Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế:

Rivaroxaban

Tên danh pháp theo IUPAC:

5-clo- N – [[(5 S ) -2-oxo-3- [4 – (3-oxomorpholin-4-yl) phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl] metyl] thiophene-2- carboxamide

Mã ATC

B01AF01

B – Máu và cơ quan tạo máu

B01 – Thuốc chống huyết khối

B01A – Thuốc chống huyết khối

B01AF – Chất ức chế trực tiếp yếu tố Xa

B01AF01 – Rivaroxaban

Mã UNII

9NDF7JZ4M3

Mã CAS

366789-02-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử:

C19H18ClN3O5S

Phân tử lượng:

435.88 g/mol

Cấu trúc phân tử

Rivaroxaban là một amit axit cacboxylic đơn chức thu được bằng cách ngưng tụ chính thức nhóm cacboxy của axit 5-clorothiophene-2-cacboxylic với nhóm amin của 4 – {4 – [(5S) -5- (aminometyl) -2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-yl] phenyl} morpholin-3-one

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 116 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 29

Dạng bào chế

Viên nén báo phim 2,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg

Độ ổn định, điều kiện bảo quản

Ổn định nếu được lưu trữ theo hướng dẫn, tránh các chất oxy hóa mạnh, bảo vệ khỏi ánh sáng và nhiệt độ. Thành phần nhiệt có thể tạo ra các khí độc hại như carbon monoxide, carbon dioxide và nito oxit.

Viên nén rivaroxaban nghiền ổn định trong nước và trong quả táo xay nhuyễn đến 4 giờ.

Sản phẩm thuốc này không có yêu cầu bất kỳ điều kiện bảo quản đặc biệt nào.

Nguồn gốc

Rivaroxaban được bán dưới tên Xarelto là một loại thuốc chống đông máu được sử dụng để điều trị và ngăn ngừa các cục máu đông và được sử dụng bằng đường uống .

Rivaroxaban được cấp bằng sáng chế vào năm 2007, được cấp phép sử dụng lần đầu vào tháng 8/2009. Ở Hoa kỳ Rivaroxaban được chấp thuận cho phép sử dụng vào năm 2011 tuy nhiên ở Hoa Kỳ, Rivaroxaban sẽ không có sẵn dưới dạng thuốc chung cho đến năm 2024. Năm 2016, Rivaroxaban là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 105 ở Hoa Kỳ với hơn 7 triệu đơn thuốc, chi phí bán buôn của số thuốc này là khoảng 430 USD.

Cơ chế hoạt động

Rivaroxaban là một chất ức chế chọn lọc yếu tố Xa(FXa). Sự ức chế yếu tố Xa làm gián đoạn cả bên trong và bên ngoài của quá trình đông máu, ức chế cả sự hình thành thrombin và sự phát triển của huyết khối. Khi tiểu cầu xúc tác được ức chế bởi Rivaroxaban, quá trình chuyển đổi protrombin thành thrombin sẽ bị ngăn chặn và do đó không có sự hình thành của fibrin. Kết quả là, Rivaroxaban giảm thiểu nguy cơ hình thành cục máu đông và các vấn đề liên quan đến đông máu như đột quỵ và đau tim.. Rivaroxaban không có tác dụng trên tiểu cầu và không ức chế thrombin (yếu tố II hoạt hóa).

Rivaroxaban là thuốc chống đông máu không cần theo dõi tác dụng vì hai lý do sau. Đầu tiên, cơ chết của Rivaroxaban không liên quan đến antithrombin III để phát huy tác dụng chống đông máu. Tiếp theo, nó là một tác nhân uống trong khi heparin không phân đoạn và heparin trọng lượng phân tử thấp (KLPTT) được sử dụng rộng rãi chỉ để sử dụng qua đường tiêm.

Ứng dụng trong y học

Rivaroxaban được ứng dụng để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE). Rivaroxaban cũng được sử dụng để giúp ngăn ngừa đột quỵ ở những người bị rung tâm nhĩ (tình trạng tim đập không đều, làm tăng khả năng hình thành cục máu đông trong cơ thể và có thể gây ra đột quỵ) mà không phải do van tim.

Rivaroxaban được sử dụng để điều trị và ngăn ngừa các bệnh liên quan đến đông máu, bao gồm các cơn đau tim do viêm màng tim, rối loạn nhịp tim, và các bệnh về động mạch và tĩnh mạch. Nó cũng được sử dụng để phòng ngừa cơn đau tim đột ngột ở những người có nguy cơ cao. Tuy nhiên, việc sử dụng Rivaroxaban cần được thực hiện dưới sự giám sát của bác sĩ chuyên khoa tim mạch hoặc bác sĩ chuyên khoa liên quan đến bệnh lý mạch máu và đông máu.

Rivaroxaban được ứng dụng trong ngăn ngừa DVT và PE ở những người đang phẫu thuật thay khớp háng hoặc thay khớp gối hoặc ở những người nhập viện vì bệnh nghiêm trọng và có nguy cơ hình thành cục máu đông do giảm khả năng di chuyển hoặc các yếu tố nguy cơ khác. Rivaroxaban cũng được ứng dụng để ngăn ngừa DVT và PE tái phát sau khi hoàn thành điều trị ban đầu.

Dược động học

Sự hấp thụ

Sau khi được uống, rivaroxaban được hấp thu nhanh chóng và đạt nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) trong khoảng thời gian từ 2 đến 4 giờ. Độ sinh khả dụng của thuốc này là rất cao, đạt khoảng 80-100% ở liều 10mg.

Phân bố

Protein liên kết ở người cao tuổi khoảng 92-95% với thành phần liên kết chính chủ yếu là albumin huyết thanh

Thể tích phân bố (Vd) ở những người khỏe mạnh khoảng 50 L.

Chuyển hóa

Rivaroxaban được chuyển hóa bằng các enzym CYP3A4 và CYP2J2, cũng được chuyển hóa bằng cách thủy phân. Rivaroxaban không có các chất chuyển hóa tuần hoàn chính hoặc có hoạt tính.

Thải trừ

Rivaroxaban có một chế độ loại bỏ kép; hai phần ba lượng thuốc trải qua quá trình thoái hóa trao đổi chất trong gan, một nửa được bài tiết qua thận và một nửa qua đường gan mật. Một phần ba liều được loại bỏ dưới dạng thuốc không thay đổi trong nước tiểu

Độc tính

Độ độc tính cấp tính của rivaroxaban đã được thử nghiệm trên chuột đực và chuột cái khi dùng đường uống và trong chuột của cả hai giới tính khi dùng đường uống và đường tiêm tĩnh mạch. Không có trường hợp tử vong nào được ghi nhận cho đến liều cao nhất khả thi về mặt kỹ thuật. Dấu hiệu lâm sàng rõ ràng cấp tính và thoáng qua của độc tính xuất hiện ở liều thử nghiệm duy nhất là 25 mg / kg. Rivaroxaban được phân loại là độc vừa ở chuột sau khi tiêm tĩnh mạch và độc vừa ở cả hai loài sau khi uống. Không có phát hiện độc tính nào được ghi nhận ở cả hai loài sau khi uống

Thận trọng khi sử dụng

Lưu ý chung

Cần sử dụng thận trọng ở bệnh nhân mắc các bệnh:

• Ung thư
• Bệnh gan
• Bệnh thận, rối loạn chảy máu (như xuất huyết tiêu hóa, chảy máu não)
• Đột quỵ
• Van tim nhân tạo
• Chấn thương nặng gần đây/ phẫu thuật
• Rối loạn về máu (chẳng hạn như thiếu máu, rối loạn đông máu, số lượng tiểu cầu thấp)
• Một số vấn đề về mắt (chẳng hạn như bệnh hoàng điểm)
• Một số rối loạn đông máu (hội chứng kháng phospholipid)
• Một số vấn đề về enzyme di truyền (chẳng hạn như galactose không dung nạp, thiếu Lapp lactase, kém hấp thu glucose-galactose).

Rivaroxaban có thể gây xuất huyết đường tiêu hóa. Sử dụng rượu hàng ngày trong khi dùng thuốc này có thể làm tăng nguy cơ chảy máu đường tiêu hóa. Hạn chế đồ uống có cồn.

Lưu ý cho phụ nữ có thai

Trong thời kỳ mang thai, Rivaroxaban này chỉ nên được sử dụng khi cần thiết. Thảo luận về những rủi ro và lợi ích với bác sĩ trước khi sử dụng thuốc này.

Lưu ý cho phụ nữ cho con bú

Rivaroxaban có thể truyền vào sữa mẹ. Tham khảo ý kiến ​​bác sĩ trước khi cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Tổng cộng có 327 loại thuốc/nhóm thuốc được biết là có tương tác với Rivaroxaban, dưới đây là một vài nhóm thuốc có tương tác với Rivaroxaban cần tránh:

Acalabrutinib	Dùng chung acalabrutinib gây cản trở chức năng tiểu cầu hoặc đông máu có thể làm tăng nguy cơ biến chứng chảy máu
Antithrombin III	Sử dụng rivaroxaban cùng với antithrombin III có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết, bao gồm cả xuất huyết nặng và đôi khi gây tử vong
Cabozantinib	Sử dụng cabozantinib cùng với rivaroxaban có thể làm tăng nguy cơ chảy máu.
Erythromycin	Dùng chung với các chất ức chế kép yếu hoặc trung bình của CYP450 3A4 và P-glycoprotein (P-gp) có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của rivaroxaban, là chất nền của cả isoenzyme và chất vận chuyển dòng chảy
Griseofulvin	Có khả năng rằng Griseofulvin sẽ làm giảm nồng độ rivaroxaban trong máu ở một số bệnh nhân, dẫn đến hiệu quả của thuốc trong việc điều trị và ngăn ngừa cục máu đông có thể bị giảm.
Heparin	Sử dụng đồng thời rivaroxaban với các thuốc chống đông máu khác có thể làm tăng nguy cơ chảy máu
Ibuprofen	Sử dụng đồng thời rivaroxaban và ibuprofen có thể tăng nguy cơ chảy máu.

Một vài nghiên cứu của Rivaroxaban trong Y học

Tính an toàn và hiệu quả của thuốc đối kháng vitamin K so với Rivaroxaban ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo bị rung nhĩ: Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đa trung tâm.

Cơ sở: Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc CKD giai đoạn đầu, lợi ích nguy cơ của thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp (DOAC) cao hơn so với thuốc đối kháng vitamin K (VKAs). Ở những bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo, hiệu quả so sánh và độ an toàn của DOAC so với VKAs vẫn chưa được biết rõ.

Phương pháp: Trong nghiên cứu Valkyrie, 132 bệnh nhân chạy thận nhân tạo bị rung nhĩ được phân ngẫu nhiên thành VKA với INR mục tiêu là 2-3, 10 mg rivaroxaban mỗi ngày, hoặc rivaroxaban và vitamin K2 trong 18 tháng. Bệnh nhân tiếp tục điều trị được chỉ định ban đầu và thời gian theo dõi được kéo dài thêm ít nhất 18 tháng. Điểm cuối về hiệu quả chính là tổng hợp các biến cố tim mạch tử vong và không tử vong. Điểm cuối của hiệu quả thứ cấp là các thành phần riêng lẻ của kết cục tổng hợp và tử vong do mọi nguyên nhân. Các điểm cuối an toàn là đe dọa tính mạng, chảy máu lớn và nhẹ.

Kết quả: Theo dõi trung vị (IQR) là 1,88 (1,01-3,38) năm. 25% bệnh nhân ngừng sử dụng kháng đông sớm, vĩnh viễn. Điểm kết thúc chính xảy ra với tỷ lệ 63,8 trên 100 người-năm ở nhóm VKA, 26,2 trên 100 người-năm ở nhóm rivaroxaban và 21,4 trên 100 người-năm ở nhóm rivaroxaban và vitamin K2. Tỷ lệ rủi ro được điều chỉnh theo rủi ro cạnh tranh ước tính cho điểm kết thúc chính là 0,41 (KTC 95%, 0,25 đến 0,68; P = 0,0006) ở nhóm rivaroxaban và 0,34 (KTC 95%, 0,19 đến 0,61; P= 0,0003) trong nhóm rivaroxaban và vitamin K2, so với nhóm VKA. Tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào, tử vong do tim và nguy cơ đột quỵ không khác nhau giữa các nhóm điều trị, nhưng triệu chứng thiếu máu cục bộ ở chi xảy ra với rivaroxaban ít hơn đáng kể so với VKA. Sau khi điều chỉnh đối với nguy cơ tử vong cạnh tranh, tỷ lệ nguy cơ đe dọa tính mạng và chảy máu nhiều so với nhóm VKA là 0,39 (KTC 95%, 0,17 đến 0,90; P = 0,03) ở nhóm rivaroxaban, 0,48 (KTC 95%, 0,22 đến 1,08; P = 0,08) trong nhóm rivaroxaban và vitamin K2 và 0,44 (95% CI, 0,23 đến 0,85; P = 0,02) trong nhóm rivaroxaban gộp chung.

Kết luận: Ở những bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo bị rung nhĩ, giảm liều rivaroxaban làm giảm đáng kể kết cục tổng hợp của các biến cố tim mạch tử vong và không tử vong và các biến chứng chảy máu lớn so với VKA.

Safety and Efficacy of Vitamin K Antagonists versus Rivaroxaban in Hemodialysis Patients with Atrial Fibrillation: A Multicenter Randomized Controlled Trial

Tài liệu tham khảo

1. De Vriese, A. S., Caluwé, R., Van Der Meersch, H., De Boeck, K., & De Bacquer, D. (2021). Safety and efficacy of vitamin K antagonists versus rivaroxaban in hemodialysis patients with atrial fibrillation: a multicenter randomized controlled trial. Journal of the American Society of Nephrology, 32(6), 1474-1483.
2. Bộ Y Tế ( 2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
3. Drugbank, Rivaroxaban, truy cập ngày 25 tháng 4 năm 2023.
4. Pubchem, Rivaroxaban, truy cập ngày 22 tháng 4 năm 2023.
5. Drugs.com, Interactions checker, Rivaroxaban, truy cập ngày 22 tháng 4 năm 2023.