Danh pháp

Tên chung quốc tế

Thioridazin

Tên danh pháp theo IUPAC

10-[2-(1-metylpiperidin-2-yl)etyl]-2-metylsulfanylphenothiazin

Nhóm thuốc

Thuốc chống loạn thần

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N05 – Tâm thần

N05A – Thuốc chống loạn thần

N05AC – Các phenothiazin có cấu trúc piperidin

N05AC02 – Thioridazin

Mã UNII

N3D6TG58NI

Mã CAS

50-52-2

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại : C

US FDA loại: NA

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 21 H 26 N 2 S 2

Phân tử lượng

370,6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Thioridazine là một dẫn xuất phenothiazin có nhóm thế methylsulfanyl ở vị trí 2 và nhóm (1-methylpiperidin-2-yl)ethyl] ở vị trí N-10.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 57,1 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 25

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 72-74°C

Điểm sôi: 230 °C ở 2,00E-02 mm Hg

Độ hòa tan trong nước: 0,0336 mg/L

LogP: 5.9

Áp suất hơi: 3,69X10-8 mm Hg ở 25 °C (est)

Hằng số Định luật Henry: 1,50X10-11 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Hằng số phân ly: pKa=9.5

Thời gian bán hủy: 21–24 giờ

Cảm quan

Thioridazin xuất hiện dưới dạng tinh thể rắn hoặc gần như không màu, không mùi, vị đắng. Hòa tan trong rượu , chloroform , ether; hòa tan tự do trong rượu bị khử nước, không hòa tan trong nước. Ít tan trong axeton.

Dạng bào chế

Viên nén, viên nén bao phim hàm lượng 50mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Thioridazin

Thioridazin nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng khoảng 20-25°C (68-77°F). Tránh để thuốc ở nơi có độ ẩm cao hoặc nơi có nhiệt độ cực cao hoặc cực thấp.

Đảm bảo Thioridazin được lưu trữ trong hộp đựng gốc hoặc vỉ đựng riêng biệt để bảo vệ khỏi ánh sáng mặt trời trực tiếp và độ ẩm.

Độ ổn định: Thioridazin có thể ổn định trong thời gian dài khi được lưu giữ trong điều kiện bảo quản thích hợp.

Nguồn gốc

Thioridazin ( Mellaril hoặc Mellaril ) là thuốc chống loạn thần thế hệ đầu tiên thuộc nhóm thuốc phenothiazine. Thuốc được bán với các thương hiệu như: Novartis , Sandoz, Wander, Mellaril ở Mỹ và Canada, Melleril ở Châu Âu.

Đến thế kỷ XXI, Thioridazine đã được loại bỏ khỏi danh mục thuốc thiết yếu của nhiều quốc gia và thường chỉ được sử dụng khi các loại thuốc antipsychotic khác không đáp ứng yêu cầu điều trị. Nguyên nhân chính là do các tác dụng phụ kéo dài khoảng QT gây rối loạn nhịp tim và tiềm ẩn nguy cơ gây tử vong.

Năm 2005, Novartis đã tuyên bố ngừng sản xuất Thioridazin vì các tác dụng phụ nghiêm trọng của thuốc này.

Tuy nhiên, các dạng chung của thioridazine vẫn còn trên thị trường ở một số quốc gia với những hạn chế khắt khe, ví dụ như ở Hoa Kỳ, thuốc này chỉ giới hạn cho những bệnh nhân đã dùng ít nhất 2 loại thuốc chống loạn thần khác mà thất bại hoặc gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Thioridazin được xếp vào một trong các thuốc chống loạn thần điển hình thuộc thế hệ đầu tiên. Thioridazin là một dẫn xuất của piperidin phenothiazin có tác dụng phong tỏa hoạt động của các dòng IKr một cách đáng kể, bên cạnh đó, hoạt động của Thioridazin có liên quan đến việc kéo dài các khoảng QTc và TdP, do đó dẫn đến các trường hợp tử vong đột ngột.

Tuy đã không còn được sử dụng rộng rãi, ở một số quốc gia, thioridazin vẫn được sử dụng với những quy định khắt khe hơn trong chỉ định. Cụ thể, thuốc chỉ được sử dụng cho các trường hợp bệnh nhân mắc chứng tâm thần phân liệt và đã thất bại hoặc không đáp ứng với các thuốc điều trị khác hoặc bệnh nhân không thể chịu đựng được các tác dụng phụ của các phác đồ điều trị khác.

Thioridazin có tác dụng dược lý và hiệu lực gần như là tương tự thuốc clorpromazin.

Thioridazin ức chế lên thụ thể D2 ở thùy sau synap của dopamin ở vùng não, đặc biệt ở vùng thể vân và vùng viền tương tự như clorpromazin.

Thuốc có tác dụng kháng cholinergic mạnh, tác dụng an thần, gây ngủ trung bình và tác dụng ngoại tháp yếu, bên cạnh đó, thuốc cũng ít có tác dụng chống nôn.

Ngoài ra, Thioridazin còn đối kháng với hoạt tính của Ca2+.Tuy nhiên, tác dụng này có thể gây ra một số tác dụng không mong muốn nghiêm trọng.

Ứng dụng trong y học của Thioridazin

Trước đây, Thioridazine đã được sử dụng rộng rãi trong y học để điều trị các rối loạn tâm thần như schizophrenia và các triệu chứng rối loạn tâm thần khác. Tuy nhiên, do các tác dụng phụ và độc tính tiềm ẩn cao của thuốc này, hiện nay Thioridazine không còn là lựa chọn điều trị hàng đầu cho các rối loạn tâm thần, và đã được thay thế bằng các loại thuốc antipsychotic khác an toàn và hiệu quả hơn.

Thioridazine có một số ứng dụng nhất định trong y học, tuy nhiên không còn quá nhiều.

Điều trị các rối loạn tâm thần: Trước đây, Thioridazine được sử dụng để giảm triệu chứng của các rối loạn tâm thần như schizophrenia và rối loạn thần kinh khác. Tác dụng của thuốc nhằm giúp kiểm soát các triệu chứng như tâm lý bất ổn và các triệu chứng tương tự.

Điều trị hỗ trợ cho loạn thần tâm thần phân liệt: Thioridazine từng được sử dụng làm thuốc chống loạn thần để giúp kiểm soát triệu chứng loạn thần tâm thần phân liệt.

Tuy nhiên, Thioridazine đã được thay thế bởi các loại thuốc antipsychotic thế hệ mới có ít tác dụng phụ hơn và hiệu quả cao hơn. Những loại thuốc antipsychotic mới này bao gồm risperidone, olanzapine, quetiapine và aripiprazole.

Dược động học

Hấp thu

Thioridazin được hấp thu nhanh và hoàn toàn ngay sau khi uống.

Thời gian đạt Cmax Trong huyết tương ~1 giờ sau khi uống.

Khả năng hấp thu của thioridazin có thể bị ảnh hưởng nếu dùng cùng các thuốc antacid.

Phân bố

Thioridazin chủ yếu phân bố vào các mô bao gồm cả hệ thần kinh trung ương.

Thể tích phân bố vào khoảng 17,8 L/kg.

Khả năng liên kết với protein huyết tương khoảng 95%.

Thioridazin được báo cáo là qua được hàng rào nhau thai và đi vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

Thioridazin chủ yếu được chuyển hóa ở gan trước trừ chủ yếu thông qua hệ enzym cytocrom CYP2D6.

Mesoridazin còn nguyên hoạt tính và sulforidazin còn một phần hoạt tính của thioridazin.

Nhóm bệnh nhân có quá trình hydroxyl hóa chậm sẽ có tốc độ hình thành chất chuyển hóa mesoridazin chậm hơn, nồng độ thioridazin trong huyết tương tương đối cao.

Thải trừ

Sau khi uống, thời gian bán thải của thioridazin khoảng từ 21 – 24 giờ.

Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng các chất chuyển hóa.

Phương pháp sản xuất

Không có thông tin.

Độc tính của Thioridazin

LD 50 =956 -1034 mg/kg khi cho chuột dùng thuốc theo đường uống.

Một số triệu chứng nguy hiểm ghi nhận khi dùng quá liều Thioridazin:

Kích động, mờ mắt, hôn mê, nhầm lẫn, táo bón, khó thở, giãn hoặc co đồng tử, giảm lượng nước tiểu, khô miệng, khô da, nhiệt độ cơ thể quá cao hoặc quá thấp, huyết áp cực thấp, dịch trong phổi, bất thường về tim, không thể đi tiểu, tắc nghẽn đường ruột, nghẹt mũi, bồn chồn, an thần, co giật, sốc.

Tương tác của Thioridazin với thuốc khác

Thioridazin khi dùng chung với rượu hay các thuốc kháng Histamin có thể làm tăng các tác dụng ức chế lên trên thần kinh trung ương của các thuốc này.

Việc phối hợp Thioridazin với Levodopa có thể làm giảm hiệu lực của Levodopa.

Khi dùng chung với các thuốc ức chế MAO với Thioridazin có thể làm tăng cường và kéo dài thêm tác dụng ức chế thần kinh trung ương và tác động kháng hệ muscarinic của Thioridazin.

Thioridazin dùng chung với các thuốc chống động kinh có thể gây hạ thấp ngưỡng gây động kinh. Do đó, khi phối hợp hai thuốc này cần điều chỉnh liều các thuốc chống động kinh.

Dùng kết hợp Thioridazin với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng hoặc với các thuốc có chứa lithium có thể làm tăng độc tính lên thần kinh.

Lưu ý khi dùng Thioridazin

Lưu ý và thận trọng chung

Hạn chế về chỉ định của thioridazin cho những bệnh nhân tâm thần phân liệt đã phản ứng không tốt hoặc không dung nạp với các loại thuốc chống loạn thần khác là do tác dụng phụ nghiêm trọng của nó đối với tim mạch, đặc biệt là gây rối loạn nhịp tim.

Trước khi điều trị bằng thioridazin, bệnh nhân phải trải qua đánh giá điện tâm đồ và làm điện giải đồ trong máu. Điện tâm đồ cần được theo dõi chặt chẽ trước khi tăng liều, sau khi đạt hiệu quả điều trị tối đa (thường sau 1 tháng) và định kỳ mỗi 6 tháng trong quá trình điều trị duy trì.

Việc theo dõi điện giải đồ định kỳ cũng cần thiết để phát hiện kịp thời bất thường và điều chỉnh liều thuốc nếu cần.

Thioridazin không nên được sử dụng cho bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa porphyrin.

Cần thận trọng khi sử dụng thioridazin cho người cao tuổi, đặc biệt là phụ nữ. Đối tượng này có thể nhạy cảm hơn đối với các loại thuốc điều chỉnh rối loạn tâm thần, dẫn đến tăng tần suất xuất hiện các triệu chứng như rối loạn vận động chậm, hội chứng an thần kinh ác tính, và hạ huyết áp.

Do đó, cần theo dõi chặt chẽ và điều chỉnh liều thấp nhất cho lần dùng đầu tiên.

Cũng cần thận trọng đối với những bệnh nhân có tiền sử nhược cơ nặng, tiền sử của hội chứng an thần kinh ác tính.

Ngoài ra, thioridazin cũng có thể làm tăng nồng độ prolactin máu, do đó cần thận trọng khi sử dụng cho những bệnh nhân có tiền sử ung thư vú.

Cần lưu ý nguy cơ giảm bạch cầu và mất bạch cầu hạt, và có một tỷ lệ rất nhỏ nguy cơ xuất hiện cơn động kinh trong quá trình điều trị thioridazin.

Lưu ý cho người đang mang thai

Tuy các dữ liệu nghiên cứu Thioridazin trên người vẫn còn hạn chế, không cho thấy ảnh hưởng đáng kể của thioridazin trên thai nhi, nhưng các nghiên cứu dược động học đã cho thấy Thioridazin có thể qua được hàng rào nhau thai. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng cho phụ nữ mang thai.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Dữ liệu dược động học cho thấy Thioridazin có thể vượt được hàng rào vật lý để bài tiết vào sữa mẹ. Do đó, cần cân nhắc việc sử dụng Thioridazin cho nhóm đối tượng này.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Cần thận trọng khi dùng Thioridazin cho nhóm đối tượng này vì Thioridazin có tác dụng an thần.

Một vài nghiên cứu về Thioridazin trong Y học

Tác dụng liên quan đến liều lượng thioridazine đối với các biện pháp nền tảng lực cơ học sinh học gây ảnh hưởng ở nam giới trẻ và già

Mục tiêu: Thioridazine (TDZ) có liên quan đến tăng nguy cơ té ngã. Mục đích của nghiên cứu này là xác định xem (1) thioridazine có làm tăng các biện pháp lắc lư của Nền tảng Lực lượng Sinh học (BFP) theo cách liên quan đến liều lượng hay không, (2) có sự khác biệt về lắc lư giữa nam giới trẻ và già, (3) có mối tương quan giữa lắc lư và thay đổi thế đứng trong HA và HR.

Thiết kế: Bảy tình nguyện viên nam khỏe mạnh trẻ hơn (20-42 tuổi) và năm người lớn tuổi hơn (70-76 tuổi) được nhận một liều uống duy nhất 0, 25 và 50 mg TDZ trong ba ngày riêng biệt cách nhau ít nhất 7 ngày và 75 mg vào ngày thứ tư của nghiên cứu. Lắc lư và huyết áp được đo trong 24 giờ.

Bối cảnh: Một trung tâm nghiên cứu lâm sàng nói chung.

Các phép đo: Các biện pháp nền tảng lực cơ sinh học của sự lắc lư tư thế được đo bằng chuyển động của trung tâm áp suất. Diện tích hình elip (EA) và vận tốc trung bình (AV) được tính toán khi nhắm mắt và mở mắt. Huyết áp và nhịp tim được đo trong 5 phút nằm ngửa và 5 phút đứng.

Kết quả: Thioridazine làm tăng ảnh hưởng của BFP theo cách phụ thuộc vào liều lượng. EA tăng từ 0,56 (SD = 0,51) cm2 đối với giả dược lên 0,88 (SD = 1,09) cm2 đối với 75 mg TDZ. AV tăng từ 1,07 (SD = 0,27) cm/giây, giả dược, lên 1,43 (SD = 0,55) cm/giây, 75 mg TDZ. Những người đàn ông lớn tuổi lắc lư nhiều hơn những người đàn ông trẻ tuổi. Các thay đổi diễn ra theo thời gian dự kiến cho TDZ. EA và AV được liên kết với HR và BP, ví dụ: SBP so với ln(EA) và ln(AV) (r = -0,21 và r = -0,22, tương ứng; P < 0,0001).

Kết luận: Thioridazine làm tăng các biện pháp đánh giá nguy cơ té ngã một cách phụ thuộc ở nam giới trẻ và già. Điều này có thể giải thích tác dụng của thuốc an thần đối với nguy cơ té ngã ở người lớn tuổi.

Tác dụng tâm thần khi dùng đồng thời zaleplon và thioridazine

Mục tiêu: Để đánh giá khả năng tương tác dược động học và dược lực học của zaleplon và thioridazine dùng đồng thời ở những người tình nguyện khỏe mạnh.

Phương pháp: Một nghiên cứu chéo ngẫu nhiên, mù đôi, ba giai đoạn về tác dụng tâm thần vận động của liều uống duy nhất zaleplon 20 mg đơn độc, thioridazine 50 mg đơn độc hoặc hai loại thuốc dùng đồng thời đã được thực hiện trên 12 đối tượng khỏe mạnh. Thử nghiệm dược lực học đã được thực hiện trước và vào lúc 1, 2, 4 và 8 giờ sau khi dùng thuốc. Phản ứng tổng hợp nhấp nháy quan trọng (CFF), tốc độ chạm (TR), thời gian phản ứng (RT) với tay thuận và tay không thuận, và thử nghiệm thay thế ký hiệu chữ số (DSST) đã được sử dụng để đánh giá hiệu suất tâm lý vận động.

Kết quả: Kết quả dược động học cho thấy dùng đồng thời zaleplon và thioridazine không làm thay đổi đặc tính dược động học của cả hai thuốc. Trong cả hai xét nghiệm CFF và TR, các giá trị thay đổi so với ban đầu khi điều trị kết hợp không khác biệt đáng kể so với khi điều trị bằng thioridazine tại bất kỳ thời điểm nào, cho thấy không có tương tác dược lực học. Các giá trị xét nghiệm RT khi điều trị đồng thời khác biệt đáng kể so với các giá trị chỉ dùng thioridazine sau 1 giờ sau khi dùng, cho thấy khả năng gây nghiện. Quá trình gây nghiện được quan sát thấy trong kết quả DSST lúc 1, 2 và 4 giờ. Không có tương tác lúc 8 giờ.

Kết luận: Kết quả của việc sử dụng một liều duy nhất cho thấy tương tác dược lực học phụ gia giữa zaleplon và thioridazine sau 1 giờ ở một trong bốn thử nghiệm và quá phụ thuộc trong 4 giờ trong một thử nghiệm khác. Tương tác này diễn ra tương đối ngắn do thời gian bán hủy của zaleplon ngắn.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Thioridazin , truy cập ngày 25/07/2023.
2. Pubchem, Thioridazin, truy cập ngày 25/07/2023.
3. Liu, Y. J., Stagni, G., Walden, J. G., Shepherd, A. M., & Lichtenstein, M. J. (1998). Thioridazine dose‐related effects on biomechanical force platform measures of sway in young and old men. Journal of the American Geriatrics Society, 46(4), 431-437.
4. Hetta, J., Broman, J. E., Darwish, M., & Troy, S. M. (2000). Psychomotor effects of zaleplon and thioridazine coadministration. European journal of clinical pharmacology, 56, 211-217.