Solifenacin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Solifenacin

Tên danh pháp theo IUPAC

[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (1S)-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate

Nhóm thuốc

Thuốc chống co thắt tiết niệu

Mã ATC

G – Hệ sinh dục tiết niệu và các Hormon sinh dục

G04 – Thuốc đường tiết niệu

G04B – Thuốc đường tiết niệu

G04BD – Thuốc trị tiểu nhiều và tiểu không tự chủ

G04BD08 – Solifenacin

Mã UNII

A8910SQJ1U

Mã CAS

242478-37-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C23H26N2O2

Phân tử lượng

362.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Solifenacin là dẫn xuất của isoquinolin.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 32.8Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 27

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 134-136°C

Điểm sôi: 505.5±50.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.0729 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 8.88

Chu kì bán hủy: 33-85 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 93-96%

Dạng bào chế

Viên nén: Solifenacin 5mg, Solifenacin succinate 10mg

Hỗn dịch uống: 1 mg/ml

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Solifenacin nói chung là một hợp chất ổn định khi bảo quản đúng cách. Solifenacin nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng, thường trong khoảng từ 20°C đến 25°C. Bảo quản thuốc trong bao bì gốc của nó để bảo vệ khỏi ánh sáng và độ ẩm. Đảm bảo thuốc được bảo quản ở nơi khô ráo và xa tầm tay trẻ em.

Nguồn gốc

Được phát triển bởi Công ty Dược phẩm Yamanouchi tại Tokyo, Nhật Bản, Solifenacin mở ra một kỷ nguyên mới trong nghiên cứu y học. Đầu tiên, nó xuất hiện dưới danh nghĩa YM905 vào đầu những năm 2000 trong các thí nghiệm trên động vật.

Năm 2004, Solifenacin đã lọt vào tầm ngắm của giới y học Hoa Kỳ. Với sự chứng nhận, nó đã trở thành một phương pháp điều trị uy tín cho bàng quang hoạt động quá mức ở người lớn từ 18 tuổi trở lên. Đến tháng 5 năm 2020, tiềm năng của nó lại được mở rộng khi được phê duyệt cho việc điều trị hoạt động quá mức của cơ bàng quang (NDO) – một rối loạn liên quan đến suy giảm thần kinh – cho trẻ em từ hai tuổi trở lên.

Sức mạnh của Solifenacin không chỉ dừng lại ở việc được phê duyệt. Nó đã thể hiện hiệu suất ấn tượng trong việc điều trị NDO thông qua hai thử nghiệm lâm sàng. Với sự tham gia của 95 trẻ em từ 2 đến 17 tuổi, nghiên cứu đã tập trung vào khả năng chứa nước tiểu của bàng quang sau 24 tuần điều trị.

Kết quả cho thấy trẻ em từ 2 đến dưới 5 tuổi có thể giữ thêm trung bình 39 mL nước tiểu, còn nhóm từ 5 đến 17 tuổi có thể giữ thêm 57 mL. Điều này không chỉ là con số. Những tác động tích cực như giảm cơn co thắt bàng quang, giảm áp lực và giảm số lần tiểu tiện không kiểm soát đã được ghi nhận trong quá trình nghiên cứu.

Cuối cùng, quyền chấp thuận cho Vesicare LS đã được trao cho Astellas Pharma US, Inc., khẳng định vị thế và giá trị của Solifenacin trong lĩnh vực y học.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Solifenacin cơ chế: Solifenacin là một chất đối kháng thụ thể muscarinic, với khả năng can thiệp vào các thụ thể M2 và M3 trong bàng quang, từ đó giúp điều trị tình trạng bàng quang hoạt động quá mức. Nhờ thời gian tác dụng kéo dài, solifenacin thường chỉ cần được sử dụng một lần mỗi ngày, mang lại sự thuận tiện cho bệnh nhân. Tuy nhiên, khi sử dụng thuốc, bệnh nhân cần cảnh giác với những nguy cơ như phù mạch và sốc phản vệ.

Solifenacin hoạt động chủ yếu bằng cách cạnh tranh với các thụ thể muscarinic. Trong đó, nó có ái lực cao với thụ thể M3, tiếp đó là M1 và M2. Đáng chú ý, 80% thụ thể muscarinic trong bàng quang là M2, và 20% còn lại là M3. Solifenacin chặn sự hoạt động của thụ thể M3, làm giảm hiện tượng co bóp cơ bàng quang. Đối với thụ thể M2, solifenacin cũng giúp kiểm soát sự co bóp của cơ trơn trong bàng quang, đảm bảo bàng quang hoạt động ổn định và hiệu quả.

Ứng dụng trong y học

Solifenacin là một trong những thuốc quen thuộc trong lĩnh vực y học, đặc biệt khi nói về việc điều trị các rối loạn về tiểu tiện. Thuốc này thuộc nhóm chất đối kháng thụ thể muscarinic M2 và M3 trong bàng quang, được sử dụng chủ yếu để giảm triệu chứng của bệnh tiểu tiện quá mức.

Tiểu tiện quá mức là một tình trạng lâm sàng trong đó bệnh nhân cảm thấy cần phải đi tiểu nhiều lần trong ngày và thường xuyên bị thức dậy vào ban đêm để đi tiểu. Ngoài ra, người bệnh cũng thường cảm nhận cảm giác tiểu tiện gấp và không thể kiểm soát được. Solifenacin giúp giảm số lần đi tiểu và giảm cảm giác cần phải đi tiểu gấp, qua đó nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

Để hiểu rõ hơn về ứng dụng của Solifenacin, ta cần biết đến cơ chế hoạt động của nó. Solifenacin hoạt động bằng cách ức chế một loại thụ thể được gọi là thụ thể muscarinic. Thụ thể này, khi kích hoạt, dẫn đến việc co bóp của bàng quang. Khi ức chế thụ thể này, Solifenacin giảm tiến trình co bóp của bàng quang, giúp bàng quang chứa được nhiều nước tiểu hơn và giảm cảm giác cần đi tiểu thường xuyên.

Bệnh tiểu tiện quá mức thường gặp ở người cao tuổi. Việc sử dụng Solifenacin có thể giảm đáng kể nguy cơ mất kiểm soát tiểu tiện ở nhóm người này, giúp họ tự tin hơn trong giao tiếp và hoạt động hàng ngày.

Một trong những ưu điểm của Solifenacin là khả năng điều chỉnh liều dùng theo nhu cầu cụ thể của từng bệnh nhân. Bác sĩ có thể chỉ định liều khởi đầu thấp và tăng dần nếu cần thiết, giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.

Dược động học

Hấp thu

Solifenacin có khả năng hấp thu ưu việt ở các phần như tá tràng, hỗng tràng và hồi tràng, nhưng dạ dày lại không tham gia vào quá trình này. Quá trình hấp thụ diễn ra dựa trên khuếch tán thụ động, và không cần đến sự can thiệp của bất kỳ chất vận chuyển nào.

Khi dùng qua đường uống, solifenacin có sinh khả dụng khoảng 88%, đạt đỉnh sau 3-8 giờ với nồng độ cân bằng 32,3ng/mL cho liều 5mg và 62,9ng/mL cho liều 10mg.

Phân bố

Với thể tích phân bố khoảng 600L, solifenacin chủ yếu kết hợp với protein trong huyết tương, trong đó 93-96% liên kết với glycoprotein axit alpha-1.

Chuyển hóa

Solifenacin chịu sự oxy hóa ở vòng quinuclidin thông qua cytochrome P450. Dù vậy, các enzyme cụ thể tham gia vào quá trình này chưa được mô tả rõ trong tài liệu. CYP3A4, CYP1A1 và CYP2D6 đóng vai trò trong việc hydroxyl hóa vòng tetrahydroisoquinolone. CYP3A4 cũng tạo ra chất chuyển hóa 4R-hydroxy N-oxide. Solifenacin còn có thể trải qua quá trình glucuronid hóa. Trong số này, solifenacin và chất chuyển hóa 4R-hydroxy là những chất có hoạt tính dược lý.

Thải trừ

Hơn 69% liều solifenacin được xác định trong nước tiểu, 22,5% trong phân, và một lượng rất nhỏ, 0,4%, được tìm thấy trong hơi thở. Các chất chuyển hóa như N-oxid, 4R-hydroxy N-oxid và 4R-hydroxy chiếm tỷ lệ lần lượt là 18%, 9% và 8%. Độ thanh thải của solifenacin rơi vào khoảng 7-14L/giờ, trong khi ở thận là từ 0,67-1,51L/giờ. Thời gian bán thải của solifenacin diễn ra trong khoảng 33-85 giờ.

Độc tính ở người

Hiện nay, mức LD50 của Solifenacin chưa được xác định rõ ràng. Tuy nhiên, việc sử dụng quá liều của thuốc có thể dẫn đến các biểu hiện như: tác dụng kháng cholinergic mạnh, thay đổi trạng thái tinh thần và suy giảm ý thức. Trong tình huống này, cần ngay lập tức áp dụng các biện pháp cần thiết như rửa dạ dày và cung cấp điều trị hỗ trợ, đồng thời theo dõi ECG của bệnh nhân.

Tính an toàn

Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng solifenacin ở phụ nữ mang thai. Dù nghiên cứu trên động vật không chỉ ra tác động tiêu cực đối với khả năng sinh sản hay sự phát triển của thai nhi, nhưng nguy cơ tiềm tàng đối với con người vẫn chưa được xác định rõ ràng. Do đó, việc kê đơn solifenacin cho phụ nữ mang thai cần được cân nhắc kỹ lưỡng.

Mặc dù chưa có dữ liệu rõ ràng về việc sử dụng Solifenacin khi cho con bú, nhưng do thuốc có thời gian bán hủy kéo dài, khoảng 55 giờ, người mẹ nên cân nhắc việc chọn một thuốc thay thế, đặc biệt khi đang nuôi trẻ sơ sinh hoặc trẻ sinh non.

Sử dụng Solifenacin lâu dài có thể ảnh hưởng đến việc sản xuất sữa hoặc giảm tiết sữa. Do đó, trong giai đoạn sử dụng thuốc, nên chú ý quan sát trẻ sơ sinh về các dấu hiệu như: giảm tiết sữa, chán ăn, tăng cân chậm, táo bón, khó tiểu, nhiễm trùng tiểu tiện và tình trạng khô miệng.

Tương tác với thuốc khác

Khi sử dụng solifenacin cùng với các thuốc kháng cholinergic, cần chú ý đến việc gia tăng hiệu quả điều trị cũng như các tác dụng phụ không mong muốn. Trước khi chuyển sang dùng các thuốc kháng cholinergic khác, nên tạm dừng việc dùng solifenacin trong khoảng một tuần. Đồng thời, khi kết hợp với các thuốc có chủ vận thụ thể cholinergic, hiệu quả của solifenacin có thể bị suy giảm. Solifenacin cũng có khả năng làm mất hiệu quả của các thuốc kích thích nhu động tiêu hóa như metoclopramide và cisapride.

Qua nghiên cứu, solifenacin không ức chế các enzym CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6, và 3A4 trong microsome gan người. Vì vậy, khả năng ảnh hưởng đến độ thanh thải của các thuốc chuyển hóa qua các enzym này là rất thấp.

Cần lưu ý, solifenacin được chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4. Khi kết hợp với ketoconazole – một chất ức chế CYP3A4, AUC của solifenacin có thể tăng lên gấp hai hay ba lần. Do đó, nên giới hạn liều solifenacin ở mức 5mg khi dùng chung với ketoconazole hoặc các chất ức chế CYP3A4 mạnh khác như ritonavir và itraconazole.

Đối với bệnh nhân có tình trạng suy thận nặng hoặc suy gan trung bình, không nên kết hợp solifenacin với chất ức chế CYP3A4 mạnh.

Đến nay, ảnh hưởng của việc cảm ứng enzym lên dược động học của solifenacin và chất chuyển hóa của nó vẫn chưa rõ ràng, cũng như tác động của solifenacin lên các chất nền CYP3A4 có độ kết dính cao. Tuy nhiên, do solifenacin chuyển hóa qua CYP3A4, có thể có tương tác dược động học khi kết hợp với các chất nền CYP3A4 khác như verapamil hoặc diltiazem và các chất cảm ứng CYP3A4 như rifampicin và phenytoin.

Lưu ý khi sử dụng Solifenacin

Solifenacin không được khuyến cáo cho những bệnh nhân có các triệu chứng sau: bí tiểu, ứ đọng dạ dày, tăng nhãn áp góc đóng mà khó kiểm soát, suy gan nặng (loại Child-Pugh C) và người thực hiện chạy thận nhân tạo.

Mặc dù Solifenacin có liên kết với kênh herG của tim và có khả năng kéo dài khoảng QT – tương tự như tolterodine và darifenacin, hội chứng QT kéo dài không phải là chống chỉ định. Tuy nhiên, trong thực tế lâm sàng, cơ chế này thường không tạo ra nguy cơ đáng kể.

Người dùng cần tránh sử dụng Solifenacin nếu họ mắc chứng ứ đọng dạ dày, tăng nhãn áp góc hẹp không thể kiểm soát, hoặc có quá mẫn cảm với Solifenacin hay bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Ngoài ra, Solifenacin cũng không phù hợp cho những người có bệnh lý suy gan nặng, tắc nghẽn đường ra bàng quang nghiêm trọng, giảm nhu động dạ dày ruột, hoặc có nguy cơ tăng khoảng QT. Điều này cũng áp dụng cho những người từng mắc bệnh kéo dài khoảng QT hoặc đang dùng các thuốc có khả năng tác động lên khoảng QT.

Một vài nghiên cứu của Solifenacin trong Y học

Vai trò của solifenacin, đơn trị liệu hoặc kết hợp với tamsulosin trong các triệu chứng liên quan đến đặt stent niệu quản: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp

Mục đích: Đặt stent niệu quản có liên quan đến nhiều bệnh tật và giảm chất lượng cuộc sống. Chúng tôi đã đánh giá một cách có hệ thống hiệu quả và độ an toàn của solifenacin dưới dạng đơn trị liệu hoặc liệu pháp kết hợp với tamsulosin so với nhóm đối chứng hoặc đơn trị liệu bằng tamsulosin trong các triệu chứng liên quan đến stent (SRS).

Vật liệu và phương pháp: Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đánh giá solifenacin hoặc kết hợp với tamsulosin để điều trị SRS đã được xác định thông qua tìm kiếm toàn diện trên Pubmed, Embase, Ovid, Thư viện Cochrane và các nguồn liên quan tính đến tháng 2 năm 2017.

Bảng câu hỏi về triệu chứng của stent niệu quản (USSQ) và các biến chứng liên quan đến thuốc được gộp lại để phân tích tổng hợp. Sự khác biệt trung bình và sự khác biệt về rủi ro được tính toán phù hợp cho từng kết quả để xác định mức độ ảnh hưởng tích lũy.

Kết quả: Có 10 nghiên cứu với 1786 người tham gia cuối cùng đủ điều kiện tham gia phân tích định lượng.

Đơn trị liệu bằng solifenacin làm giảm đáng kể tổng điểm USSQ [MD -14,90; KTC 95% (-25,19, -4,60); P = 0,005], cũng như các chỉ số về triệu chứng tiết niệu, đau, sức khỏe tổng quát, hoạt động tình dục và tiểu máu (P = 0,02, P = 0,009, P = 0,004, P = 0,02, P = 0,02, tương ứng), nhưng sự khác biệt không đáng kể khi so sánh với tamsulosin ngoại trừ hiệu suất tình dục được cải thiện (P = 0,004).

Liệu pháp kết hợp solifenacin và tamsulosin cho thấy không có tác dụng có lợi ở tất cả các chỉ số USSQ so với đơn trị liệu bằng solifenacin. Tỷ lệ khô miệng chỉ cao hơn một chút (P = 0,02) ở nhóm dùng solifenacin so với nhóm đối chứng.

Kết luận: Kết quả chứng minh tính an toàn và hiệu quả của solifenacin trong việc giảm SRS, nhưng không có lợi thế đáng kể nào được tìm thấy so với tamsulosin. Ngoài ra, sự kết hợp giữa solifenacin và tamsulosin không cho thấy tác dụng có lợi so với đơn trị liệu bằng solifenacin. Tuy nhiên, cần có nhiều thử nghiệm chất lượng cao hơn để tiếp tục giải quyết vấn đề này.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Solifenacin, truy cập ngày 25 tháng 9 năm 2023.
2. Wang, J., Zhang, X., Zhang, T., Mu, J., Bai, B., & Lei, Y. (2017). The role of solifenacin, as monotherapy or combination with tamsulosin in ureteral stent-related symptoms: a systematic review and meta-analysis. World journal of urology, 35(11), 1669–1680. https://doi.org/10.1007/s00345-017-2051-3
3. Pubchem, Solifenacin, truy cập ngày 25 tháng 9 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội