Ritonavir

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ritonavir

Tên danh pháp theo IUPAC

1,3-thiazol-5-ylmethyl N-[(2S,3S,5S)-3-hydroxy-5-[[(2S)-3-methyl-2-[[methyl-[(2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]carbamoyl]amino]butanoyl]amino]-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate

Nhóm thuốc

Thuốc kháng virus

Mã ATC

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J05 – Thuốc chống Virus dùng toàn thân

J05A – Thuốc chống Virus trực tiếp

J05AE – Chất ức chế Protease

J05AE03 – Ritonavir

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

B

Mã UNII

O3J8G9O825

Mã CAS

155213-67-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C37H48N6O5S2

Phân tử lượng

720.9 g/mol

Cấu trúc phân tử

Ritonavir là một dẫn xuất của L-valine là L-valinamide trong đó nhóm alpha-amino đã được acyl hóa bởi nhóm [(2-isopropyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]methylcarbamoyl và trong đó hydro của nhóm amino cacboxamit đã được thay thế bằng nhóm (2R,4S,5S)-4-hydroxy-1,6-diphenyl-5-{[(1,3-thiazol-5-ylmethoxy)carbonyl]amino}hexan-2-yl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 9

Số liên kết có thể xoay: 18

Diện tích bề mặt tôpô: 202Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 50

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 947.0±65.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.00126 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 2.84

Chu kì bán hủy: 3 – 5 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 98%

Dạng bào chế

Viên nang mềm 100 mg (dạng nước).

Viên nén 100 mg.

Thuốc nước để uống 80 mg/ml; 600 mg/7,5 ml.

Viên nén bao phim chứa ritonavir (25 mg, 50 mg) và 1 thuốc kháng retrovirus khác (lopinavir/ritonavir 200/50 mg)

Thuốc nước có ritonavir (20 mg) và 1 thuốc kháng retrovirus khác.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản viên nang ở nhiệt độ 2 °C – 8 °C. Khi đã lấy thuốc ra thì phải bảo quản thuốc lỏng trong tủ lạnh. Nếu để ở nhiệt độ dưới 25 °C thì có thể bảo quản tới 30 ngày. Tránh để các viên nang ra ánh sáng và ở chỗ nóng.

Không bảo quản thuốc nước để uống trong tủ lạnh. Bảo quản ở nhiệt độ 20 °C – 25 °C, thuốc nước phải để trong lọ màu nâu, tránh ánh sáng và nhiệt độ cao.

Không được pha dung dịch ritonavir vào nước để uống.

Nguồn gốc

Ritonavir, do AbbVie, Inc. phát triển và bán dưới thương hiệu Norvir, đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận vào ngày 1/3/1996. Nhờ việc áp dụng “các phương pháp trị liệu kháng vi-rút hiệu quả”, tỷ lệ tử vong do HIV ở Hoa Kỳ đã sụt giảm từ hơn 50.000 người xuống chỉ còn khoảng 18.000 trong vòng hai năm.

Vào năm 2014, FDA đã duyệt phép sự kết hợp giữa ombitasvir/paritaprevir/ritonavir nhằm chữa trị gen loại 4 của virus viêm gan C (HCV).

Khi đại dịch COVID-19 bùng nổ vào năm 2020, hàng loạt thuốc chống vi-rút, trong đó có ritonavir, đã được thử nghiệm lại trong việc chiến đấu với bệnh truyền nhiễm này. Tuy nhiên, lopinavir/ritonavir đã được xác định là không hiệu quả cho bệnh nhân mắc COVID-19 nặng. Các nghiên cứu sau đó dự đoán ritonavir có khả năng ngăn cản protein tăng đột biến (S) của SARS-CoV-2 gắn kết với thụ thể enzyme chuyển đổi angiotensin 2 (hACE2) ở con người, một thụ thể chính trong quá trình virus xâm nhập vào tế bào.

Nổi bật nhất, vào năm 2021, ritonavir được kết hợp với nirmatrelvir, một chất ức chế protease mới, để trị COVID-19. Ritonavir giúp gia tăng hiệu suất của nirmatrelvir bằng cách làm chậm sự chuyển hóa của nó. Vào tháng 11 cùng năm, Pfizer thông báo kết quả tích cực từ nghiên cứu giai đoạn 2/3, cho thấy sự giảm 89% tỷ lệ nhập viện khi bệnh nhân được điều trị trong ba ngày kể từ khi triệu chứng bắt đầu.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Ritonavir là một loại thuốc chống HIV, hoạt động nhờ khả năng ức chế protease của HIV một cách chọn lọc, đảo ngược và cạnh tranh. Thuốc này ức chế hiệu quả HIV-1 và, ở mức độ thấp hơn, HIV-2. Ritonavir làm giảm sự tạo thành các protein và enzym quan trọng của virus, từ đó hạn chế việc virus lây nhiễm sang các tế bào khác.

Một đặc điểm quan trọng của Ritonavir là nó ức chế mạnh enzyme cytochrom CYP450, đặc biệt là isoenzym CYP3A4. Khi dùng ở liều thấp, ritonavir giúp gia tăng nồng độ các thuốc kháng protease HIV khác trong huyết tương, qua đó nâng cao hiệu suất của chúng. Phương pháp này được gọi là trị liệu tăng cường bởi ritonavir.

Điểm đáng chú ý khác là ritonavir tác động vào cả tế bào bị nhiễm cấp tính và mạn tính, chủ yếu ở giai đoạn sau phiên mã và trước kết hợp, giúp ức chế sự tạo thành và lây nhiễm của HIV.

Trái với các thuốc nucleosid chống retrovirus, ritonavir không cần chuyển đổi sang dạng hợp chất hoạt động trong tế bào. Nó tác động vào một giai đoạn khác của quá trình sao chép HIV so với các thuốc nucleosid và không nucleosid khác, cho phép sự kết hợp hiệu quả giữa các loại thuốc khác nhau.

Ritonavir chủ yếu được sử dụng để điều trị nhiễm HIV và AIDS. Tuy nhiên, việc sử dụng ritonavir độc lập có thể dẫn đến sự xuất hiện của các biến thể virus kháng thuốc. Do đó, nó thường được kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.

Cần lưu ý rằng, dù được điều trị bằng ritonavir và các thuốc kháng retrovirus khác, bệnh nhân vẫn cần áp dụng các biện pháp phòng ngừa để hạn chế sự lây truyền.

Ứng dụng trong y học

Ritonavir, một tên không còn xa lạ trong lĩnh vực y học, là một trong những thuốc đi đầu trong cuộc chiến chống lại HIV/AIDS. Nhờ những ứng dụng tiềm năng và khả năng tăng cường hiệu quả của các loại thuốc khác, Ritonavir đã trở thành một phần quan trọng trong nhiều liệu pháp điều trị.

Được phát triển và đưa ra thị trường vào giữa những năm 1990, Ritonavir thuộc nhóm thuốc ức chế protease (PIs). Thuốc hoạt động bằng cách cản trở enzyme protease, một yếu tố quan trọng mà virus HIV sử dụng để tái tạo và phát triển. Nhờ khả năng này, Ritonavir giảm tải lượng virus trong cơ thể và tăng số lượng tế bào CD4, giúp cải thiện chức năng miễn dịch và giảm nguy cơ biến chứng liên quan đến HIV.

Một trong những khám phá quan trọng về Ritonavir là khả năng tăng cường hoạt động của các thuốc ức chế protease khác. Khi kết hợp với các PI khác, Ritonavir giảm tốc độ chuyển hóa của chúng trong gan, làm tăng nồng độ thuốc trong máu và kéo dài thời gian hoạt động của chúng. Nhờ đó, Ritonavir được sử dụng ở liều thấp như một chất “tăng cường” cho các PI khác, giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm nguy cơ phát triển sự kháng thuốc.

Ngày nay, Ritonavir thường được sử dụng trong các phác đồ điều trị kết hợp, thường là một phần của liệu pháp kết hợp ba thuốc (cART). Sự kết hợp này đã đánh dấu một bước tiến quan trọng trong điều trị HIV, giúp gia tăng tuổi thọ và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi dùng, ritonavir nhanh chóng được hấp thu từ đường tiêu hóa, đạt nồng độ cao nhất trong huyết tương sau khoảng 2-4 giờ. Hiệu quả hấp thu tăng khi dùng thuốc kèm thực phẩm.

Phân bố

Ritonavir chủ yếu kết hợp với protein, chiếm đến 98%. Lượng thuốc đi vào hệ thần kinh trung ương rất hạn chế.

Chuyển hóa

Thuốc chủ yếu được chuyển hóa tại gan, do sự can thiệp của isoenzym CYP3A4 thuộc hệ cytochrom P450 và một phần nhỏ do CYP2D6. Có tới 5 chất chuyển hóa đã được phát hiện, trong đó chất chuyển hóa chính mang tính kháng virus, tuy nhiên nồng độ của nó trong huyết tương khá thấp.

Thải trừ

Ở trẻ em từ 2-14 tuổi nhiễm HIV, ritonavir được loại trừ nhanh hơn 1,5 đến 1,7 lần so với người lớn. Gần 86% lượng thuốc dùng được bài tiết qua phân (trong đó, 33,8% ở dạng nguyên vẹn), trong khi khoảng 11% thông qua nước tiểu (với 3,5% là dưới dạng thuốc không biến đổi). Thời gian bán hủy của ritonavir trong huyết tương khoảng 3-5 giờ.

Phương pháp sản xuất

Ritonavir ban đầu xuất phát từ một phân tử nhỏ, A-80987, có hiệu lực trung bình và khả năng hấp thụ tốt khi uống. Nhờ việc tái thiết kế các nhóm dị vòng P3 và P2’ của A-80987, chúng ta có ritonavir, một chất tương tự nhưng với những đặc tính dược động học vượt trội hơn.

Quy trình tổng hợp ritonavir được mô tả chi tiết bởi các nhà nghiên cứu từ Phòng thí nghiệm Abbott:

Đầu tiên, một aldehyd bắt nguồn từ phenylalanine được phản ứng với bụi kẽm trong môi trường của vanadi(III) clorua, tạo ra một phản ứng ghép đôi pinacol dẫn đến sự dime hóa. Kết quả là chất trung gian, sau đó được biến đổi thành epoxit và tiếp theo là (2S,3S,5S)-2,5-diamino-1,6-diphenylhexan-3-ol. Điểm đáng chú ý là quá trình này duy trì được đặc điểm lập thể của axit amin gốc. Cuối cùng, diamine này tiếp tục được phản ứng với hai dẫn xuất thiazole qua liên kết amide, tạo thành ritonavir.

Độc tính ở người

Ritonavir thường khá lành tính trong cơ thể người. Tuy nhiên, một số biểu hiện không mong muốn thường gặp là các triệu chứng tiêu hóa như buồn nôn, ỉa chảy, chán ăn, đau dạ dày và một số triệu chứng thần kinh như biến đổi vị giác và dị cảm. Thường thì những triệu chứng này chỉ kéo dài từ 1-5 tuần sau khi bắt đầu điều trị và tự giảm đi mà không cần can thiệp.

Vì người nhiễm HIV thường có nhiều biến chứng khác, nên việc xác định tác dụng phụ nào do Ritonavir hay do các bệnh đi kèm là không dễ dàng. Trong quá trình điều trị, việc thực hiện định kỳ các xét nghiệm là rất quan trọng. Nếu gặp tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc có chỉ số creatinin huyết vượt quá 130 micromol/lít, hoặc biểu hiện của hội chứng viêm tụy – thận (như nôn mửa, đau bụng, tăng amylase và lipase huyết), người bệnh nên ngừng sử dụng thuốc và đi khám bác sĩ.

Tính an toàn

Chưa có đủ dữ liệu về ảnh hưởng của Ritonavir đối với thai phụ, do đó chỉ nên sử dụng thuốc cho phụ nữ mang thai khi thực sự cần thiết. Cũng không rõ liệu thuốc có được bài tiết vào sữa mẹ hay không, nhưng mẹ nên tránh cho con bú khi dùng Ritonavir. Trên hết, phụ nữ nhiễm HIV nên cân nhắc không cho con bú để tránh lây nhiễm, dù có được điều trị bằng các thuốc kháng retrovirus hay không.

Tương tác với thuốc khác

Ritonavir có khả năng cạnh tranh và làm tăng nồng độ huyết tương của thuốc khác do tương tác với cytochrom P450. Thuốc này cũng liên kết mạnh với P-glycoprotein và có thể ức chế chất chuyển vận này.

Thuốc không nên dùng đồng thời với Ritonavir: Alfuzosin, các thuốc chống loạn nhịp tim như Amiodaron, Voriconazol, các thuốc kháng histamin như Astemizol, dẫn xuất của ergot, Cisaprid, Clozapin, thuốc an thần như Midazolam và một số thuốc giảm đau như Pethidin. Lovastatin và simvastatin cũng thuộc danh sách này.

Ritonavir tăng tác dụng/nồng độ/độc tính của: Alfuzosin, amiodaron, thuốc chống nấm azol, benzodiazepin, thuốc chẹn calci, thuốc ức chế HMG-CoA reductase, fentanyl và một số thuốc khác như temsirolimus, thioridazin.

Các thuốc tăng nồng độ/tác dụng của Ritonavir: Clarithromycin, thuốc chống nấm azol, thuốc ức chế P-glycoprotein, cyclosporin.

Ritonavir giảm tác dụng/nồng độ của: Abacavir, bupropion, thuốc tránh thai uống, phenytoin, tramadol, warfarin.

Thuốc giảm nồng độ/tác dụng của Ritonavir: Carbamazepin, thuốc kích thích CYP 3A4, efavirenz, nevirapin.

Lưu ý khi sử dụng Ritonavir

Người có tiền sử bệnh gan, suy gan hoặc đồng nhiễm viêm gan B hoặc C nên cẩn trọng khi dùng Ritonavir, đặc biệt khi kết hợp với thuốc kháng retrovirus. Nguy cơ gặp tác dụng phụ ở gan là rất cao ở nhóm bệnh nhân này.

Ritonavir có thể làm kéo dài khoảng PR trên điện tâm đồ, tăng nguy cơ gặp lỗi dẫn truyền tim. Những người bị bệnh tim, rối loạn dẫn truyền tim hay thiếu máu cơ tim cần đặc biệt lưu ý.

Có thể xảy ra tình trạng chảy máu không mong muốn khi dùng thuốc ức chế protease của HIV.

Cần theo dõi và phản hồi nhanh chóng nếu xuất hiện triệu chứng như đau bụng, buồn nôn, nôn mửa hoặc tăng chỉ số lipase và amylase huyết thanh. Viêm tụy là dấu hiệu cảnh báo để dừng Ritonavir.

Thuốc có thể làm tăng glucose, triglycerid và cholesterol huyết. Bệnh nhân cần thường xuyên kiểm tra các chỉ số này.

Ở giai đoạn đầu điều trị kết hợp thuốc kháng retrovirus cho bệnh nhân HIV có miễn dịch suy giảm, có thể gặp tình trạng viêm làm bệnh tình trở nên tồi tệ hơn. Mọi triệu chứng viêm cần được xác định và điều trị kịp thời.

Chế phẩm thương mại của Ritonavir có hàm lượng cồn lên đến 43%, có thể gây ngộ độc rượu, đặc biệt đối với trẻ em.

Ritonavir không ngăn chặn sự lây truyền của HIV nên bệnh nhân vẫn cần tiếp tục tuân thủ các biện pháp phòng ngừa.

Một vài nghiên cứu của Ritonavir trong Y học

Điều trị bằng thuốc kháng vi-rút cho bệnh nhân mắc COVID-19 không nghiêm trọng: đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp mạng lưới

Thông tin cơ bản: Bằng chứng thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy một số loại thuốc kháng vi-rút có hiệu quả ở bệnh nhân mắc COVID-19. Tuy nhiên, hiệu quả so sánh của thuốc kháng vi-rút ở bệnh nhân mắc bệnh COVID-19 không nghiêm trọng vẫn chưa rõ ràng.

Phương pháp: Chúng tôi đã tìm kiếm cơ sở dữ liệu Epistemonikos COVID-19 L·OVE (Tổng quan về bằng chứng sống) để tìm các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh các phương pháp điều trị bằng thuốc kháng vi-rút, chăm sóc tiêu chuẩn hoặc giả dược ở bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh COVID-19 không nghiêm trọng tính đến ngày 25 tháng 4 năm 2022.

Người đánh giá đã trích xuất dữ liệu và đánh giá rủi ro sai lệch. Chúng tôi đã thực hiện phân tích tổng hợp mạng thường xuyên và đánh giá tính chắc chắn của bằng chứng bằng cách sử dụng phương pháp Phân loại Khuyến nghị, Đánh giá, Phát triển và Đánh giá (GRADE).

Kết quả: Chúng tôi đã xác định được 41 thử nghiệm, bao gồm 18.568 bệnh nhân.

So với chăm sóc tiêu chuẩn hoặc giả dược, molnupiravir và nirmatrelvir-ritonavir đều giảm nguy cơ tử vong với mức độ chắc chắn vừa phải (tử vong ít hơn 10,9 trên 1000, khoảng tin cậy 95% [CI] ít hơn 12,6 đến 4,5 đối với molnupiravir; ít hơn 11,7 ca tử vong trên 1000, KTC 95%, ít hơn 13,1 đến nhiều hơn 2,6).

So với molnupiravir, nirmatrelvir-ritonavir có thể làm giảm nguy cơ nhập viện (ít hơn 27,8 lần nhập viện trên 1000, KTC 95% ít hơn 32,8 đến 18,3; độ tin cậy vừa phải).

Remdesivir có thể không có tác dụng đối với nguy cơ tử vong, nhưng có thể làm giảm tỷ lệ nhập viện (ít hơn 39,1 lượt nhập viện trên 1000, KTC 95% 48,7 đến 13,7 ít hơn; độ chắc chắn thấp).

Giải thích: Molnupiravir và nirmatrelvir-ritonavir có thể làm giảm nguy cơ nhập viện và tử vong ở những bệnh nhân mắc COVID-19 không nghiêm trọng. Nirmatrelvir-ritonavir có lẽ hiệu quả hơn molnupiravir trong việc giảm nguy cơ nhập viện.

Hầu hết các thử nghiệm được tiến hành với những bệnh nhân chưa được tiêm chủng, trước khi xuất hiện biến thể Omicron; do đó, hiệu quả của những loại thuốc này phải được kiểm tra ở những bệnh nhân được tiêm chủng và chống lại các biến thể mới hơn.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Ritonavir, truy cập ngày 19 tháng 9 năm 2023.
2. Pitre, T., Van Alstine, R., Chick, G., Leung, G., Mikhail, D., Cusano, E., Khalid, F., & Zeraatkar, D. (2022). Antiviral drug treatment for nonsevere COVID-19: a systematic review and network meta-analysis. CMAJ : Canadian Medical Association journal = journal de l’Association medicale canadienne, 194(28), E969–E980. https://doi.org/10.1503/cmaj.220471
3. Pubchem, Ritonavir, truy cập ngày 19 tháng 9 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội