Quinapril

Biên soạn và Hiệu đính

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

(3S)-2-[(2S)-2-{[(2S)-1-etoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino}propanoyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- acid 3-cacboxylic

Nhóm thuốc

Thuộc nhóm thuốc ức chế men chuyển (ACE inhibitors)

Mã ATC

C – Các thuốc tác động lên hệ tim mạch

C09 – Những thuốc có tác dụng trên hệ Renin – Angiotensin

C09A – Các thuốc ức chế ACE, đơn chất

C09AA – Các thuốc ức chế ACE, đơn chất

C09AA06 – Quinapril

Mã UNII

RJ84Y44811

Mã CAS

85441-61-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 25 H 30 N 2 O 5

Phân tử lượng

438,5161 g/mol

Cấu trúc phân tử

Quinapril thuộc nhóm isoquinolin là acid (3S)-2-L-alanyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic trong đó nhóm alpha-amino của gốc alanyl đã được thay thế bởi một nhóm 1-ethoxycarbonyl-4-phenylbutan-2-yl (đồng phân all-S).

Một tiền chất cho Quinaprilat (bằng cách thủy phân etyl este thành acid cacboxylic tương ứng). Nó vừa thuộc nhóm isoquinolines, vừa là một monoeste acid dicarboxylic, một este etyl và một carboxamid bậc ba.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 10

Diện tích bề mặt tôpô: 95,94 Å

Số lượng nguyên tử nặng: 32

Các tính chất đặc trưng

Độ hòa tan trong nước: 0,0085mg/mL (muối hydrochloride)

Độ nóng chảy: 120-130oC

LogP: 0,86

PKa: 2,8

Sinh khả dụng: 50%-80%

Thời gian bán thải của Quinapril: 0,8 giờ

Thời gian bán thải của Quinaprilat: 3 giờ

Bài tiết: chủ yếu qua nước tiểu và 1 phần phân.

Cảm quan

Có dạng bột kết tinh rắn, nóng chảy ở nhiệt độ từ 120-130oC . Có thể hòa tan được trong nước dưới dạng muối HCl, độ hòa tan 0,0085 mg/mL.

Dạng bào chế

Quinapril được bào chế dưới dạng viên nén với hàm lượng khoảng từ 5mg, 10mg, 20mg hoặc 40mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Quinapril

Bảo quản thuốc và các dạng bào chế của Quinapril ở nhiệt độ dưới 30oC, tránh ẩm ướt và tránh ánh sáng trực tiếp tác động đến sản phẩm.

Để Quinapril tránh xa tầm với của trẻ em.

Nguồn gốc

Quinapril , được bán dưới tên Accupril cùng với các tên khác, là một loại thuốc dùng để điều trị huyết áp cao (tăng huyết áp), suy tim và bệnh thận do tiểu đường. Thường được dùng để điều trị đầu tiên cho bệnh cao huyết áp. Dùng bằng đường uống.

Quinapril đã được cấp bằng sáng chế vào năm 1980 và được đưa vào sử dụng trong y tế vào năm 1989. Đến năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 253 tại Hoa Kỳ, với hơn 1 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Quinapril là tiền chất của thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) được dùng trong điều trị tăng huyết áp hoặc hỗ trợ trong điều trị suy tim. Quinapril có tác dụng điều trị rộng và thời gian tác dụng dài khi được dùng với liều 10-80 mg một lần mỗi ngày.

Angiotensin II làm co các mạch máu vành và có tác dụng tăng co bóp cơ, bình thường sẽ làm tăng sức cản mạch máu và tiêu thụ oxy. Điều này này cuối cùng có thể dẫn đến phì đại tế bào cơ và tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu. Angiotensin II cũng kích thích sản xuất chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 (PAI-1), làm tăng nguy cơ huyết khối.

Quinaprilat ngăn chặn sự chuyển đổi angiotensin I thành angiotensin II bằng cách ức chế enzym chuyển đổi angiotensin. Giảm nồng độ angiotensin II dẫn đến tăng thải Na+, giãn các mạch máu và giảm áp lực trong hệ thống tuần hoàn. Chất cũng có tác dụng giảm huyết áp giảm kích thích sản xuất chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 (PAI-1), làm giảm nguy cơ huyết khối. Ngoài ra Quinaprilat còn ngăn cản sự phân hủy bradykinin một chất vasodilator tự nhiên, có tác dụng gây giãn mạch mạnh.

Nhờ những cơ chế trên mà Quinapril mang lại nhiều hiệu quả hiệu quả như: giãn mạch, chống xơ vữa, chống viêm, chống gốc tự do oxy hóa và chống huyết khối.

Tuy nhiên, Quinapril làm giảm bài tiết aldosteron vì thế có thể gây tăng nhẹ kali máu (trung bình tăng 0,07 mmol/lít).

Ứng dụng trong y học của Quinapril

Tác dụng của Quinapril trong điều trị huyết áp.

Quinapril là một loại thuốc được sử dụng để điều trị tăng huyết áp và suy tim. Thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin này khi vào cơ thể sẽ chuyển đổi thành Quinaprilat đây là chất hoạt động của nó.

Quinapril làm giảm hoạt động của enzym chuyển angiotensin (ACE), làm giảm tạo thành angiotensin II và aldosteron. Angiotensin II là chất gây co mạch, kích thích vỏ thượng thận tiết ra aldosteron, tăng tái hấp thu natri và nước ở thận. Quinapril cũng ngăn cản giáng hóa bradykinin, một peptid gây giãn mạch mạnh. Vì vậy, Quinapril làm giãn mạch, giảm sức cản ngoại biên, giảm giữ natri và nước, và làm giảm huyết áp. Tuy nhiên, việc làm giảm aldosteron có thể gây tăng kali máu nhẹ và làm tăng nồng độ bradykinin, gây ra một số tác dụng phụ của thuốc ức chế ACE như ho và khan.

Quinapril được sử dụng đơn trị liệu hoặc kết hợp với các loại thuốc khác để điều trị tăng huyết áp. Liều 20 mg của Quinapril khi uống đơn trị liệu có thể ức chế hoạt động của ACE trong máu hơn 80% trong vòng 24 giờ. Đối với những người tăng huyết áp từ nhẹ đến nặng, liều Quinapril từ 10-80 mg giảm huyết áp ở tư thế ngồi và đứng tương tự nhau, tuy nhiên, hiệu quả đối với nhịp tim rất ít.

Tác dụng hạ huyết áp bắt đầu trong vòng 1 giờ, mạnh nhất sau 2-4 giờ và kéo dài trong vòng 24 giờ. Tác dụng hạ huyết áp đạt mức cao nhất sau 1-2 tuần và không mất hiệu lực khi sử dụng kéo dài, cũng không gây ra tình trạng bệnh nặng khi ngừng sử dụng.

Tác dụng của Quinapril khi kết hợp với thuốc lợi tiểu thiazid trong điều trị huyết áp.

Quinapril là một loại thuốc giúp giảm huyết áp bằng cách giảm sức cản toàn bộ mạch ngoại biên và sức cản mạch thận, nhưng không ảnh hưởng đến các chỉ số của tim, nhịp tim, tốc độ lọc cầu thận, lưu lượng máu qua thận hoặc phân số lọc. Sử dụng Quinapril kết hợp với thuốc lợi tiểu thiazid sẽ giúp giảm huyết áp nhiều hơn khi sử dụng đơn trị liệu. Thuốc lợi tiểu và digitalis cũng được sử dụng trong các trường hợp có phù và/hoặc nhịp tim nhanh, tức là ở các giai đoạn II-III.

Tác dụng của Quinapril trong điều trị suy tim sung huyết.

Để điều trị suy tim sung huyết, Quinapril là thuốc hàng đầu được sử dụng từ giai đoạn I đến giai đoạn IV. Thuốc này thường được kết hợp với thuốc chẹn thụ thể beta adrenergic và thuốc ức chế ACE để đạt hiệu quả tốt nhất. Cơ chế tác dụng của Quinapril và các thuốc ức chế ACE khác là làm giãn mạch, giúp giảm hậu gánh và tiền gánh cho tim, đồng thời giảm gánh nặng cho tim.

Ngoài ra, sử dụng thuốc ức chế ACE trong thời gian dài còn giúp giảm phì đại cơ tim, bảo vệ tim khỏi những tác động tiêu cực.

Đối với bệnh thận do đái tháo đường và suy thận nói chung, Quinapril cũng đã được nhiều thử nghiệm lâm sàng khẳng định hiệu quả. Tuy nhiên, khi nồng độ creatinin máu cao hơn 200 micromol/lít, cần giảm liều thuốc để tránh tác dụng phụ nặng thêm lên suy thận.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống Quinapril, thuốc được hấp thu khoảng 60%, và trong vòng 1 giờ đạt đỉnh trong huyết thanh. Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu, nhưng có thể làm tăng thời gian để thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh. Trong bữa ăn có nhiều chất béo tốc độ và mức độ hấp thu của Quinapril giảm khoảng 25 – 30%.

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình của Quinaprilat trong cơ thể là 13,9 L.

Chuyển hóa

Sau khi Quinapril được hấp thu vào cơ thể thì được chuyển hóa chủ yếu ở gan thành Quinaprilat, chất có hoạt tính chính (chiếm khoảng 38% liều uống) và 1 số chất chuyển hóa không có hoạt tính khác. Sau khi uống khoảng 2 giờ Quinaprilat đạt nồng độ đỉnh.

Có khoảng 97% Quinaprilat hoặc Quinapril có thể gắn với protein huyết tương. Sau khi dùng 1 liều Quinapril, tác dụng của thuốc sẽ bắt đầu trong 1 giờ, tác dụng đỉnh từ 2-4 giờ, thời gian tác dụng kéo dài của thuốc sẽ là 24 giờ.

Đào thải

Thuốc Quinapril được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu và một phần qua phân dưới 3 dạng: Quinapril. Quinaprilat và các chất chuyển hóa khác.

Tác dụng của Quinapril và Quinaprilat bị ảnh hưởng khi người bệnh bị suy gan hoặc suy thận. Thời gian bán thải của của Quinapril là 0,8 giờ và của Quinaprilat là 3 giờ. Khi Clcr < 40 ml/phút thì nồng độ trong huyết tương và nửa đời của Quinaprilat tăng lên.

Ở người cao tuổi Quinapril đào thải chậm ở người cao tuổi do giảm chức năng thận sinh lý theo tuổi.

Ở người xơ gan, nồng độ Quinaprilat trong máu giảm do Quinapril bị thủy phân kém. Thầm tách máu cũng ít có tác dụng thải trừ Quinapril hoặc Quinaprilat.

Quinapril có thể phân bố 1 lượng nhỏ vào trong sữa mẹ.

Độc tính của Quinapril

LD 50 đường uống ở chuột cống là 3541 mg/kg và ở chuột nhắt là 1739 mg/kg.

Bệnh nhân bị quá liều có thể xuất hiện các triệu chứng hạ huyết áp nghiêm trọng. Do Quinapril và chất chuyển hóa có hoạt tính Quinaprilat gắn kết mạnh với protein, chạy thận nhân tạo không thể loại bỏ thuốc khỏi tuần hoàn. Điều trị bệnh nhân bằng các biện pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ, bao gồm truyền nước muối sinh lý để phục hồi huyết áp bình thường.

Tính an toàn

Quinapril hạ huyết áp tâm trương (DBP) và huyết áp tâm thu một cách hiệu quả. Đã thu được mức giảm trung bình về DBP lên đến 13 mmHg so với mức ban đầu. Ở liều lượng đầy đủ, hơn 65% bệnh nhân đã giảm được HATTr đáng kể về mặt lâm sàng..

Trong một nghiên cứu kéo dài 28 tuần trên 258 bệnh nhân so sánh hiệu quả của Quinapril hoặc enalapril ở các liều 10, 20 và 40 mg/ngày (với việc chuẩn độ tùy chọn), Quinapril được phát hiện có hiệu quả tương tự như enalapril. Phần lớn bệnh nhân trong cả hai phác đồ được kiểm soát bằng đơn trị liệu. HCTZ một lần nữa cung cấp hiệu ứng phụ gia một cách an toàn.

Quinapril được dung nạp tốt trong tất cả các thử nghiệm, với tỷ lệ tác dụng phụ và ngừng thuốc có xu hướng thấp hơn ở nhóm Quinapril so với nhóm enalapril hoặc captopril. Hiệu quả của Quinapril (10-40 mg/ngày, dùng một hoặc hai lần mỗi ngày) được cho là tương tự như captopril (25 mg hai lần đến 50 mg ba lần).

Tương tác của Quinapril với thuốc khác

Sử dụng cùng lúc rượu, thuốc lợi tiểu hoặc các thuốc hạ huyết áp khác với thuốc ức chế ACE có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp. Hạ huyết áp mạnh và đột ngột có thể xảy ra trong vòng từ 1 đến 5 giờ sau khi bắt đầu sử dụng các thuốc ức chế ACE, đặc biệt là ở những người giảm thể tích và natri huyết do sử dụng thuốc lợi tiểu.

Để hạn chế tác dụng này, nên ngừng sử dụng thuốc lợi tiểu hoặc tăng đưa muối vào cơ thể một cách thận trọng trong khoảng 2-3 ngày trước khi bắt đầu sử dụng Quinapril. Hoặc có thể sử dụng liều khởi đầu Quinapril thấp hơn.

Nếu bệnh nhân đang sử dụng liều thuốc lợi tiểu lớn hơn 80 mg furosemid, cần theo dõi chặt chẽ khi bắt đầu sử dụng liều đầu tiên của Quinapril. Ở một số bệnh nhân, cần giảm hoặc ngừng sử dụng thuốc lợi tiểu trước khi sử dụng Quinapril 24 giờ (nhưng không được ngừng ở những bệnh nhân suy tim do nguy cơ phù phổi).

Nếu không thể ngừng sử dụng thuốc lợi tiểu liều cao, cần theo dõi chặt chẽ trong vòng ít nhất 2 giờ khi bắt đầu sử dụng Quinapril hoặc đến khi huyết áp ổn định.

Sử dụng các thuốc lợi tiểu giữ kali hoặc các muối chứa kali, các chất bổ sung kali cùng với thuốc ức chế ACE làm tăng nguy cơ tăng kali huyết, nên thường xuyên theo dõi nồng độ kali trong máu.

Các thuốc chống viêm không steroid, đặc biệt là indomethacin, làm giảm tác dụng hạ huyết áp của các thuốc ức chế ACE và làm tăng nguy cơ tổn thương thận.

Các thuốc như Alopurinol, các chất kìm hãm tế bào, procainamid, corticoid hoặc các chất ức chế tủy xương có thể làm tăng nguy cơ phát triển tác dụng phụ của các thuốc ức chế ACE, gây ra các chứng như giảm bạch cầu trung tính và/hoặc mất bạch cầu hạt, có thể dẫn đến tử vong.

Sử dụng thuốc ức chế ACE đồng thời với Lithi có thể tăng nồng độ Lithi trong máu và tăng độc tính của Lithi.

Các thuốc giao cảm có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của các thuốc ức chế ACE.

Quinapril làm giảm tác dụng của các kháng sinh nhóm quinolon và các dẫn chất của tetracyclin.

Khi sử dụng đồng thời Tetracyclin hoặc các thuốc khác tương tác với magnesi với Quinapril có thể làm giảm hấp thu. Hấp thu của tetracyclin giảm khoảng 28 – 37%, có thể do viên Quinapril chứa lượng magnesi cao.

Các thuốc kháng acid, aprotinin, các thuốc chống viêm không steroid (NSAID), các salicylat, yohimbin có thể làm giảm tác dụng của Quinapril.

Một vài nghiên cứu của Quinapril trong Y học

Nghiên cứu so sánh về ức chế men chuyển, đối kháng angiotensin II và ức chế kênh canxi đối với giãn mạch qua trung gian dòng chảy ở bệnh nhân mắc bệnh mạch vành (nghiên cứu BANFF).

Mục tiêu

Xác định ảnh hưởng của ức chế men chuyển (ACE) đối với sự giãn mạch qua trung gian dòng chảy ở cánh tay.

Comparative study of ACE-inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF study)

Đặt vấn đề: Quinapril, một thuốc ức chế men chuyển có ái lực cao, đã được chứng minh cải thiện rối loạn chức năng nội mạc mạch vành ở bệnh nhân mắc bệnh mạch vành. Hiệu quả của các tác nhân vận mạch khác nhau để cải thiện chức năng nội mô của con người vẫn chưa được biết.

Phương pháp: Siêu âm độ phân giải cao được sử dụng để đánh giá tình trạng giãn mạch qua trung gian lưu lượng động mạch cánh tay (FMD) phụ thuộc vào nội mô ở những bệnh nhân mắc bệnh mạch vành. Chúng tôi đã nghiên cứu 80 bệnh nhân (tuổi trung bình 58 +/- 0,9 tuổi) trong một thử nghiệm thiết kế cắt ngang, chặn một phần.

Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào một trong bốn trình tự thuốc khác nhau để nhận Quinapril 20 mg, enalapril 10 mg, losartan 50 mg hoặc amlodipine 5 mg mỗi ngày. Mỗi bệnh nhân nhận được ba loại thuốc với thời gian rửa trôi hai tuần giữa các lần điều trị. Điểm kết thúc chính là sự khác biệt tuyệt đối về FMD sau tám tuần của mỗi loại thuốc nghiên cứu so với đường cơ sở tương ứng của chúng được phân tích theo kiểu mù.

Kết quả: Có sự suy giảm nhẹ bệnh LMLM lúc ban đầu (7,3 +/- 0,6%). Sự thay đổi về bệnh LMLM so với ban đầu chỉ có ý nghĩa đối với Quinapril (1,8 +/- 1%, p < 0,02). Không thấy thay đổi với losartan (0,8 +/- 1,1%, p = 0,57), amlodipine (0,3 +/- 0,9%, p = 0,97) hoặc enalapril (-0,2 +/- 0,8%, p = 0,84). Không có thay đổi đáng kể nào về sự giãn nở do nitroglycerin gây ra khi điều trị bằng thuốc. Sự cải thiện về đáp ứng với Quinapril không thấy ở những người có kiểu gen DD ACE (0,5 +/- 2,1%) nhưng được thấy ở những người có kiểu gen ID và II (3,3 +/- 1,2 và 3,2 +/- 1,9%, tương ứng, p = 0,03).

Kết luận: Chỉ có Quinapril giúp cải thiện đáng kể bệnh LMLM và phản ứng này có liên quan đến sự hiện diện của alen chèn của kiểu gen ACE.