Simvastatin

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Simvastatin

Tên danh pháp theo IUPAC

[(1 S , 3 R , 7 S , 8 S , 8 a R ) -8- [2 – [(2 R , 4 R ) -4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl] etyl] -3, 7-đimetyl-1,2,3,7,8,8 a -hexahydronaphtalen-1-yl] 2,2-đimetylbutanoat

Nhóm thuốc

Thuốc hạ lipid máu (Nhóm ức chế HMG-CoA reductase, nhóm statin).

Mã ATC

C10AA01

C – Hệ tim mạch

C10 – Chất điều chỉnh lipid

C10A – Chất điều chỉnh lipid, đơn giản

C10AA – Chất ức chế HMG- coa reductase

C10AA01 – Simvastatin

Mã UNII

AGG2FN16EV

Mã CAS

79902-63-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C25H38O5

Phân tử lượng

418.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Simvastatin là chất thuộc nhóm hexahydronaphtalen là lovastatin trong đó gốc este 2-metylbutyrat đã được thay thế bằng nhóm este 2,2-đimetylbutyrat

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 72,8 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 30

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 135-138 ° C

Khối lượng riêng: 418,574 g/mol

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại hấp thụ tại λ = 1695

Độ tan: 0,0122 mg / mL

Hằng số phân ly pKa: 14,91

Chu kì bán hủy: 4,85 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương:

Liên kết khoảng 95% với protein huyết tương

Cảm quan

Simvastatin thường ở dạng bột tinh thể trắng hoặc gần như trắng, không hút ẩm. Thực tế không hòa tan trong nước, và hòa tan tự do trong chloroform, methanol và ethanol.

Dạng bào chế

Viên nén: 10 m g, 20 mg, 40 mg, 80 mg.

Hỗn dịch uống: 20 mg/5 ml, 40 mg/5 ml.

Viên nén phối hợp với ezetimib: 20 mg/10 mg; 40 mg/10 mg; 80 mg /10 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén Simvastatin nên được bảo quản ở 5-30°C. Khi được bảo quản trong những điều kiện này, viên nén sẽ ổn định trong 24 tháng kể từ ngày sản xuất. Chế phẩm kết hợp cố định chứa simvastatin và ezetimibe nên được bảo quản trong các vật chứa đậy kín ở 20-25°C. Tránh tiếp xúc với ánh sáng trực tiếp.

Nguồn gốc

Sự phát triển của simvastatin được liên kết chặt chẽ với lovastatin. Vào đầu những năm 1950, nhà hóa sinh Jesse Huff và các đồng nghiệp của ông tại Merck bắt đầu nghiên cứu quá trình sinh tổng hợp cholesterol .

Năm 1956, Karl Folkers , Carl Hoffman và những người khác tại Merck đã phân lập được axit mevalonic từ chiết xuất nấm men, trong khi Huff và các cộng sự đã xác nhận rằng axit mevalonic là chất trung gian trong quá trình sinh tổng hợp cholesterol.

Năm 1959, enzym HMG-CoA reductase (một chất góp phần chính trong quá trình sản xuất cholesterol bên trong) đã được các nhà nghiên cứu tại Viện Max Planck phát hiện . Khám phá này là bước đệm để các nhà khoa học trên toàn thế giới tìm ra chất ức chế hiệu quả loại enzym này.

Đến năm 1976, khi làm việc tại Daiichi Sankyo ở Nhật Bản, Akira Endo đã phân lập được chất ức chế đầu tiên, mevastatin , từ nấm Penicillium citrinium. Năm 1979, Hoffman và các đồng nghiệp đã phân lập lovastatin từ một chủng nấm Aspergillus terreus .

Trong khi phát triển và nghiên cứu lovastatin, các nhà khoa học tại Merck đã tổng hợp được một chất ức chế HMG-CoA mạnh hơn từ một sản phẩm lên men của Aspergillus terreus , được ký hiệu là MK-733 (sau này được lấy tên là simvastatin).

Năm 1994, công bố kết quả của Nghiên cứu về sự sống còn của Simvastatin ở Scandinavian (4S) đã cung cấp bằng chứng rõ ràng rằng việc giảm cholesterol LDL thông qua điều trị bằng statin làm giảm các biến cố tim mạch và tỷ lệ tử vong rất rõ ràng.

Tổng cộng có 4.444 người bị bệnh tim mạch vành và mức cholesterol trong máu từ 5,5 đến 8,0 mmol / L được chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng simvastatin hoặc giả dược và theo dõi trong thời gian trung bình là 5 năm.

So với nhóm dùng giả dược, những người được điều trị bằng simvastatin giảm 30% tỷ lệ tử vong chung, giảm 42% tử vong do mạch vành, giảm 34% các biến cố mạch vành chính và giảm 37% các thủ thuật tái thông mạch.

Cơ chế hoạt động

Simvastatin là tiền chất, trong đó vòng lacton 6 cạnh của simvastatin được thủy phân để tạo ra axit beta, delta-dihydroxy, một chất chuyển hóa có hoạt tính có cấu trúc tương tự như HMG-CoA (hydroxymethylglutaryl CoA).

Sau khi được thủy phân, simvastatin ức chế HMG-CoA reductase (3 hydroxy – 3 methylglutaryl-CoA-reductase), một enzym ở microsom thể gan, xúc tác chuyển HMG-CoA thành mevalonat, làm giảm tổng hợp cholesterol trong gan và làm giảm nồng độ cholesterol trong tế bào.

Điều này kích thích sự điều hòa các thụ thể lipoprotein mật độ thấp (LDL) ở gan, làm tăng sự hấp thu LDL ở gan. Simvastatin cũng ức chế gan tổng hợp lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL).

Hiệu quả tổng thể là giảm LDL và VLDL trong huyết tương. Ngoài ra, simvastatin cũng có khuynh hướng làm giảm nồng độ triglycerid và làm tăng HDL-C trong huyết tương.

Ứng dụng trong y học

Tác dụng chống xơ vữa động mạch.

Simvastatin đã được chứng tỏ làm chậm quá trình tiến triển hoặc làm thoái lui xơ vữa động mạch vành và động mạch cảnh. Cơ chế tác dụng hiện nay chưa biết đầy đủ, nhưng tác dụng này độc lập đối với tác dụng điều hòa lipid huyết.

Tác dụng điều trị giảm huyết áp.

Simvastatin làm giảm huyết áp ở những người tăng huyết áp và tăng cholesterol huyết tiên phát. Tác dụng giảm huyết áp liên quan đến phục hồi loạn năng nội mô do statin, hoạt hóa oxit nitric synthase nội mô và làm giảm nồng độ aldosteron huyết tương.

Tác dụng chống viêm

Ở người tăng cholesterol huyết, kèm hoặc không kèm theo bệnh động mạch vành cho thấy simvastatin có thể có hoạt tính chống viêm. Bổ sung simvastatin ở những bệnh nhân này làm giảm nồng độ huyết tương CRP (C-reactive protein). Tác dụng đối với nồng độ CRP không tương quan với sự thay đổi nồng độ LDL-c. Các nghiên cứu gần đây cho thấy giảm nồng độ CRP có thể làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim hoặc tử vong do nguyên nhân mạch vành.

Tác dụng đối với xương:

Simvastatin làm tăng mật độ xương, các nghiên cứu cho thấy simvastatin mạnh gấp 3 lần lovastatin hoặc pravastatin và mạnh gấp 8 lần fluvastatin.

Dược động học

Hấp thu

Simvastatin được hấp thu tốt và chuyển hóa mạnh bước đầu ở gan. Khả năng cung cấp của beta-hydroxyacid đối với tuần hoàn toàn thân sau khi dùng simvastatin bằng đường uống là dưới 5% liều dùng. Nồng độ tối đa trong huyết tương của chất ức chế có hoạt tính đạt được khoảng 1-2 giờ sau khi dùng simvastatin.

Phân bố

Simvastatin được phân bố chủ yếu ở gan, liên kết >95% với protein huyết tương, chủ yếu là albumin. Simvastatin có thể qua được nhau thai và phân bố vào sữa mẹ và qua hàng rào máu não.

Chuyển hóa

Simvastatin chuyển hóa mạnh ở gan bởi hệ enzym microsom cytochrom P450 (CYP), chủ yếu do isoenzym 3A4 (CYP3A4), thời gian đạt nồng độ đỉnh 1.3 – 2.4 giờ. Các chất chuyển hóa chính của simvastatin có trong huyết tương người là beta-hydroxyacid và bốn chất chuyển hóa có hoạt tính bổ sung.

Thải trừ

Sau khi uống simvastatin 13% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu và 60% qua phân. Thời gian bán thải tương đối ngắn từ 0,5-3 giờ.

Phương pháp sản xuất

Simvastatin được tạo ra từ lovastatin bằng cách trao đổi nhóm 2-metylbutanoyl với nhóm 2,2-dimetylbutanoyl ở vị trí 8. Sự trao đổi này có thể được thực hiện bằng cách thủy phân este 8 với LiOH sau đó là bảo vệ nhóm 4-hydroxy của vòng pyranone với tert-butyldimethylsilyl clorua (TBDMS), acyl hóa với 2,2-dimethylbutyryl clorua và cuối cùng khử bảo vệ bằng tetrabutylammonium florua .

Độc tính ở người

Simvastatin đôi khi gây ra bệnh cơ, biểu hiện như đau cơ. Bệnh cơ đôi khi có dạng tiêu cơ vân có hoặc không kèm theo suy thận cấp thứ phát sau myoglobin niệu. Nguy cơ mắc bệnh cơ tăng lên do nồng độ cao hoạt tính của statin trong huyết tương. Các yếu tố dễ mắc bệnh cơ bao gồm tuổi cao (trên 65 tuổi), giới tính nữ, suy giáp không kiểm soát và suy thận.

Mặc dù bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, là một tác dụng phụ đã biết của tất cả các statin, nhưng các nghiên cứu đã chỉ ra rằng những bệnh nhân dùng simvastatin liều cao hơn có thể có nguy cơ bị thương cơ cao hơn so với những bệnh nhân dùng liều thấp hơn và có thể là các statin khác.

Tổn thương trên gan: Lên đến 5% bệnh nhân dùng simvastatin mãn tính có thể tăng nhẹ nồng độ ALT huyết thanh trong khi điều trị. Tăng ALT thường xuyên hơn xuất hiện ở những bệnh nhân dùng simvastatin liều cao, trong một số nghiên cứu, ở những bệnh nhân dùng simvastatin liều thấp việc tăng ALT khó xuất hiện hơn so với những bệnh nhân dùng liều cao.

Tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng do simvastatin là rất hiếm, hiếm gặp trường hợp suy gan cấp tính và tử vong là do simvastatin

Tương tác với thuốc khác

Amlodipine	Dùng chung với amlodipine có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của simvastatin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó và làm tăng nguy cơ mắc bệnh cơ do statin.
Amiodarone	Việc sử dụng amiodarone với simvastatin hoặc lovastatin có thể làm tăng nguy cơ bệnh cơ.
Clarithromycin	Nồng độ trong huyết thanh của Simvastatin có thể tăng lên khi nó được kết hợp với Clarithromycin.
Colchicine	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của bệnh cơ và tiêu cơ vân có thể tăng lên khi Colchicine được kết hợp với Simvastatin.
Danazol	Nồng độ trong huyết thanh của Simvastatin có thể được tăng lên khi nó được kết hợp với Danazol.
Erythromycin	Nồng độ trong huyết thanh của Simvastatin có thể tăng lên khi nó được kết hợp với Erythromycin.
Fenofibrate	Bệnh cơ nặng và tiêu cơ vân đã được báo cáo khi sử dụng đồng thời các chất ức chế HMG-CoA reductase và các dẫn xuất của acid fibric
Rifampin	Dùng chung với rifampin có thể làm giảm nồng độ trong huyết tương của simvastatin và các chất chuyển hóa axit có hoạt tính dược lý của chúng
Ranolazine	Dùng chung với ranolazine có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của simvastatin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó và làm tăng nguy cơ mắc bệnh cơ do statin.
Niacin	Bệnh cơ nặng và tiêu cơ vân đã được báo cáo khi sử dụng đồng thời các chất ức chế HMG-CoA reductase và niacin

Một vài nghiên cứu của Simvastatin trong Y học

Ảnh hưởng của simvastatin đối với tính toàn vẹn của chất trắng ở người lớn trung niên khỏe mạnh

Cơ sở: Não là cơ quan giàu cholesterol nhất và myelin chứa 70% tổng lượng cholesterol của não. Statin là loại thuốc làm giảm cholesterol mạnh được hàng triệu người trưởng thành sử dụng để phòng ngừa bệnh mạch máu, tuy nhiên tác dụng của statin đối với chất trắng não giàu cholesterol (WM) phần lớn vẫn chưa được biết đến.

Phương pháp: Chúng tôi sử dụng dữ liệu hình ảnh thần kinh theo chiều dọc thu được từ 73 người trưởng thành khỏe mạnh, không bị suy giảm nhận thức, chưa biết về statin, trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng kéo dài 18 tháng với simvastatin 40 mg mỗi ngày (n = 35) hoặc giả dược phù hợp (n = 38).

Mô hình ANCOVA (hiệp biến: tuổi, giới tính, APOE-ɛ4) đã kiểm tra tác động của nhóm điều trị đối với sự thay đổi phần trăm của các biện pháp hình ảnh thần kinh WM, chất xám (GM) và cường độ WM (WMH) tại mỗi lần thăm quan nghiên cứu. Phân tích trung gian đã kiểm tra tác động gián tiếp của simvastatin trên vi cấu trúc WM thông qua sự thay đổi mức cholesterol toàn phần trong huyết thanh.

Kết quả: Vào lúc 18 tháng, nhóm simvastatin cho thấy sự bảo toàn đáng kể trong dị hướng phân đoạn WM toàn cầu (β = 0,88%, KTC 95% 0,27-1,50, P = 0,005), độ khuếch tán xuyên tâm (β = -1,10%, KTC 95% -2,13 đến -0,06, P = 0,039), và khối lượng WM (β = 0,72%, KTC 95% 0,13 đến 1,32, P = 0,018) so với nhóm giả dược.

Không có ảnh hưởng đáng kể của simvastatin lên khối lượng GM hoặc WMH. Thay đổi tổng lượng cholesterol trong huyết thanh làm trung gian khoảng 30% ảnh hưởng của simvastatin trên vi cấu trúc WM.

Kết luận: Điều trị bằng simvastatin ở người lớn trung niên khỏe mạnh dẫn đến cấu trúc và khối lượng vi thể WM được bảo toàn sau 18 tháng. Sự trung gian một phần bằng cách giảm cholesterol huyết thanh gợi ý cả hai cơ chế ngoại vi và trung ương. Các nghiên cứu trong tương lai là cần thiết để xác định xem liệu những tác động này có tồn tại và chuyển sang kết quả nhận thức hay không.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Simvastatin, truy cập ngày 16 tháng 4 năm 2022.
2. 2. Pubchem, Simvastatin, truy cập ngày 16 tháng 4 năm 2022.
3. 3. Drugs.com, Interactions checker, Simvastatin, truy cập ngày 16 tháng 4 năm 2022.
4. 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
5. 5. Vogt, N. M., Hunt, J. F., Ma, Y., Van Hulle, C. A., Adluru, N., Chappell, R. J., … & Carlsson, C. M. (2021). Effects of simvastatin on white matter integrity in healthy middle‐aged adults. Annals of clinical and translational neurology, 8(8), 1656-1667.