Saxagliptin

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Saxagliptin

Tên danh pháp theo IUPAC

(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile

Nhóm thuốc

Thuốc chống đái tháo đường nhóm ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A10 – Thuốc chống đái tháo đường

A10B – Thuốc uống giảm Glucose máu

A10BH – Nhóm ức chế dipeptidyl peptidase-4

A10BH03 – Saxagliptin

Mã UNII

8I7IO46IVQ

Mã CAS

361442-04-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C18H25N3O2

Phân tử lượng

315.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Saxagliptin là một amit axit monocacboxylic thu được bằng cách ngưng tụ chính thức nhóm cacboxyl của (2S)-amino(3-hydroxyadamantan-1-yl) axit axetic với nhóm amin là (1S, 3S, 5S)-2-azabicyclo[3.1.0] hexan-3-carbonitril.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 90.4 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 23

Các tính chất đặc trưng

Độ tan trong nước: 791.8 mg/L (25°C)

Hằng số phân ly pKa: 7.9

Chu kì bán hủy: 2.5 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: Không đáng kể

Cảm quan

Saxagliptin có dạng bột kết tinh màu trắng đến vàng hoặc nâu nhạt, không hút ẩm, ít tan trong nước ở nhiệt độ thường và ethyl acetate, tan được trong metanol, etanol, rượu isopropyl, acetonitrile, acetone và polyethylene glycol 400.

Dạng bào chế

Viên nén: 2,5 mg, 5 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Saxagliptin nên được bảo quản trong đồ đựng kín, để nơi khô mát ở nhiệt độ phòng.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Saxagliptin là một chất ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) – một peptidase liên kết với màng được tìm thấy nhiều trong mô, tế bào lympho và huyết tương. DPP-4 có hai cơ chế hoạt động chính, một chức năng enzym và một cơ chế khác, trong đó DPP-4 làm bất hoạt các hormon kích thích tiết insulin khi ăn (incretin hormone), gồm có glucagon-like peptide-1 (GLP-1) và glucosedependent insulinotropic polypeptide (GIP).

Saxagliptin tạo thành một liên kết cộng hóa trị có thể đảo ngược, do histidine hỗ trợ giữa nhóm nitrile của nó và oxy hydroxyl S630 trên DPP-4. Việc ức chế DPP-4 làm tăng mức độ hoạt động của các incretin hormone, kích thích tổng hợp và giải phóng insulin từ các tế bào beta tuyến tụy. Hơn nữa GLP-1 còn làm giảm tiết glucagon từ các tế bào alpha tuyến tụy, dẫn đến giảm sản xuất glucose ở gan.

Ứng dụng trong y học

Saxagliptin được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với các loại thuốc khác để điều trị bệnh đái tháo đường type 2. Nó dường như không làm giảm nguy cơ đau tim hoặc đột quỵ, ngược lại còn làm tăng nguy cơ nhập viện vì suy tim khoảng 27%.

Giống như các chất ức chế DPP-4 khác, saxagliptin có khả năng hạ HbA1c một cách khiêm tốn, dẫn đến nguy cơ hạ đường huyết tương đối thấp và không gây tăng cân.

Saxagliptin đã cải thiện mức HbA1c trung bình (so với giả dược) trong một thử nghiệm kéo dài 24 tuần ở những người mắc bệnh đái tháo đường type 2. Liệu pháp phối hợp saxagliptin và metformin có hiệu quả hơn so với đơn trị liệu saxagliptin hoặc metformin.

Lợi ích của việc tăng liều sulfonylurea hoặc thêm saxagliptin đã được đánh giá trong một nghiên cứu trên 768 bệnh nhân, các phương pháp điều trị kết hợp được chứng minh là có tác động lớn hơn đáng kể đến đường huyết lúc đói so với việc tăng liều glibenclamide đơn độc.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống đơn liều saxagliptin lúc đói, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong 2 giờ đối với saxagliptin và 4 giờ đối với 5-hydroxy saxagliptin.

Khi uống cùng với bữa ăn giàu chất béo, diện tích dưới đường cong (AUC) tăng khoảng 27% và nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được chậm hơn 20 phút.

Phân bố

Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương in vitro của saxagliptin và chất chuyển hóa của nó (5-hydroxy saxagliptin) không đáng kể.

Các nghiên cứu hiện tại ở người vẫn chưa rõ thuốc có vào được sữa mẹ hay không, tuy nhiên saxagliptin có thể phân bố vào sữa trên chuột thí nghiệm với tỷ lệ tương đương nồng độ thuốc trong huyết tương.

Chuyển hóa

Saxagliptin chuyển hóa chủ yếu qua hệ thống cytochrom P450, isoenzyme 3A4 và isoenzyme 3A5. Chất chuyển hóa được tạo thành là 5-hydroxy saxagliptin vẫn còn hoạt tính.

Thải trừ

Saxagliptin được thải trừ qua cả thận và gan. Thời gian bán thải cuối cùng trong huyết tương của saxagliptin là 2,5 giờ và 5-hydroxy saxagliptin là 3,1 giờ.

Sau khi uống đơn liều đánh dấu phóng xạ, 75% liều thuốc thải trừ qua nước tiểu (24% dưới dạng không đổi và 36% dưới dạng chuyển hóa), 22% được tìm thấy qua phân dưới dạng phân đoạn saxagliptin bài tiết qua mật và/hoặc dạng thuốc không hấp thu qua đường tiêu hóa.

Phương pháp sản xuất

Theo Bristol-Myers Squibb, saxagliptin được tổng hợp bằng cách ghép nối amide của N-Boc-3-hydroxyadamantylglycine (2) và methanoprolineamide (3) với EDC. Sau đó, gốc prolinamide được khử nước bằng anhydrit trifluoroacetic để tạo ra xyanua dưới dạng este trifluoroacetat, được thủy phân. Cuối cùng, loại bỏ nhóm bảo vệ Boc và trung hòa tạo ra saxagliptin (1).

Độc tính ở người

Các phản ứng có hại được báo cáo ở ≥5% bệnh nhân được điều trị bằng saxagliptin và phổ biến hơn ở bệnh nhân được điều trị bằng giả dược là: nhiễm trùng đường hô hấp trên, nhiễm trùng đường tiết niệu và đau đầu.

Tính an toàn

Khi phối hợp saxagliptin với các thuốc kích thích tiết insulin (chẳng hạn như sulfonylurea), cần cân nhắc giảm liều của thuốc được được phối hợp để tránh nguy cơ hạ glucose huyết.

Sự giảm số lượng tuyệt đối của tế bào lympho liên quan đến liều đã được báo cáo trên thử nghiệm lâm sàng với saxagliptin ở mức liều 5 mg và 10 mg, tuy nhiên chưa rõ điều này có ý nghĩa lâm sàng hay không. Hầu hết người bệnh khi dùng thuốc lại không gặp triệu chứng này, nhưng một số khác phải ngừng thuốc do bị giảm tế bào lympho. Mặc dù sự suy giảm thường không gây ra tác dụng không mong muốn liên quan trên lâm sàng, tuy nhiên khi có dấu hiệu (ví dụ nhiễm khuẩn bất thường hoặc kéo dài), nên thực hiện xét nghiệm tế bào lympho.

Các nghiên cứu hiện tại vẫn chưa xác định tính an toàn và hiệu lực của thuốc ở trẻ em dưới 18 tuổi.

Thận trọng

Việc sử dụng thuốc Saxagliptin cần được thận trọng đối với các đối tượng sau:

Trẻ em dưới 18 tuổi, do tính an toàn và hiệu quả của thuốc đối với đối tượng này chưa được xác định.
Bệnh nhân có tiền sử viêm tụy.
Bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) và đang phải chạy thận nhân tạo, không nên sử dụng thuốc.
Bệnh nhân suy gan trung bình cần thận trọng khi sử dụng thuốc. Bệnh nhân suy gan nặng không nên sử dụng thuốc.
Bệnh nhân có tiền sử suy tim hoặc suy thận cần được thận trọng khi sử dụng thuốc, do có thể tăng nguy cơ suy tim.

Tương tác với thuốc khác

Có tổng cộng 375 thuốc được biết là có tương tác với saxagliptin, trong đó chỉ có 2 tương tác ở mức độ nghiêm trọng, 350 tương tác trung bình và 23 tương tác không đáng kể.

Thuốc	Tương tác
Bexarotene	Sử dụng bexarotene cùng với saxagliptin có thể làm tăng nguy cơ viêm tụy hoặc viêm tụy. Các triệu chứng tiềm ẩn của viêm tụy bao gồm: buồn nôn dai dẳng, nôn mửa, đau bụng, đặc biệt là cơn đau trở nên tồi tệ hơn sau khi ăn hoặc lan ra sau lưng.
Gatifloxacin	Gatifloxacin có thể ảnh hưởng đến mức đường huyết và không nên dùng cho bệnh nhân đái tháo đường. Cả hạ đường huyết và tăng đường huyết đều đã được báo cáo.
Amprenavir	Amprenavir có thể làm tăng nồng độ saxagliptin trong máu. Trong một số trường hợp, điều này có thể làm tăng nguy cơ và / hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ như hạ đường huyết hoặc lượng đường trong máu thấp.
Apalutamide	Apalutamide có thể làm giảm nồng độ trong máu và tác dụng của saxagliptin. Cần theo dõi lượng đường trong máu chặt chẽ hơn khi sử dụng kết hợp hai thuốc này, và kể cả trong một hoặc hai tuần sau khi đã ngừng apalutamide.
Albuterol	Albuterol có thể cản trở việc kiểm soát đường huyết và làm giảm hiệu quả của saxagliptin nói riêng và các thuốc điều trị đái tháo đường khác nói chung. Cần theo dõi lượng đường trong máu chặt chẽ và / hoặc điều chỉnh liều lượng của saxagliptin trong và sau khi điều trị kết hợp với albuterol.

Một vài nghiên cứu của Saxagliptin trong Y học

Tính hiệu quả và an toàn của Saxagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và tiền sử bệnh tim mạch hoặc các yếu tố nguy cơ tim mạch

*Efficacy and safety of saxagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus and a history of cardiovascular disease or cardiovascular risk factors*

Mục tiêu: Phân tích hậu kỳ nhằm đánh giá hiệu quả, tính an toàn và khả năng dung nạp của saxagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và các yếu tố nguy cơ (CV) hoặc bệnh tim mạch (CVD).

Phương pháp: Dữ liệu từ 5 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng được tổng hợp để so sánh saxagliptin 5 mg với giả dược: 2 nghiên cứu về saxagliptin dưới dạng đơn trị liệu ở những bệnh nhân chưa từng sử dụng thuốc và 1 nghiên cứu về saxagliptin như liệu pháp bổ sung với metformin, glyburide hoặc thiazolidinedione. Phân tích được thực hiện theo các tiêu chí cơ bản / đầu vào thử nghiệm sau:

1) tiền sử / không có tiền sử CVD;

2) ≥ 2 so với 0 đến 1 yếu tố nguy cơ CV;

3) sử dụng statin so với không sử dụng statin;

4) tăng huyết áp so với không tăng huyết áp.

Thay đổi từ huyết sắc tố glycated ban đầu (HbA1c), đường huyết lúc đói và mức đường huyết sau ăn; và tỷ lệ bệnh nhân đạt mức HbA1c <7% được phân tích (tuần 24). Độ an toàn được đánh giá bằng các tác dụng phụ, hạ đường huyết và trọng lượng cơ thể.

Kết quả: Tổng cộng có 882 bệnh nhân được dùng saxagliptin 5 mg và 799 bệnh nhân được dùng giả dược. Sự khác biệt về sự thay đổi trung bình đã điều chỉnh so với HbA1c ban đầu (KTC 95%) lớn hơn với saxagliptin so với giả dược ở những bệnh nhân có tiền sử CVD (−0,64% [−0,90 đến −0,38]) và không có tiền sử CVD (−0,68% [- 0,78 đến −0,58]); có ≥ 2 yếu tố nguy cơ CV (−0,73% [−0,85 đến −0,60]) và yếu tố nguy cơ 0 đến 1 CV (−0,62% [−0,75 đến −0,48]); có sử dụng statin (−0,70% [−0,89 đến −0,52]) và không sử dụng statin (−0,66% [−0,77 đến −0,56]); và có tăng huyết áp (−0,69% [−0,82 đến −0,57]) và không tăng huyết áp (−0,66% [−0,80 đến −0,52]). Saxagliptin được dung nạp tốt, với tỷ lệ và loại tác dụng ngoại ý tương tự so với giả dược. Có một tỷ lệ <1% xác nhận hạ đường huyết ở tất cả các nhóm, ngoại trừ bệnh nhân có tiền sử CV đã dùng giả dược (2,1%).

Kết luận: Saxagliptin cải thiện các biện pháp đường huyết, dẫn đến tỷ lệ hạ đường huyết được xác nhận thấp và được dung nạp tốt ở những bệnh nhân có hoặc không có các yếu tố nguy cơ CVD và CV.