Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tetracosactide

Tên khác

Cosyntropin

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-6-amino-2-[[(2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[(2-amino-3-hydroxypropanoyl)amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Hormone thùy trước tuyến yên và các chất tương tự ACTH.

Mã ATC

H – Các chế phẩm Hormone tác dụng toàn thân, trừ Hormone sinh dục

H01 – Hormon tuyến yên và vùng dưới đồi và các thuốc tương tự

H01A – Hormone thùy trước tuyến yên và các chất tương tự

H01AA – ACTH

H01AA02 – Tetracosactide

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

72YY86EA29

Mã CAS

16960-16-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C136H210N40O31S

Phân tử lượng

2933.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Tetracosactide là một peptide tổng hợp giống hệt với đoạn 24 axit amin ở đầu N của adrenocorticotropic hormone.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 42

Số liên kết hydro nhận: 41

Số liên kết có thể xoay: 96

Diện tích bề mặt tôpô: 1180Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 208

Các tính chất đặc trưng

Tỷ trọng riêng: 1.5±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.0481 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 12.38

Dạng bào chế

Dung dịch tiêm truyền 250mcg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Hầu hết các sản phẩm chứa Tetracosactide đều yêu cầu bảo quản ở nhiệt độ phòng hoặc ở nhiệt độ lạnh (khoảng 2-8°C), tùy thuộc vào hướng dẫn của nhà sản xuất. Cần tránh ánh sáng trực tiếp và không đông lạnh.

Trước khi pha loãng, bột Tetracosactide thường có độ ổn định tốt khi được bảo quản ở điều kiện thích hợp. Tuy nhiên, sau khi pha loãng, dung dịch Tetracosactide nên được sử dụng ngay lập tức hoặc trong một khoảng thời gian ngắn do nguy cơ cắt chuỗi peptide và sự phân giải khác.

Nguồn gốc

Cuối những năm 1920 và đầu những năm 1930, đã có một số nghiên cứu cho thấy sự tồn tại của một chất từ tuyến yên có thể kích thích hoạt động của tuyến thượng thận. Vào năm 1933, người ta đã xác định rằng tuyến yên sản xuất một hormon gọi là ACTH, đóng vai trò kích thích sự sản xuất của cortisol từ tuyến thượng thận.

ACTH là một polypeptide dài 39 axit amin. Tuy nhiên, chỉ có 24 axit amin đầu tiên ở phần N-terminal của ACTH cần thiết để kích thích tuyến thượng thận sản xuất glucocorticoids. Nhận thấy rằng chỉ cần một phần của chuỗi peptide ACTH, các nhà nghiên cứu đã phát triển Tetracosactide – một peptide gồm 24 axit amin đầu tiên của ACTH. Mục đích chính của việc này là tạo ra một dạng ngắn hơn của ACTH có thể được sản xuất dễ dàng và có hiệu quả tương tự.

Tetracosactide sau đó đã được sử dụng trong y học như một phương tiện để kiểm tra chức năng của tuyến thượng thận.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Tetracosactide tái hiện hoạt tính corticosteroid gen giống như ACTH tự nhiên. Thông qua các nghiên cứu, đã xác minh rằng phần N-terminal của phân tử ACTH chứa hoạt động sinh học chính, với trình tự 20 axit amin đầu tiên đảm bảo hoạt tính tối đa. Khi chuỗi peptide ngắn hơn 20 axit amin, có một sự giảm hoạt động rõ rệt; cụ thể, giảm từ 20 xuống 19 axit amin gây mất 70% hoạt tính.

Tetracosactide hoạt động giống ACTH tự nhiên sau quá trình tinh chế. Nghiên cứu cho thấy rằng 0,25 mg Tetracosactide kích thích vỏ thượng thận mạnh mẽ, tương đương với 25 đơn vị ACTH tự nhiên. Tuy nhiên, Tetracosactide ít kích thích hệ thống miễn dịch hơn so với ACTH, bởi vì nó thiếu chuỗi axit amin 25-39 – phần chính gây phản ứng kháng nguyên của ACTH.

Một số tác động chung giữa ACTH và Tetracosactide bao gồm việc tăng cường melanotropic, tiết hormone tăng trưởng và tác động đối với adipokine, nhưng chúng thường không được coi là có giá trị lâm sàng.

Tetracosactide kết nối với thụ thể đặc trưng trên màng tế bào thượng thận, kích thích quá trình tổng hợp steroid từ cholesterol, bằng cách gia tăng chất nền ty thể. Ở những người có chức năng vỏ thượng thận bình thường, điều này dẫn đến việc tăng sản xuất các steroid như cortisol, cortisone và androgen. Tuy nhiên, đối với bệnh nhân mắc suy vỏ thượng thận, Tetracosactide không thể tăng cường nồng độ cortisol trong máu một cách đáng kể.

Ứng dụng trong y học

Trong y học, Tetracosactide (hoặc ACTH 1-24, Cosyntropin) chủ yếu được sử dụng như một công cụ để kiểm tra chức năng của tuyến thượng thận. Dưới đây là một số ứng dụng cụ thể của Tetracosactide:

Thử nghiệm kích thích tuyến thượng thận: Tetracosactide được tiêm vào bệnh nhân, sau đó mức cortisol trong máu sẽ được đo lường ở các thời điểm khác nhau sau tiêm. Nếu tuyến thượng thận hoạt động bình thường, cortisol sẽ tăng lên một cách đáng kể sau khi tiêm Tetracosactide. Thử nghiệm này giúp phát hiện hội chứng Addison, bệnh thận thứ phát hoặc bất kỳ tình trạng nào khác mà tuyến thượng thận không phản ứng đúng cách với ACTH.

Điều trị bệnh nhân với các tình trạng viêm nhiễm: Mặc dù hiếm, nhưng trong một số trường hợp, Tetracosactide cũng có thể được sử dụng như một phương pháp điều trị để kích thích sản xuất cortisol, một glucocorticoid tự nhiên, trong trường hợp tuyến thượng thận không sản xuất đủ cortisol.

Điều trị bệnh nhân sau phẫu thuật hoặc chấn thương nặng: Trong một số trường hợp, Tetracosactide có thể được sử dụng để kích thích sự sản xuất cortisol trong tình trạng cơ thể cần tăng cường cortisol, chẳng hạn sau phẫu thuật lớn, chấn thương nặng hoặc tình trạng căng thẳng cực độ khác.

Dược động học

Hấp thu và phân bố

Sau khi được cơ thể hấp thụ, Tetracosactide nhanh chóng điều tiết và ưu tiên tập trung vào tuyến thượng thận và thận, dẫn đến mức giảm đáng kể của chất này trong huyết tương. Không có dấu hiệu cho thấy ACTH kết hợp với bất kỳ protein huyết tương cụ thể. Tuy nhiên, đã có thông báo về một số tương tác với albumin. Tích phân bố của Tetracosactide acetate ước tính khoảng 0,4L/kg.

Chuyển hóa và thải trừ

Tetracosactide acetate bị phân giải trong huyết thanh, đầu tiên bởi endopeptidase thành oligopeptide không hoạt động và sau đó bởi aminopeptidase thành các axit amin. Sự giảm nhanh chóng của tetracosactide acetate trong huyết tương không chỉ do quá trình phân giải chậm mà còn do sự hấp thụ nhanh chóng tại tuyến thượng thận và thận.

Khi tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch, việc tetracosactide acetate bị loại trừ khỏi huyết tương diễn ra qua ba giai đoạn. Các giai đoạn này có thời gian bán hủy lần lượt là 7 phút (trong vòng 1 giờ đầu), 37 phút (từ 1-2 giờ) và 3 giờ tiếp theo. Thử nghiệm với liều tiêm tĩnh mạch của 131 tetracosactide acetate đánh dấu cho thấy, từ 95-100% hoạt động phóng xạ được đào thải qua nước tiểu trong 24 giờ.

Độc tính ở người

Tetracosactide có khả năng gây ra phản ứng dị ứng, trong đó mức độ nghiêm trọng có thể cao hơn, như gặp tình trạng sốc dị ứng, đặc biệt ở bệnh nhân có tiền sử dị ứng hoặc hen suyễn. Những biểu hiện dị ứng có thể gồm viêm da ở vùng tiêm, chóng mặt, cảm giác nôn mửa, nổi mày đay, cảm giác ngứa, đỏ da, khó thở, sưng các mạch máu và sưng diện tích rộng (phù Quincke).

Khi sử dụng một lần cho mục đích chẩn đoán, việc dùng quá liều lượng không được coi là mối quan tâm đáng kể.

Tính an toàn

Dữ liệu về việc sử dụng tetracosactide ở phụ nữ mang thai là hạn chế. Các nghiên cứu trên động vật không cung cấp đủ thông tin liên quan đến khả năng gây độc cho quá trình sinh sản. Do đó, tetracosactide chỉ nên được sử dụng trong quá trình mang thai nếu lợi ích dự kiến vượt trội so với rủi ro đối với thai nhi.

Hiện chưa rõ tetracosactide có bị bài tiết vào sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, do nhiều loại thuốc có thể được bài tiết qua sữa mẹ, việc sử dụng tetracosactide đối với phụ nữ đang cho con bú cần được cân nhắc kỹ lưỡng.

Tương tác với thuốc khác

Việc sử dụng tetracosactide cùng với valproate ở trẻ em đã được ghi nhận gây ra tình trạng vàng da nghiêm trọng. Do đó, khuyến cáo không nên kết hợp hai loại thuốc này.

Khi tetracosactide được dùng đồng thời với một số thuốc chống co giật, chẳng hạn như phenytoin, clonazepam, nitrazepam, phenobarbital, hoặc primidone, có thể làm gia tăng nguy cơ tổn thương gan. Vì vậy, khi kết hợp với các thuốc này, nên sử dụng tetracosactide ở liều lượng và thời gian ngắn nhất có thể.

Các oestrogen, cả tự nhiên lẫn tổng hợp, có thể làm tăng mức cortisol tổng hợp. Trong trường hợp này, các phương pháp đo lường khác như cortisol trong nước bọt, cortisol tự do trong huyết tương nên được xem xét để đánh giá chính xác hơn.

Do tetracosactide kích thích sản xuất glucocorticoid và mineralocorticoid, có thể xảy ra tương tác với các thuốc corticosteroid. Đối với bệnh nhân đang sử dụng thuốc cho tình trạng đái tháo đường hoặc tăng huyết áp từ mức trung bình trở lên, việc điều chỉnh liều lượng thuốc có thể cần thiết khi thêm tetracosactide vào phác đồ điều trị.

Lưu ý khi sử dụng Tetracosactide

Trước khi bắt đầu liệu pháp với Tetracosactide, bác sĩ nên kiểm tra bệnh nhân có tiền sử dị ứng hoặc rối loạn liên quan đến dị ứng. Đặc biệt, cần xác định nếu bệnh nhân từng gặp phản ứng không mong muốn với ACTH, tetracosactide hoặc bất kỳ loại thuốc nào khác.

Việc sử dụng Tetracosactide nên dưới sự giám sát chặt chẽ của chuyên gia y tế tại cơ sở y tế uy tín.

Nếu xuất hiện dấu hiệu dị ứng, như đau và đỏ tại vùng tiêm, nổi mày đay, cảm giác ngứa, hoặc khó thở, việc sử dụng Tetracosactide và các chế phẩm ACTH tương tự nên dừng lại ngay lập tức và tránh sử dụng trong tương lai. Các biểu hiện này thường xuất hiện trong 30 phút sau tiêm, do đó, bệnh nhân cần được giám sát trong khoảng thời gian này.

Để sẵn sàng đối mặt với phản ứng phản vệ, cần phải có các biện pháp hỗ trợ sẵn có. Trong tình huống nghiêm trọng, bệnh nhân nên được cấp cứu với adrenaline và steroid.

Tetracosactide không nên được sử dụng khi bệnh nhân đang mắc bệnh nhiễm trùng, dự định tiêm vắc xin sống, hoặc có hệ miễn dịch suy giảm, trừ khi có liệu pháp hỗ trợ đầy đủ.

Bệnh nhân mắc bệnh tăng huyết áp hoặc có nguy cơ huyết khối cần được xem xét kỹ lưỡng trước khi dùng thuốc.

Hãy cẩn trọng với bệnh nhân có tiền sử herpes simplex ở mắt, vì có thể dẫn đến biến chứng giác mạc thủng.

Chống chỉ định cho những bệnh nhân có tiền sử dị ứng nặng, bệnh tâm thần, nhiễm trùng, loét dạ dày, suy tim, hội chứng Cushing, và trong điều trị suy thượng thận nguyên phát hoặc hội chứng tuyến sinh dục.

Một vài nghiên cứu của Tetracosactide trong Y học

Điều trị chứng co thắt ở trẻ sơ sinh

Bối cảnh: Co thắt ở trẻ sơ sinh (Hội chứng West) là một hội chứng bao gồm một loại động kinh đặc biệt – co thắt – và bất thường về điện não đồ (EEG) thường được gọi là chứng loạn nhịp tim. Sự chậm phát triển tâm thần vận động thường được phát hiện khi theo dõi. Khoảng 2/3 số trẻ sơ sinh bị ảnh hưởng sẽ có bất thường về thần kinh tiềm ẩn có thể phát hiện được, nhưng vẫn còn ít thông tin về cơ sở sinh lý bệnh của chứng co thắt ở trẻ sơ sinh và việc điều trị vẫn còn nhiều vấn đề.

Mục tiêu: So sánh tác dụng của các liệu pháp dược phẩm đơn lẻ được sử dụng để điều trị chứng co thắt ở trẻ sơ sinh về mặt kiểm soát cơn co thắt, độ phân giải của điện não đồ, tỷ lệ tái phát, sự phát triển tâm thần vận động, chứng động kinh sau đó, tác dụng phụ và tỷ lệ tử vong.

Phương pháp tìm kiếm: Để xác định dữ liệu đã công bố, chúng tôi đã tìm kiếm Sổ đăng ký chuyên ngành của Nhóm Động kinh Cochrane (tháng 10 năm 2012), CENTRAL (Thư viện Cochrane 2012, Số 9), MEDLINE (1946 đến Tuần 4 tháng 9 năm 2012), EMBASE (1980 đến tháng 3 năm 2003) và danh sách tham khảo của tất cả các bài báo được truy xuất. Để xác định dữ liệu chưa được xuất bản, chúng tôi đã tìm kiếm trong Sổ đăng ký ISRCTN (www.control-trials.com), trao đổi thư từ với các đồng nghiệp và công ty dược phẩm cũng như đưa ra yêu cầu tại các hội nghị quốc tế.

Tiêu chí lựa chọn: Tất cả các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) về việc sử dụng thuốc điều trị cho bệnh nhân bị co thắt ở trẻ sơ sinh.

Thu thập và phân tích dữ liệu: Việc thu thập dữ liệu từ tất cả các ấn phẩm liên quan được thực hiện độc lập bởi ba tác giả đánh giá (trước năm 2010) hoặc bởi hai tác giả đánh giá sử dụng một mẫu chuẩn. Phân tích bao gồm đánh giá chất lượng nghiên cứu và tìm kiếm các nguồn không đồng nhất.

Kết quả chính: Chúng tôi tìm thấy 16 RCT nhỏ (ít hơn 100 bệnh nhân tham gia) và 2 RCT lớn hơn (hơn 100 bệnh nhân tham gia). 18 nghiên cứu này đã xem xét tổng cộng 916 bệnh nhân được điều trị bằng tổng cộng 12 loại dược phẩm khác nhau. Phương pháp tổng thể của các nghiên cứu còn kém, một phần là do những tình huống khó xử về mặt đạo đức như tiêm giả dược cho trẻ em.

Hai nghiên cứu cho thấy giả dược không tốt bằng điều trị tích cực trong việc giải quyết các cơn co thắt. Bằng chứng mạnh mẽ nhất cho thấy rằng điều trị bằng nội tiết tố (prednisolone hoặc tetracosactide depot) dẫn đến giải quyết các cơn co thắt nhanh hơn và ở nhiều trẻ sơ sinh hơn so với vigabatrin. Các phản ứng không tái phát sau đó có thể không khác.

Nghiên cứu tương tự cho thấy rằng phương pháp điều trị bằng nội tiết tố có thể cải thiện kết quả phát triển lâu dài so với vigabatrin ở trẻ sơ sinh không tìm thấy nguyên nhân cơ bản gây ra chứng co thắt ở trẻ sơ sinh.

Kết luận của tác giả: Cho đến nay, rất ít RCT được thiết kế tốt đã xem xét điều trị chứng co thắt ở trẻ sơ sinh và số lượng bệnh nhân đăng ký còn ít. Phần lớn phương pháp còn kém nên không rõ phương pháp điều trị nào là tối ưu trong điều trị hội chứng động kinh này.

Điều trị bằng nội tiết tố giúp giải quyết tình trạng co thắt ở nhiều trẻ sơ sinh hơn vigabatrin, nhưng điều này có thể hoặc không thể mang lại kết quả lâu dài tốt hơn. Nếu sử dụng prednisolone hoặc vigabatrin, nên dùng liều cao. Vigabatrin có thể là lựa chọn điều trị bệnh xơ cứng củ. Độ phân giải của các đặc điểm EEG có thể quan trọng nhưng điều này chưa được chứng minh. Cần nghiên cứu sâu hơn bằng cách sử dụng các nghiên cứu lớn với phương pháp mạnh mẽ.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Tetracosactide, truy cập ngày 2 tháng 10 năm 2023.
2. Hancock, E. C., Osborne, J. P., & Edwards, S. W. (2013). Treatment of infantile spasms. The Cochrane database of systematic reviews, (6), CD001770. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001770.pub3
3. Pubchem, Tetracosactide, truy cập ngày 2 tháng 10 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội