gây ra bất kỳ rủi ro nào do biến chứng cho mẹ hoặc thai nhi. Kết quả của các nghiên cứu trên động vật về việc sử dụng tiotropium trong thời kỳ mang thai của chuột và thỏ không dẫn đến bất thường về giải phẫu ở chuột con. Nó không nên được sử dụng như một loại thuốc cứu hộ cho một cuộc tấn công cấp tính.
• Mặc dù không có dữ liệu được công bố về việc sử dụng tiotropium, nhưng việc sử dụng nó tạo ra nồng độ trong huyết thanh của mẹ không đáng kể và bất kỳ loại thuốc nào trong sữa mẹ sẽ không được trẻ sơ sinh hấp thụ. Nguy cơ đối với trẻ sơ sinh bú sữa mẹ khi hít phải tiotropium của mẹ là nhỏ.

Tương tác với thuốc khác

Tiotropium có tác dụng kháng cholinergic và các tương tác thuốc đáng kể đã được báo cáo, vì vậy liều lượng hoặc tần suất sử dụng tiotropium có thể cần điều chỉnh dựa trên việc sử dụng thuốc đồng thời.

Lưu ý khi sử dụng

• Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân suy gan và/hoặc bệnh nhân suy thận. Tuy nhiên, những bệnh nhân bị suy thận từ trung bình đến nặng có thể gặp tác dụng phụ kháng cholinergic và cần được theo dõi chặt chẽ về độc tính tiềm ẩn.
• Bệnh nhân được kê đơn tiotropium để điều trị COPD nên theo dõi thường xuyên với nhà cung cấp dịch vụ kê đơn của họ để theo dõi các tác dụng phụ và tiến triển của bệnh phổi tắc nghẽn. Mặc dù tiotropium thể hiện sự hấp thụ kém qua các mao mạch phổi đối với tuần hoàn hệ thống, nhưng sự phát triển của chứng bí tiểu và bệnh tăng nhãn áp góc hẹp đã xảy ra do tác dụng phụ dẫn đến chứng khó tiểu và tổn thương thị lực vĩnh viễn.Theo dõi sự tiến triển của bệnh phổi tắc nghẽn có thể bao gồm hỏi về tiền sử đợt cấp COPD của bệnh nhân và kiểm tra chức năng phổi bằng cách đo FEV1 và thể tích phổi lưu lượng đỉnh bằng phép đo phế dung.

Một vài nghiên cứu của Tiotropium trong Y học

Tiotropium trong bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính giai đoạn đầu

 

Đặt vấn đề: Bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính nhẹ hoặc trung bình (COPD) hiếm khi được dùng thuốc vì họ có ít triệu chứng. Nghiên cứu đưa ra giả thuyết rằng việc sử dụng tiotropium lâu dài sẽ cải thiện chức năng phổi và cải thiện tình trạng suy giảm chức năng phổi ở những bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính nhẹ hoặc trung bình.

Phương pháp: Trong một thử nghiệm đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược được tiến hành ở Trung Quốc, nghiên cứu đã chỉ định ngẫu nhiên 841 bệnh nhân mắc COPD giai đoạn 1 (nhẹ) hoặc 2 (trung bình) nhận liều hít một lần mỗi ngày (18 μg) tiotropium (419 bệnh nhân) hoặc giả dược phù hợp (422) trong 2 năm. Điểm cuối chính là sự khác biệt giữa các nhóm trong sự thay đổi từ đường cơ sở sang 24 tháng về thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây trước khi sử dụng thuốc giãn phế quản. Điểm cuối thứ cấp bao gồm sự khác biệt giữa các nhóm trong sự thay đổi sang 24 tháng trong FEV1 sau khi sử dụng thuốc giãn phế quản và sự khác biệt giữa các nhóm trong việc giảm FEV hàng năm trước và sau khi dùng thuốc giãn phế quản từ ngày 30 đến ngày 24 tháng.

Kết quả: Trong số 841 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên, 388 bệnh nhân trong nhóm tiotropium và 383 bệnh nhân trong nhóm giả dược được đưa vào bộ phân tích đầy đủ. FEV1 ở những bệnh nhân dùng tiotropium cao hơn so với những người dùng giả dược trong suốt thử nghiệm (phạm vi khác biệt trung bình, 127 đến 169 ml trước khi sử dụng thuốc giãn phế quản và 71 đến 133 ml sau khi sử dụng thuốc giãn phế quản; P<0,001 cho tất cả các so sánh) . Không có sự cải thiện đáng kể nào về mức giảm trung bình hàng năm của FEV1 trước khi sử dụng thuốc giãn phế quản: mức giảm là 38±6 ml mỗi năm ở nhóm tiotropium và 53±6 ml mỗi năm ở nhóm giả dược (sự khác biệt, 15 ml mỗi năm; khoảng tin cậy 95%. Ngược lại, sự suy giảm hàng năm của FEV1 sau khi sử dụng thuốc giãn phế quản ở nhóm tiotropium ít hơn đáng kể so với nhóm giả dược (29±5 ml mỗi năm so với 51±6 ml mỗi năm; chênh lệch, 22 ml mỗi năm . Tỷ lệ các tác dụng phụ nói chung là tương tự nhau ở hai nhóm.

Kết luận: Tiotropium dẫn đến FEV1 cao hơn so với giả dược sau 24 tháng và cải thiện sự suy giảm FEV1 hàng năm sau khi sử dụng thuốc giãn phế quản ở bệnh nhân COPD giai đoạn 1 hoặc 2.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Tiotropium , pubchem. Truy cập ngày 07/08/2023.
2. Yumin Zhou, Nan-Shan Zhong , Xiaochen Li , Shuyun Chen , Jinping Zheng (2017) , Tiotropium in Early-Stage Chronic Obstructive Pulmonary Disease ,pubmed.com. Truy cập ngày 07/08/2023.