Danh pháp

Tên chung quốc tế

Sulfamethoxazole

Tên danh pháp theo IUPAC

4-amino- N -(5-metyl-1,2-oxazol-3-yl)benzensulfonamit

Nhóm thuốc

Sulfamethoxazole là thuốc gì? Thuốc Sulfamethoxazole thuộc nhóm thuốc chống nhiễm trùng dùng toàn thân

Mã ATC

J – Thuốc chống nhiễm trùng dùng toàn thân

J01 – Kháng sinh dùng toàn thân

J01E – Sulfamethoxazole và trimethoprim

J01EE – Sự kết hợp của Sulfamethoxazole và trimethoprim , incl. các dẫn xuất

J01EE01 – Sulfamethoxazol và trimethoprim

Mã CAS

723-46-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C10H11N3O3S

Phân tử lượng

253,28 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt cực tôpô: 107

Số lượng nguyên tử nặng: 17

Liên kết cộng hóa trị: 2

Các tính chất đặc trưng

Sulfamethoxazole thuốc e là một hợp chất isoxazole ( 1,2-oxazole ) có nhóm thế methyl ở vị trí thứ 5 và nhóm 4-aminobenzeneSulfamethoxazoleo ở vị trí thứ 3.

Tính chất

Kháng sinh sulfamethoxazole ở dạng tinh thể hoặc bột trắng, không mùi, vị đắng, điểm nóng chảy là 167 °C, không hòa tan trong ete etylic, tan trong nước 610 mg/L ở 37 °C. Ổn định trong không khí. Khi đun nóng để phân hủy, nó thải ra khói nitroxit và sulfoxit rất độc hại. Hằng số phân ly pKa1 = 1,6; pKa2 = 5,7

Tương tác về khả năng hòa tan sulfamethoxazole trong dung môi nhị phân đã được nghiên cứu bằng cách sử dụng hexan ( n-hexane )- etyl axetat , etyl axetat – rượu metylic ( metanol) và rượu metylic – nước làm hỗn hợp dung môi. Khi thu được độ hòa tan cho các thành phần riêng lẻ, sulfamethoxazol thể hiện tương tác chất tan-dung môi yếu hơn trong dung môi. Ở đỉnh cao, độ hòa tan của sulfamethoxazole cao hơn khoảng 8 lần so với trimethoprim khi thuốc được kết hợp. Sulfamethoxazole làm giảm độ hòa tan của trimethoprim từ 13-74%. Tương tự, trimethoprim ức chế khả năng hòa tan của sulfamethoxazole từ 10-94%. Trong nước , mặc dù khả năng hòa tan lẫn nhau giảm, nhưng tỷ lệ độ hòa tan của trimethoprim với sulfamethoxazole là 1:4 trên thang tỷ lệ phần mol.

Dạng bào chế

Hỗn dịch uống/bột pha hỗn dịch uống: Sulfamethoxazole 200 mg/5 mL

Viên nén: Sulfamethoxazole 400mg

Đường tiêm: Sulfamethoxazole 80 mg/mL

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén và hỗn dịch uống sulfamethoxazole có bán trên thị trường nên được bảo vệ khỏi ánh sáng và được bảo quản ở nhiệt độ dưới 40°C, tốt nhất là từ 15-30°C; nên tránh đóng băng hỗn dịch uống.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Sulfamethoxazole cơ chế như sau:

Sulfamethoxazole là một loại kháng sinh Sulfamethoxazole kìm khuẩn, ức chế một bước quan trọng trong quá trình tổng hợp folate của vi khuẩn. Nó thường được dùng kết hợp với trimethoprim, một chất ức chế dihydrofolate reductase, ức chế quá trình khử axit dihydrofolic thành axit tetrahydrofolic. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự kháng thuốc của vi khuẩn phát triển chậm hơn khi kết hợp hai loại thuốc này so với khi chỉ dùng riêng trimethoprim hoặc sulfamethoxazole, vì chúng cùng nhau ức chế các bước liên tiếp trong quá trình tạo folate của vi khuẩn.con đường tổng hợp. Các Sulfamethoxazole, kể cả sulfamethoxazol, có liên quan đến các phản ứng quá mẫn – nên ngừng sử dụng các thuốc này khi có dấu hiệu đầu tiên của phát ban đang phát triển, vì điều này có thể báo hiệu sự khởi đầu của một phản ứng nghiêm trọng hơn như hội chứng SJS hoặc hoại tử biểu bì nhiễm độc. Sulfamethoxazole là một Sulfamethoxazole ức chế quá trình tổng hợp axit dihydrofolic của vi khuẩn do cấu trúc của nó tương tự như chất nền nội sinh, axit para-aminobenzoic (PABA). Hầu hết vi khuẩn đáp ứng nhu cầu axit folic của chúng bằng cách tổng hợp nó từ PABA , trái ngược với Animalia cần nguồn axit folic ngoại sinh. Sulfamethoxazole ức chế cạnh tranh dihydropteroate synthase, enzyme chịu trách nhiệm chuyển đổi PABA của vi khuẩn thành axit dihydrofolic . Ức chế con đường này ngăn chặn sự tổng hợp của tetrahydrofolatevà cuối cùng là sự tổng hợp purin và DNA của vi khuẩn, dẫn đến tác dụng kìm khuẩn.

Sulfamethoxazole thường có tác dụng kìm khuẩn. Sulfamethoxazole can thiệp vào việc sử dụng axit p-aminobenzoic ( PABA ) trong quá trình sinh tổng hợp axit tetrahydrofolic (dạng khử của axit folic ) đồng yếu tố ở vi khuẩn nhạy cảm. Sulfamethoxazole là chất tương tự cấu trúc của PABA và dường như can thiệp vào việc sử dụng PABA bằng cách ức chế cạnh tranh enzyme dihydropteroate synthase, xúc tác cho sự hình thành axit dihydropteroic (tiền chất của axit tetrahydrofolic ) từ PABA và pteridine; tuy nhiên, cơ chế khác ảnh hưởng đến con đường sinh tổng hợp cũng có thể liên quan. Các hợp chất như pyrimethamine và trimethoprim ngăn chặn các giai đoạn sau trong quá trình tổng hợp axit folic hoạt động hiệp đồng với Sulfamethoxazole. Chỉ những vi sinh vật tự tổng hợp axit folic mới bị ức chế bởi Sulfamethoxazole; tế bào động vật và vi khuẩn có khả năng sử dụng tiền chất axit folic hoặc axit folic được tạo sẵn không bị ảnh hưởng bởi các loại thuốc này. Hoạt tính kháng khuẩn của Sulfamethoxazole được báo cáo là giảm khi có máu hoặc dịch tiết cơ thể có mủ.

Sulfamethoxazole là một sulfonamid (nhóm thuốc kháng khuẩn) hoạt động trực tiếp trên quá trình tổng hợp folate bên trong các sinh vật vi sinh vật, ví dụ như vi khuẩn. Sulfamethoxazole đạt được điều này trực tiếp với tư cách là đối thủ cạnh tranh của axit p-aminobenzoic (PABA) trong quá trình tổng hợp dihydrofolate thông qua sự ức chế enzyme dihydropteroate synthase. Trimethoprim là đối thủ cạnh tranh trực tiếp của enzyme dihydrofolate reductase, dẫn đến sự ức chế của nó, làm ngừng quá trình sản xuất tetrahydrofolate thành dạng folate hoạt động của nó. Sự kết hợp của hai tác nhân này nhằm tạo ra tác dụng chống folate tổng hợp; tetrahydrofolate là một thành phần cần thiết để tổng hợp purin cần thiết cho quá trình sản xuất DNA và protein. Khi được sử dụng một mình, những loại thuốc này chỉ hoạt động theo cách kìm khuẩn. Tuy nhiên, khi được sử dụng kết hợp sulfamethoxazole-trimethoprim.

Sulfamethoxazole được chuyển hóa ở gan bởi hệ thống CYP450; nó là một chất ức chế CYP2C9. Thời gian bán hủy của nó là 6 đến 12 giờ, tăng lên từ 20 đến 50 giờ ở người suy thận. Trimethoprim có thời gian bán hủy từ 8 đến 10 giờ, được chuyển hóa tối thiểu ở gan và được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu, về cơ bản không thay đổi.

Dược động học

Hấp thu

Sulfamethoxazole được hấp thu nhanh sau khi uống và có sinh khả dụng 85-90%. Tmax khoảng 1-4 giờ sau khi uống, và Cmax ở trạng thái ổn định là 57,4 – 68,0 μg/mL.

Chuyển hóa

Chuyển hóa sulfamethoxazol chủ yếu qua trung gian bởi enzym arylamine N-acetyltransferase (NAT), men này chịu trách nhiệm acetyl hóa sulfamethoxazol ở vị trí N4 của nó. Sulfamethoxazole cũng có thể trải qua quá trình oxy hóa ở các nguyên tử C5 và N4 của nó, nguyên tử này được xúc tác bởi CYP2C9. Quá trình glucuronid hóa nguyên tử N4, có khả năng được trung gian bởi các enzym UGT không xác định, là một con đường chuyển hóa nhỏ bổ sung. Không có chất chuyển hóa nào được xác định của sulfamethoxazole có hoạt tính kháng vi sinh vật. Chất chuyển hóa hydroxylamine của sulfamethoxazole, được tạo ra thông qua quá trình oxy hóa bởi CYP2C9, có thể tiếp tục được chuyển đổi thành chất chuyển hóa nitrosomo phản ứng mạnh hơn.

Phân bố

Thể tích phân bố sulfamethoxazol sau một liều uống duy nhất được tìm thấy là 13 L. Sulfamethoxazol phân bố vào đờm, dịch âm đạo, dịch tai giữa, sữa mẹ và nhau thai. Sulfamethoxazole được phân bố rộng rãi vào hầu hết các mô cơ thể. Sulfamethoxazol đi qua nhau thai. Nói chung, tổng lượng sulfamethoxazol gắn với protein huyết thanh là 50-70%; chất chuyển hóa acetyl hóa của sulfamethoxazole liên kết với protein ở mức độ lớn hơn một chút so với thuốc không được chuyển hóa. Ở bệnh nhân tăng ure máu, sự gắn kết với protein huyết thanh của sulfamethoxazol bị giảm. Sulfamethoxazol có thể tích biểu kiến 10-16 lít. Ở bệnh nhân tăng niệu, thể tích phân bố biểu kiến của sulfamethoxazol tăng đáng kể; sự gia tăng này một phần là do thuốc giảm gắn kết với protein huyết thanh.

Thải trừ

Sự thải trừ xảy ra chủ yếu thông qua lọc cầu thận và bài tiết qua ống thận, với nồng độ trong nước tiểu thường cao hơn đáng kể so với nồng độ trong huyết tương. Khoảng 84,5% liều uống sulfamethoxazol được tìm thấy trong nước tiểu trong vòng 72 giờ, trong đó 30% là sulfamethoxazol tự do và phần còn lại là chất chuyển hóa N4-acetyl hóa. Độ thanh thải qua đường uống và thận của sulfamethoxazole được ước tính lần lượt là 1,2 ± 0,2 và 0,22 ± 0,05 L/h. Trong nước tiểu, khoảng 20% sulfamethoxazol hiện diện là thuốc không đổi, 50-70% là dẫn xuất acetyl hóa và 15-20% là chất liên hợp glucuronide.

Thời gian bán thải của sulfamethoxazol ở trẻ sơ sinh trong 10 ngày đầu đời dài hơn đáng kể so với ở người lớn. Nó giảm nhanh chóng, vào khoảng 9 giờ khi được 3 tuần tuổi và 4-5 giờ khi được 1 tuổi. Sau đó, nó tăng dần đến thời gian bán hủy đặc trưng cho người trưởng thành, cụ thể là 10-11 giờ.

Ở những người có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải của sulfamethoxazol là 7-12 giờ. Thời gian bán thải của sulfamethoxazol bắt đầu tăng đáng kể khi tốc độ thanh thải creatinin giảm xuống còn khoảng 30 mL/phút, và ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 10 mL/phút, thời gian bán thải là 22-50 giờ đã được báo cáo.

Ứng dụng trong y học

Sulfamethoxazole thuốc biệt dược được chỉ định kết hợp với trimethoprim, ở nhiều công thức khác nhau, đối với các bệnh nhiễm trùng sau đây do vi khuẩn có tính nhạy cảm được ghi nhận: nhiễm trùng đường tiết niệu, viêm tai giữa cấp tính ở bệnh nhi (khi được chỉ định lâm sàng), đợt cấp của viêm phế quản mãn tính ở người lớn, viêm ruột do Shigella nhạy cảm, dự phòng và điều trị bệnh viêm phổi Pneumocystis jiroveci, và bệnh tiêu chảy của người du lịch do enterotoxigen E. coli. Ở Canada, các chỉ định bổ sung bao gồm điều trị phối hợp bệnh tả, điều trị bệnh lỵ trực khuẩn, bệnh nocardiosis và điều trị bước hai bệnh brucella kết hợp với gentamicin hoặc rifampicin.

Tác dụng phụ

• Ăn mất ngon
• Buồn nôn/nôn/khó tiêu
• Lưỡi đau hoặc sưng
• Chóng mặt
• Ù tai
• Mệt mỏi
• Mất ngủ
• Phát ban/mề đay
• chán ăn
• Nhạy cảm ánh sáng
• Các phản ứng nghiêm trọng hơn có thể bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, các bệnh thiếu máu khác nhau, mất bạch cầu hạt, tiêu chảy do C. diff., suy tủy, suy thận/viêm thận kẽ, viêm tụy và nhiễm độc gan. Thiếu máu tán huyết có thể xảy ra với các loại thuốc sulfa như sulfamethoxazole ở những bệnh nhân bị thiếu hụt glucose-6-phosphate-dehydrogenase (G6PD).
• Một bệnh nhân bị dị ứng sulfa không rõ và được điều trị bằng sulfamethoxazole có thể bị sốc phản vệ hoặc các triệu chứng ít nghiêm trọng hơn nhưng nghiêm trọng như sưng miệng và/hoặc cổ họng, ngứa mắt, nổi mề đay và đau quặn bụng.

Độc tính

LD 50 đường uống của sulfamethoxazole ở chuột nhắt và chuột cống lần lượt là 2300 mg/kg và 6200 mg/kg. Các dấu hiệu hoặc triệu chứng của quá liều Sulfamethoxazolee bao gồm chán ăn, đau bụng, buồn nôn, nôn, chóng mặt, nhức đầu, buồn ngủ và bất tỉnh. Các triệu chứng ít phổ biến hơn có thể bao gồm sốt, tiểu máu và tinh thể. Các biểu hiện sau này của quá liều có thể bao gồm loạn tạo máu và vàng da. Điều trị nên điều trị triệu chứng và hỗ trợ, và có thể bao gồm rửa dạ dày hoặc gây nôn cưỡng bức nếu có. Theo dõi công việc trong phòng thí nghiệm của bệnh nhân để tìm bằng chứng về rối loạn tạo máu hoặc mất cân bằng điện giải.

Tính an toàn

• Tóm tắt sử dụng trong thời kỳ cho con bú: Với trẻ đủ tháng, khỏe mạnh, có thể chấp nhận sử dụng sulfamethoxazol trong thời gian cho con bú sau giai đoạn sơ sinh. Thời điểm có nguy cơ tan máu cao nhất ở trẻ sơ sinh đủ tháng không bị thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) có thể ngắn nhất là 8 ngày sau khi sinh. Cho đến khi có thêm dữ liệu được tích lũy, các thuốc thay thế có thể nên được sử dụng ở trẻ sơ sinh bị vàng da, ốm yếu, căng thẳng hoặc sinh non, vì nguy cơ chuyển vị của bilirubin và bệnh vàng da nhân. Nên tránh sử dụng sulfamethoxazole khi đang cho trẻ bú sữa mẹ bị thiếu men
• Phụ nữ có thai: Không sử dụng Sulfamethoxazole nếu bạn đang mang thai.

Chống chỉ định

• Quá mẫn cảm với thuốc hoặc dị ứng sulfa
• Phụ nữ có thai
• Vàng da, tổn thương nhu mô gan và suy gan
• Rối loạn huyết học
• Suy thận
• Trẻ sơ sinh dưới sáu tuần tuổi

Tương tác với thuốc khác

Việc sử dụng Sulfamethoxazole không nên xảy ra đồng thời với bất kỳ điều nào sau đây:

• Prilocaine: Nguy cơ methemoglobin huyết
• Thuốc chống loạn nhịp: Nguy cơ kéo dài QTc
• Dapsone: Tăng nồng độ trong huyết tương của cả hai loại thuốc
• Methenamine: Nguy cơ tinh thể niệu
• Rifampin: Nguy cơ giảm nồng độ trimethoprim trong huyết tương
• Phenytoin: Tăng thời gian bán hủy của phenytoin
• Antifolates: Nguy cơ thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ
• Digoxin: Tăng nồng độ digoxin
• Thuốc lợi tiểu: Nguy cơ giảm tiểu cầu
• Ciclosporin: Nguy cơ suy giảm chức năng thận
• Spironolactone, thuốc ức chế men chuyển: tăng kali máu
• Salicylat được báo cáo là làm tăng nồng độ Sulfamethoxazole trong huyết thanh, có lẽ là do dịch chuyển khỏi các vị trí gắn với protein huyết tương.
• Những loại thuốc này: coumarin, indandione -thuốc chống đông máu; thuốc chống co giật hydantoin hoặc thuốc trị đái tháo đường dạng uống có thể bị thay thế khỏi vị trí gắn protein và/hoặc quá trình chuyển hóa của chúng có thể bị ức chế bởi một số Sulfamethoxazole, dẫn đến tác dụng và/hoặc độc tính tăng lên hoặc kéo dài; điều chỉnh liều lượng có thể cần thiết trong và sau khi điều trị bằng Sulfamethoxazole.
• Sử dụng đồng thời thuốc ức chế tủy xương với Sulfamethoxazole có thể làm tăng tác dụng giảm bạch cầu và/hoặc giảm tiểu cầu; nếu cần sử dụng đồng thời, nên xem xét theo dõi chặt chẽ các tác dụng gây độc cho tủy.
• Sử dụng đồng thời Sulfamethoxazole trong thời gian dài với thuốc tránh thai đường uống có chứa estrogen/ có thể dẫn đến tăng tỷ lệ chảy máu đột ngột và mang thai.
• Sử dụng sulfamethoxazole cùng với celecoxib có thể làm tăng tác dụng của celecoxib. Điều này có thể gây đau bụng, phân hắc ín, buồn nôn, nôn, thờ ơ hoặc buồn ngủ.

Lưu ý khi sử dụng

• Sulfamethoxazole không nên dùng cho trẻ dưới 2 tháng tuổi.
• Khi bắt đầu điều trị bằng sulfamethoxazole, một số bệnh nhân có thể yêu cầu kiểm tra tỷ lệ nitơ urê máu và creatinine huyết thanh cơ bản, công thức máu toàn phần (CBC) thường xuyên và đo điện giải nếu bệnh nhân bị suy thận hoặc nếu họ đang dùng thuốc có tương tác với kali.
• Điều trị bằng sulfamethoxazole có thể góp phần gây thiếu hụt folate và do đó nên thận trọng khi sử dụng ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị thiếu hụt. Tan máu đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase đang sử dụng sulfamethoxazole/ trimethoprim .

Một vài nghiên cứu của Sulfamethoxazole trong Y học

Trimethoprim-sulfamethoxazole so với sulfamethoxazole trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu cấp tính ở trẻ em

Tổng cộng có 118 trẻ từ 6 tháng đến 10 tuổi bị nhiễm trùng đường tiết niệu cấp được điều trị ngẫu nhiên; mù đôi với 12 mg/kg/ngày trimethoprim-sulfamethoxazole (61 bệnh nhân) hoặc 50 mg/kg/ngày sulfamethoxazole (57 bệnh nhân) trong 10 ngày. Mức độ nhạy cảm trung bình với trimethoprim và sulfamethoxazole của Escherichia coli phân lập từ những bệnh nhân này lần lượt là 1,2 và 0,6 microgam/ml. Nồng độ trung bình trong huyết thanh của trimethoprim và sulfamethoxazole lần lượt là 1,8 và 62 microgam/ml, một giờ sau khi dùng thuốc. Trong số những đứa trẻ đã hoàn thành mười ngày dùng thuốc theo quy định, việc chữa khỏi bệnh về mặt lâm sàng và vi khuẩn học đã được xác nhận ngay sau khi điều trị cho tất cả trừ một bệnh nhân trong mỗi nhóm. Hầu hết bệnh nhân trong mỗi nhóm điều trị bị nhiễm trùng tái phát đều có các bất thường về tiết niệu tiềm ẩn. Không gặp độc tính nghiêm trọng về huyết học, thận hoặc gan cần phải ngừng điều trị. Không có ưu điểm nào của trimethoprim-sulfamethoxazole so với sulfamethoxazole đơn độc trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu cấp tính đã được chứng minh.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Sulfamethoxazole , pubchem. Truy cập ngày 05/08/2023.
2. J B Howard, J E Howard Sr (1978), Trimethoprim-sulfamethoxazole vs sulfamethoxazole for acute urinary tract infections in children,pubmed.com. Truy cập ngày 05/08/2023.