Pyrazinamide

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Pyrazinamide

Tên danh pháp theo IUPAC

pyrazine-2-carboxamide

Pyrazinamide thuộc nhóm nào?

Thuốc điều trị bệnh lao

Mã ATC

J – Thuốc chống nhiễm trùng để sử dụng toàn thân

J04 – Thuốc kháng khuẩn

J04A – Thuốc điều trị bệnh lao

J04AK – Thuốc điều trị bệnh lao khác

J04AK01 – Pyrazinamit

Mã UNII

2KNI5N06TI

Mã CAS

98-96-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C5H5N3O

Phân tử lượng

123.11 g/mol

Đặc điểm cấu tạo

Pyrazinamide là một amit axit monocarboxylic do sự ngưng tụ chính thức của nhóm carboxy của axit pyrazinoic ( axit pyrazine-2-carboxylic ) với amoniac

Mô hình bóng và que

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt cực tôpô: 68,9

Số lượng nguyên tử nặng: 9

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Pyrazinamide là một loại bột màu trắng. Thăng hoa từ 318 ° F.
Điểm nóng chảy 376 đến 379°F

Dạng bào chế

Viên nén bao phim: thuốc Pyrazinamide 500mg,..

Nguồn gốc

Vào năm 1936, lần đầu Pyrazinamide được phát hiện. Khi được phát hiện lần đầu tiên, nó có hoạt tính đối với bệnh lao ở chuột nhưng không có hoạt tính rõ ràng trong ống nghiệm và việc sử dụng nó trong điều trị sau đó phụ thuộc phần lớn vào các thí nghiệm cổ điển tại Đại học Cornell. Pyrazinamide không được sử dụng để điều trị bệnh lao cho đến năm 1952, nó được sử dụng rộng rãi cho đến năm 1972 Pyrazinamide bắt đầu được sử dụng nhiều hơn và nằm trong danh sách thuốc thiết yếu của WHO. Các thí nghiệm trên chuột tại Lederle và Merck đã xác nhận khả năng của Pyrazinamide trong tiêu diệt bệnh lao và nó nhanh chóng được sử dụng ở người.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Pyrazinamide có tác dụng ngăn chặn và tiêu diệt sự phát triển của một số vi khuẩn gây bệnh lao. Pyrazinamide điều trị bệnh lao với tính đặc hiệu cao và chỉ có tác dụng chống lại Mycobacteria bệnh lao. Các nghiên cứu in vitro và invivo cho thấy Pyrazinamide chỉ hoạt động ở pH hơi axit, sau khi vào cơ thể, Pyrazinamide được kích hoạt thành dạng acid có hoạt tính gây cản trở enzyme tổng hợp axit béo FAS I mà vi khuẩn cần để tổng hợp axit béo, từ đó gây cản trở khả năng tổng hợp axit béo mới của vi khuẩn. Acid Pyrazinamide phá vỡ tiềm năng màng và cản trở việc sản xuất năng lượng, cần thiết cho sự sống sót của mầm bệnh lao tại vị trí nhiễm trùng có tính axit. Pyrazinamide tiêu diệt các tế bào sao chép mà các loại thuốc lao khác không thể tiêu diệt được, do đó Pyrazinamide trở thành một loại thuốc thiết yếu để điều trị bệnh lao nhạy cảm với thuốc và kháng thuốc.
Pyrazinamide hoạt động khác với các loại kháng sinh thông thường bằng cách ức chế nhiều mục tiêu như dịch mã, sản xuất năng lượng và coenzym A cần thiết cho sự sống sót của hồng cầu. Sự đề kháng với Pyrazinamide chủ yếu là do đột biến gen pncA mã hóa pyrazinamidase. Sự đề kháng với Pyrazinamide chủ yếu là do đột biến gen pncA mã hóa pyrazinamidase liên quan đến việc chuyển đổi tiền chất Pyrazinamide thành dạng hoạt động POA

Dược động học

Hấp thu

Pyrazinamide sau khi uống được hấp thu nhanh và tốt qua đường tiêu hóa. Pyrazinamide đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống liều đơn 500mg là 2 giờ với nồng độ Cmax= 9-12 ug/ml.

Chuyển hóa

Pyrazinamide được chuyển hóa tại gan bởi xanthine oxyase thông qua quá trình thủy phân để tạo thành sản phẩm có hoạt tính là acid Pyrazinoic sau đó acid ày tiếp tục được chuyển hóa thành 5-hydroxypyrazinoic acid.

Phân bố

Pyrazinamide chỉ liên kết với protein huyết tương khoảng 10%

Thải trừ

Pyrazinamide có nửa đời thải trừ 9-10 giờ, chủ yếu qua nước tiểu (70%) dưới dạng chất chuyển hóa

Ứng dụng trong y học

Pyrazinamide là một trong những loại thuốc chính được sử dụng trong phác đồ điều trị bệnh lao (TB) hiện nay. Pyrazinamide được dùng trong điều trị Mycobacteria lao khi dùng kết hợp với các thuốc khác như isoniazid và rifampicin, Pyrazinamide không bao giờ được dùng dưới dạng đơn trị

Tác dụng phụ

Pyrazinamide tác dụng phụ như sau:

Thường gặp: đau khớp, giảm cơn bùng phát bệnh gút
Tác dụng phụ nguy hiểm: nhiễm độc gan
Tác dụng phụ khác: ngứa, khó chịu, khó tiểu, viêm thận kẽ, chán ăn, phát ban trên da, nổi mề đay, thiếu máu nguyên hồng cầu sắt, buồn nôn và nôn, rối loạn chuyển hóa porphyrin và sốt.

Độc tính ở người

Pyrazinamide có thể gây độc tính liên quan đến sự tăng thoáng qua và không có triệu chứng ở nồng độ aminotransferase trong huyết thanh, tăng men huyết thanh thoáng qua. Sự khởi phát tổn thương do pyrazinamide thường xảy ra sau 4 đến 8 tuần và đôi khi chỉ biểu hiện rõ ràng sau khi ngừng dùng pyrazinamide.

Tính an toàn

Pyrazinamide không được khuyến cáo dùng cho phụ nữ có thai vì chưa có bằng chứng rõ ràng về độ an toàn
Phụ nữ có thai: Pyrazinamide dùng cho phụ nữ có thai đã có báo cáo về việc thuốc gây các trường hợp hiếm gặp như vàng da, viêm gan và đau khớp

Tương tác với thuốc khác

Pyrazinamide làm giảm hiệu quả của probenecid, sulfnpyrazon, alopurinol, colchicin
Probenecid làm giảm quá trình thải trừ Pyrazinamide
Pyrazinamide làm giảm nồng độ ciclosporin
Thuốc kháng virus làm giảm nồng độ Pyrazinamide
Pyrazinamide có tác dụng hiệp đồng với clarithromycin.
Pyrazinamide làm giảm tác dụng của oestrogen
Pyrazinamide làm mất hoạt tính của vắc xin

Lưu ý khi sử dụng

Pyrazinamide thận trọng khi dùng cho bệnh nhân bị viêm khớp, tiền sử đái tháo đường, tiền sử gút, bệnh nhân bị suy thận cấp, suy chức năng gan
Trong quá trình dùng Pyrazinamide bệnh nhân cần được thường xuyên kiểm tra chức năng gan
Trong quá trình dùng Pyrazinamide nếu bệnh nhân có nồng độ bilirubin tăng hay nồng độ enzym aminotransferase cao gấp 5 lần bình thường thì cần tạm thời ngừng dùng Pyrazinamide.
Khi dùng Pyrazinamide cho trẻ em cần hết sức cẩn thận và ngưng dùng ngay nếu trẻ có triệu chứng khó chịu hoặc vàng da, buồn nôn liên tục, nôn
Pyrazinamide gây rối loạn chức năng gan vì vậy thận trọng khi dùng Pyrazinamide cho bệnh nhân có tiền sử nghiện rượu hay dùng các chế phẩm đường uống chứa ethanol.

Một vài nghiên cứu của Pyrazinamide trong Y học

Nghiên cứu 1

Pyrazinamide có thực sự là thuốc được lựa chọn thứ ba trong điều trị bệnh lao?

Is pyrazinamide really the third drug of choice in the treatment of tuberculosis_

Nghiên cứu tiến hành với mục tiêu Pyrazinamide có thực sự gây tăng axit uric máu nặng và ít nhất một đợt viêm khớp cấp tính ở những bệnh nhân. Nghiên cứu tiền cứu trên 20 bệnh nhân mắc bệnh lao dùng Pyrazinamide so với bệnh nhân đối chứng mắc bệnh lao dùng giả dược. Nghiên cứu đã đã kết thúc khi tất cả 20 bệnh nhân đều mắc tình trạng tăng acid uric huyết, và bệnh nhân cuối cùng con bị viêm khớp cấp tính. Kết quả cho thấy tác dụng phụ tăng axit uric máu coi là một tác dụng phụ đáng kể.

Nghiên cứu 2

Kiểu gen kháng Pyrazinamide có liên quan đến thời gian nuôi cấy đờm lâu hơn ở bệnh nhân mắc bệnh lao đa kháng thuốc

Genotypic Resistance of Pyrazinamide but Not Minimum Inhibitory Concentration Is Associated With Longer Time to Sputum Culture Conversion in Patients With Multidrug-resistant Tuberculosis

Nghiên cứu được tiến hành đánh giá tác động của Pyrazinamide DST kiểu gen và nồng độ ức chế tối thiểu của Pyrazinamide với thời gian chuyển đổi nuôi cấy đờm (SCC) và kết quả điều trị ở bệnh nhân mắc bệnh lao đa kháng thuốc. Trong số 157 bệnh nhân mắc bệnh lao đa kháng thuốc, 56,1% (n = 88) có chủng kháng Pyrazinamide và 49,7% (n = 78) được điều trị bằng Pyrazinamide. Mô hình hồi quy Cox đã được sử dụng để phân tích thống kê. Ở những bệnh nhân mắc bệnh lao đa kháng thuốc, tình trạng kháng DST kiểu gen Pyrazinamide có liên quan đến thời gian chuyển đổi nuôi cấy đờm lâu hơn.