Danh pháp

Tên chung quốc tế

Terlipressin

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S)-1-[(4R,7S,10S,13S,16S,19R)-19-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]-N-[(2S)-6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide

Nhóm thuốc

Terlipressin thuốc nhóm nào? Vasopressin và chất tương tự

Mã ATC

H – Các chế phẩm Hormone tác dụng toàn thân, trừ Hormone sinh dục

H01 – Hormon tuyến yên và vùng dưới đồi và các thuốc tương tự

H01B – Hormone thùy sau tuyến yên

H01BA – Vasopressin và các chất tương tự

H01BA04 – Terlipressin

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

X

Mã UNII

7Z5X49W53P

Mã CAS

14636-12-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C52H74N16O15S2

Phân tử lượng

1227.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Terlipressin là một polypeptide và là một dẫn xuất triglycyllysine tổng hợp của vasopressin.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 16

Số liên kết hydro nhận: 19

Số liên kết có thể xoay: 25

Diện tích bề mặt tôpô: 563Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 85

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 1824.0±65.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.5±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 1g/L

Chu kì bán hủy: 0,9 giờ

Dạng bào chế

Bột (1mg) và dung môi cho dung dịch tiêm (1 ml dung dịch đã pha chứa 0,2 mg terlipressin acetate).

Dung dịch tiêm 0,12 mg/ml (Một ống chứa Terlipressin 1mg trong 8,5ml dung dịch để tiêm).

Dung dịch tiêm 0.2 mg/ml (Ống 5ml chứa 1 mg terlipressin acetate).

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Theo hướng dẫn sử dụng, thuốc Terlipressin nên được bảo quản ở nhiệt độ không quá 25°C và tránh ánh sáng trực tiếp. Ngoài ra, thuốc chỉ nên được pha loãng với dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dung dịch glucose 5% và sử dụng ngay sau khi pha loãng. Không nên sử dụng thuốc nếu có dấu hiệu bị đổi màu, kết tủa hoặc hư hỏng bao bì.

Nguồn gốc

Terlipressin, còn được biết đến với nhiều tên thương mại khác, là một loại thuốc tác động giống như vasopressin. Nó chủ yếu được sử dụng như một phương pháp điều trị tình trạng huyết áp thấp, đặc biệt là trong những trường hợp norepinephrine không mang lại hiệu quả. Thuốc này hoạt động như một chất chủ vận của thụ thể vasopressin, can thiệp vào hệ thống cơ thể để nâng cao huyết áp. Vào năm 2022, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã công nhận Terlipressin là một phương pháp điều trị đột phá, khẳng định tiềm năng của nó trong lĩnh vực y tế.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Vasopressin tự nhiên còn được gọi là hormone chống bài niệu ADH hoặc arginine vasopressin (AVP), giữ vai trò thiết yếu trong việc cân bằng nồng độ chất lỏng trong cơ thể, kiểm soát huyết áp, duy trì sự cân đối natri, và đảm bảo chức năng thận. Đây là một chuỗi nonapeptide được sản xuất trong vùng dưới đồi não và lưu trữ tại tuyến yên.

Vasopressin thực hiện chức năng sinh học thông qua ba loại thụ thể, trong đó thụ thể V1 nằm ở cơ trơn mạch và các tế bào khác như gan, đóng vai trò trong việc làm co mạch. Thụ thể V2, tập trung ở thận, điều chỉnh khả năng thẩm thấu của nước và giữ nước trong cơ thể, còn thụ thể V3 có tác động đến hệ thần kinh.

Hormone này còn được biết đến là hormone phản ứng với căng thẳng, được tiết ra khi cơ thể gặp phải biến động về áp suất và thể tích máu, như đau, phẫu thuật hay sốc. Trong trường hợp sốc, vasopressin được giải phóng nhiều để duy trì lưu thông máu, nhưng nồng độ của nó có thể giảm dần do sự cạn kiệt hoặc do chính tác động ức chế của nó.

Terlipressin cơ chế: Terlipressin là một phiên bản tổng hợp của vasopressin, với đặc tính lựa chọn cao đối với thụ thể V1 và thời gian tồn tại trong cơ thể lâu hơn. Điều này đem lại lợi ích như giảm nguy cơ huyết áp tụt khi ngừng thuốc, và thuận lợi cho bệnh nhân có hạn chế tiếp cận tĩnh mạch.

Terlipressin trong hội chứng gan thận: Terlipressin cải thiện huyết áp và giảm nhịp tim trong điều trị hội chứng gan thận loại 1, với tác dụng nhanh và kéo dài. Nó cũng được biết đến với khả năng chọn lọc thụ thể gấp đôi và là tiền chất của lypressin, một hoạt chất co mạch và chống bài niệu. Mặc dù chưa hiểu hoàn toàn cơ chế hoạt động, terlipressin đã được chứng minh là cải thiện lưu lượng máu thận và tăng áp lực động mạch ở bệnh nhân HRS-1, qua đó giúp cải thiện hiệu quả tuần hoàn.

Ứng dụng trong y học

Terlipressin là một lựa chọn điều trị được ưa chuộng nhằm cải thiện tình trạng chức năng thận suy giảm ở người bệnh trưởng thành đang đối mặt với hội chứng gan thận. Được quy định trong các trường hợp khẩn cấp như sốc nhiễm trùng không đáp ứng với norepinephrine và trong điều trị hội chứng gan thận, terlipressin còn được áp dụng trong quản lý tình trạng chảy máu từ giãn tĩnh mạch thực quản, một tình huống y khoa cần sự can thiệp nhanh chóng và hiệu quả.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi được tiêm vào tĩnh mạch với liều 1 mg, terlipressin acetate ở bệnh nhân bị hội chứng gan thận loại 1 (HRS-1) cho thấy sự tăng cường đáng kể trong các chỉ số dược động học.

Cụ thể, đỉnh nồng độ trung bình trong máu (Cmax), diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian trong 24 giờ (AUC24h), và nồng độ trung bình ổn định (Cave) của terlipressin lần lượt đạt 70,5 ng/mL, 123 ng × giờ/mL và 14,2 ng/mL. Trong khi đó, các giá trị tương ứng cho lypressin là 1,2 ng/mL, 11,2 ng × giờ/mL và 0,5 ng/mL.

Cả terlipressin và lypressin đều cho thấy một mô hình dược động học tuyến tính ở những người không mắc bệnh, với nồng độ máu tăng tương ứng với liều lượng.

Phân bố

Về phân bố trong cơ thể, terlipressin có thể tích phân bố là 6,3 L, trong khi đó là 1370 L cho lysine-vasopressin.

Chuyển hóa

Terlipressin được các peptidase mô biến đổi, loại bỏ dư lượng glycyl ở đầu N để tạo ra lypressin hoặc lysine-vasopressin, có hoạt tính dược lý. Lypressin sau đó được chuyển hóa thêm thông qua các con đường chuyển hóa peptidase trong cơ thể.

Terlipressin không chịu sự chuyển hóa trong máu hoặc huyết tương, và do sự phổ biến của peptidase, quá trình chuyển hóa của nó khó bị ảnh hưởng bởi bệnh lý hay tương tác thuốc.

Thải trừ

Chỉ dưới 1% terlipressin và ít hơn 0,1% lysine-vasopressin được thải trừ qua nước tiểu ở những người khỏe mạnh. Độ thanh thải của terlipressin là 27,4 L/giờ và 318 L/giờ cho lysine-vasopressin. Đối với bệnh nhân HRS-1, độ thanh thải terlipressin tăng tương ứng với trọng lượng cơ thể, nhưng trọng lượng không ảnh hưởng đến sự thanh thải của lysine-vasopressin. Thời gian bán hủy cuối cùng của terlipressin là 0,9 giờ, và là 3,0 giờ cho lysine-vasopressin.

Độc tính ở người

Các phản ứng phụ thường thấy khi sử dụng terlipressin bao gồm cơn đau bụng co thắt, rối loạn nhịp tim, tiêu chảy, đau đầu, biến động huyết áp (tăng hoặc giảm), tái nhợt, giảm lưu thông máu đến các chi và co thắt mạch máu.

Tình trạng ít gặp hơn nhưng cũng đáng chú ý bao gồm đau ngực, da tím tái, tích nước dư thừa trong cơ thể, suy tim, cảm giác nóng rát, giảm natri trong máu, thiếu máu cục bộ tại ruột, rối loạn mạch máu tim, viêm bạch huyết, nhồi máu cơ tim, buồn nôn và nôn, phù phổi, khó thở, co giật, hoại tử da, và rối loạn chức năng tử cung.

Trong số những tác dụng phụ hiếm gặp, có thể kể đến sự tăng đường huyết và đột quỵ.

Về tần suất không xác định, có thể xuất hiện co thắt tử cung và giảm lưu lượng máu tử cung.

Chưa có thông tin cụ thể về liều lượng gây độc (LD50) của terlipressin.

Mặc dù dữ liệu lâm sàng về tình trạng quá liều thuốc còn hạn chế, các triệu chứng quá liều dự kiến sẽ tương tự như các phản ứng phụ đã quan sát được ở liều lượng điều trị.

Trong trường hợp quá liều, việc theo dõi sát sao các chỉ số sinh tồn, điện giải và phòng ngừa thiếu máu cục bộ là cần thiết, cùng với việc áp dụng các biện pháp điều trị triệu chứng phù hợp.

Tính an toàn

Terlipressin không được chỉ định sử dụng cho những cá nhân đang gặp vấn đề về thiếu oxy, rối loạn hô hấp nghiêm trọng, hoặc những người mắc các bệnh liên quan đến sự thiếu máu tại các mạch máu vành, ngoại biên, hoặc mạch máu của ruột non.

Trong giai đoạn mang thai, việc sử dụng terlipressin đặc biệt cần thận trọng do nguy cơ gây co thắt tử cung và giảm lưu lượng máu tử cung, điều này có thể ảnh hưởng xấu đến cả mẹ và thai nhi, như sảy thai hoặc dị tật đã được ghi nhận trong nghiên cứu trên thỏ. Do đó, việc sử dụng thuốc này chỉ được cân nhắc khi lợi ích vượt trội rủi ro và phải được đánh giá cẩn thận, đặc biệt khi các biện pháp điều trị khác không đem lại hiệu quả.

Hiện chưa rõ liệu terlipressin có tiết vào sữa mẹ hay không, và không có nghiên cứu trên động vật về điều này. Do không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ sinh, quyết định tiếp tục cho con bú hoặc ngừng điều trị với terlipressin cần xem xét đến lợi ích của việc nuôi con bằng sữa mẹ so với lợi ích của việc điều trị cho bệnh nhân.

Không khuyến nghị sử dụng thuốc cho trẻ em và vị thành niên do thiếu dữ liệu về an toàn và hiệu quả.

Đối với bệnh nhân suy thận mãn, terlipressin cần được sử dụng một cách cẩn trọng.

Bệnh nhân suy gan không cần phải điều chỉnh liều lượng.

Thông tin về an toàn và hiệu quả của terlipressin đối với người cao tuổi vẫn còn hạn chế và không có khuyến nghị cụ thể về liều lượng.

Tương tác với thuốc khác

Terlipressin có khả năng tăng cường hiệu quả của các thuốc chẹn beta không chọn lọc trong việc giảm huyết áp, đặc biệt là ở mạch máu tĩnh mạch cửa.

Khi được sử dụng cùng lúc với các loại thuốc khác có tiềm năng gây chậm nhịp tim, như propofol hay sufentanil, terlipressin có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện tình trạng nhịp tim chậm đáng kể.

Ngoài ra, terlipressin cũng được biết đến với khả năng gây rối loạn nhịp thất, cụ thể là tình trạng xoắn đỉnh. Điều này đòi hỏi sự cẩn trọng cao khi dùng terlipressin cùng với các loại thuốc có khả năng làm kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ, bao gồm các thuốc chống loạn nhịp tim nhóm IA và III, erythromycin, một số thuốc kháng histamin, thuốc chống trầm cảm ba vòng, cũng như các loại thuốc có thể gây giảm kali máu như một số loại thuốc lợi tiểu. Điều này đặc biệt quan trọng để ngăn chặn các biến cố tim mạch không mong muốn có thể xảy ra do sự tương tác của các thuốc.

Lưu ý khi sử dụng Terlipressin

Terlipressin yêu cầu sự thận trọng cao khi sử dụng và đòi hỏi việc giám sát y tế chặt chẽ trong những tình huống như sốc nhiễm khuẩn, bệnh hen phế quản, suy hô hấp, tình trạng tăng huyết áp không ổn định, các vấn đề về mạch máu não và mạch máu ngoại biên, các loại rối loạn nhịp tim, tiền sử mắc bệnh mạch vành hoặc đã từng có cơn nhồi máu cơ tim, bệnh nhân suy thận mãn tính, người cao tuổi trên 70 tuổi do dữ liệu về nhóm này còn hạn chế, và phụ nữ có thai.

Bệnh nhân với tình trạng giảm thể tích máu thường có phản ứng mạnh với việc co mạch và các phản ứng tim mạch không theo quy luật. Terlipressin chỉ mang tính chất chống bài niệu yếu, chỉ bằng khoảng 3% hiệu quả của vasopressin tự nhiên, đòi hỏi phải theo dõi sát sao bệnh nhân có tiền sử về các vấn đề điện giải để phòng tránh nguy cơ hạ natri máu và hạ kali máu. Nguyên tắc chung là terlipressin nên được sử dụng dưới sự giám sát của các bác sĩ chuyên khoa tại cơ sở y tế có khả năng theo dõi liên tục các chỉ số tim mạch, huyết học và điện giải. Để ngăn chặn hoại tử tại nơi tiêm, thuốc phải được tiêm vào tĩnh mạch một cách cẩn thận.

Sau khi thuốc được tung ra thị trường, đã có báo cáo về các trường hợp thiếu máu cục bộ tại da và hoại tử không liên quan đến vị trí tiêm. Những bệnh nhân tăng huyết áp tĩnh mạch ngoại biên hoặc béo phì có vẻ như dễ gặp phải phản ứng này hơn. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc sử dụng terlipressin cẩn thận với nhóm bệnh nhân này.

Trong quá trình nghiên cứu lâm sàng và theo dõi sau khi thuốc được đưa vào sử dụng, đã có các trường hợp kéo dài khoảng QT và rối loạn nhịp thất, bao gồm cả xoắn đỉnh, được ghi nhận. Phần lớn các trường hợp này xuất hiện ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ như khoảng QT dài trước đó, bất thường điện giải như hạ kali máu hoặc hạ kali máu, hoặc khi sử dụng đồng thời các thuốc có khả năng kéo dài khoảng QT. Do đó, khi sử dụng terlipressin cho bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ này, việc cân nhắc kỹ lưỡng và giám sát nghiêm ngặt là hết sức cần thiết.

Một vài nghiên cứu của Terlipressin trong Y học

Terlipressin hiệu quả trong cải thiện chức năng thận ở người bệnh hội chứng gan thận type 1

Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược CONFIRM đánh giá hiệu quả và an toàn của việc dùng terlipressin trong vòng 14 ngày trên người bệnh hội chứng gan thận (HRS) type 1. Albumin được khuyến khích dùng kèm ở cả 2 nhóm.

Tiêu chí chính là tỷ lệ cải thiện chức năng thận và phải được đánh giá lại sau đó (được định nghĩa là 2 creatinine máu liên tiếp giảm tối thiểu 1.5 mg/dL, cách nhau ít nhất 2 giờ kèm theo sống sót không cần thay thế thận sau tối thiểu 10 ngày hoàn thành đợt điều trị).

Kết quả cho thấy, nhóm dùng terlipressin đạt tiêu chí chính cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (32% so với 17%, p 0.006). Nếu chỉ xét đến cải thiện chức năng thận (được định nghĩa là 1 creatinine máu bất kỳ giảm tối thiểu 1.5 mg/dL), lợi ích của terlipressin càng rõ ràng và duy trì đến ngày thứ 30 (34% so với 17%, p 0.001).

Tuy nhiên tỷ lệ tử vong vào ngày 90 có xu hướng cao hơn ở nhóm terlipressin dù khác biệt không có ý nghĩa thống kê (51% so với 45%, 95% CI −6 – 18). ADR cũng thường gặp ở nhóm dùng terlipressin hơn, bao gồm đau bụng, buồn nôn, tiêu chảy, khó thở và suy hô hấp.

Thử nghiệm CONFIRM giúp terlipressin đạt được chấp thuận của FDA vào tháng 9/2022 cho chỉ định hội chứng gan thận và bắt đầu lưu hành tại thị trường Hoa Kỳ. Thời điểm bắt đầu, ngưng thuốc, tăng hoặc giảm liều, đánh giá hiệu quả trong thông tin kê toa đều được áp dụng từ nghiên cứu này.

Lợi thế lớn của terlipressin so với noradrenaline là người bệnh không cần nhập hồi sức và không cần đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, nhưng thuốc nào an toàn và hiệu quả hơn thì cần thêm nhiều thử nghiệm đối đầu trong tương lai.

Khoảng 22% người bệnh tử vong ở nhóm terlipressin do suy hô hấp, cụ thể là phù phổi, nguyên nhân có thể đến từ việc tăng hậu tải do terlipressin và đồng thời tăng tiền tải do albumin. Vì vậy, việc dùng terlipressin nên thận trọng và không nên tăng liều ở đối tượng có bệnh tim mạch và hô hấp như bệnh mạch vành, quá tải tuần hoàn, phù phổi hoặc co thắt phế quản.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Terlipressin, truy cập ngày 7 tháng 11 năm 2023.
2. Wong F, Pappas SC, Curry MP, Reddy KR, Rubin RA, Porayko MK, Gonzalez SA, Mumtaz K, Lim N, Simonetto DA, Sharma P, Sanyal AJ, Mayo MJ, Frederick RT, Escalante S, Jamil K; CONFIRM Study Investigators. Terlipressin plus Albumin for the Treatment of Type 1 Hepatorenal Syndrome. N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):818-828. doi: 10.1056/NEJMoa2008290. PMID: 33657294.
3. Pubchem, Terlipressin, truy cập ngày 7 tháng 11 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội