Propranolol Hydrochlorid

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Propranolol

Tên danh pháp theo IUPAC

1-naphthalen-1-yloxy-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol

Nhóm thuốc

Chẹn beta adrenergic

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C07 – Thuốc chẹn beta

C07A – Thuốc chẹn beta

C07AA – Chất ức chế beta, không chọn lọc

C07AA05 – Propranolol

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

9Y8NXQ24VQ

Mã CAS

525-66-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C16H21NO2

Phân tử lượng

259.34 g/mol

Cấu trúc phân tử

Propranolol là một propanolamine được thay thế propan-2-ol bởi nhóm propan-2-ylamino ở vị trí 1 và nhóm naphthalen-1-yloxy ở vị trí 3.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 41,5 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 19

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 96 °C

Điểm sôi: 434.9 ± 30.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.1 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 61,7 mg/L (ở 25°C)

Hằng số phân ly pKa: 9.42

Chu kì bán hủy: 3 -6 giờ và 8 – 10 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: >90%

Dạng bào chế

Viên nang: 60 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mg.

Viên nén: 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg.

Dung dịch: 20 mg/5 ml; 40 mg/5 ml; 80 mg/5 ml.

Thuốc tiêm: 1 mg/ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Propranolol nên được bảo quản ở nhiệt độ 20 – 25 °C, tránh ánh sáng và độ ẩm. Cần tránh nhiệt độ cao và đông lạnh.

Dung dịch propranolol ổn định nhất ở pH 3 và bị phân hủy nhanh ở pH kiềm. Dung dịch propranolol phân hủy bởi oxy, gây giảm pH và mất màu dung dịch.

Nguồn gốc

Propranolol là một sản phẩm được phát triển bởi nhà khoa học người Scotland James W. Black vào những năm 1960. Đây là loại thuốc chẹn beta đầu tiên được sử dụng hiệu quả trong điều trị bệnh động mạch vành và tăng huyết áp. Propranolol đã nhận được bằng sáng chế vào năm 1962 và được phê duyệt sử dụng trong lĩnh vực y tế vào năm 1964.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Propranolol thuộc nhóm thuốc chẹn beta-adrenergic, ức chế tác động của các chất truyền thần kinh giao cảm thông qua cơ chế cạnh tranh tại các vị trí thụ thể. Khi chúng chủ yếu chẹn thụ thể beta1 ở mô tim, được coi là lựa chọn chọn lọc cho tim. Khi chúng chẹn cả thụ thể beta1 và beta2 (chủ yếu tại các mô khác ngoài tim), thì được coi là không chọn lọc.

Propranolol là một loại thuốc chẹn beta-adrenergic không chọn lọc, có tác dụng ổn định màng tế bào. Các yếu tố có thể đóng góp vào tác động chống tăng huyết áp của propranolol bao gồm giảm mạch tim, ức chế sự giải phóng renin từ thận, và ngăn chặn sự truyền tín hiệu giao cảm từ trung tâm vận mạch ở não. Ban đầu, kháng cự mạch ngoại vi có thể tăng, nhưng sau một thời gian điều trị lâu dài, kháng cự này sẽ giảm. Thuốc ít ảnh hưởng đến thể tích huyết thanh. Ở những người bị tăng huyết áp, propranolol gây tăng kali huyết nhẹ.

Tác dụng trong điều trị cơn đau thắt ngực là giảm nhu cầu sử dụng oxy của cơ tim bằng cách ngăn chặn tác động tăng tần số tim của catecholamin, giảm huyết áp tâm thu, giảm tốc độ và mức độ co cơ tim. Tác dụng chẹn beta-adrenergic này được biểu hiện thông qua việc trì hoãn sự xuất hiện cơn đau trong quá trình cố gắng và cải thiện khả năng làm việc.

Propranolol cũng có tác dụng chống loạn nhịp ở các nồng độ liên quan đến chẹn beta-adrenergic, và đó là cơ chế tác động chính để điều trị các loại loạn nhịp. Với liều lượng cao hơn liều chẹn beta-adrenergic, thuốc có tác dụng tương tự như quinidin hoặc thuốc ổn định màng để điều trị các loại loạn nhịp.

Propranolol cũng có tác dụng giảm và ngăn chặn chứng đau nửa đầu bằng cách ảnh hưởng lên các thụ thể beta giao cảm trên các mạch trong màng mềm não, và từ đó giảm các co thắt của các mạch nhỏ trên vỏ não. Trong trường hợp bệnh cường giáp, propranolol làm giảm nồng độ T3 và không ảnh hưởng đến T4.

Propranolol cũng có tác dụng giảm áp lực tĩnh mạch cửa và giảm lưu lượng tuần hoàn bàng hệ gánh-chủ ở người bệnh xơ gan.

Tuy cơ chế đặc hiệu chống run (tremor) của propranolol chưa được sáng tỏ, có thể là do tác động lên thụ thể beta2 (không ở tim) hoặc tác động lên tế bào thần kinh trung khu trục. Propranolol có hiệu quả tốt trong điều trị run sinh lý và run không rõ nguyên nhân.

Tác động chẹn beta cũng gây co thắt phế quản bằng cách ngăn chặn tác động giãn phế quản do beta-adrenergic, do đó cần thận trọng khi chỉ định sử dụng propranolol ở bệnh nhân hen phế quản.

Ứng dụng trong y học

Tim mạch

Propranolol được sử dụng để điều trị huyết áp cao, nhịp tim không đều, nhiễm độc giáp, u mạch máu mao mạch, lo âu biểu diễn và run cơ bản. Ngoài ra, nó cũng được sử dụng để ngăn ngừa chứng đau nửa đầu và cơn đau tim ở những người có tiền sử đau thắt ngực hoặc cơn đau tim trước đó.

Tâm thần

Propranolol đôi khi được sử dụng để điều trị chứng sợ sân khấu. Tuy nhiên, bằng chứng về hiệu quả trong điều trị rối loạn lo âu chưa đủ. Nó có hiệu quả tương tự như các loại thuốc benzodiazepin trong việc kiểm soát chứng rối loạn hoảng sợ, nhưng có nguy cơ gây nghiện hoặc lạm dụng thấp hơn. Ngoài ra, đã có một số thử nghiệm được tiến hành trong các lĩnh vực tâm thần khác như rối loạn căng thẳng sau chấn thương (PTSD) và hành vi hung hăng của bệnh nhân chấn thương sọ não.

Ứng dụng khác

Propranolol cũng được sử dụng trong các trường hợp sau:

Điều trị run cơ bản.
Phòng ngừa chứng đau nửa đầu, đau đầu chùm và đau đầu căng thẳng nguyên phát.
Điều trị hyperhidrosis (đổ mồ hôi quá nhiều).
Điều trị u máu ở trẻ sơ sinh, trong đó propranolol có hiệu quả cao hơn so với atenolol.
Điều trị bệnh tăng nhãn áp.
Điều trị nhiễm độc giáp do ức chế deiodinase.

Dược động học

Hấp thu

Propranolol được hấp thu gần hoàn toàn qua đường tiêu hóa, nhưng nồng độ trong huyết thanh có thể khác nhau giữa các người bệnh. Không có sự khác biệt về tỷ lệ hấp thu giữa hai đồng phân isomer của propranolol. Thuốc thường đạt nồng độ tối đa trong huyết thanh sau 30 phút đến 1 giờ sau khi uống. Tỷ lệ hấp thu qua đường uống của propranolol tăng ở trẻ em mắc hội chứng Down.

Phân bố

Propranolol được phân bố rộng rãi trong cơ thể, bao gồm phổi, gan, thận và tim. Nó có thể dễ dàng vượt qua hàng rào máu não, vượt qua rào cản thai và chuyển hóa vào sữa mẹ. Hơn 90% propranolol kết hợp với protein trong huyết tương.

Chuyển hóa

Propranolol chủ yếu được chuyển hóa ở gan. Có ít nhất 8 chất chuyển hóa đã được xác định trong nước tiểu. Khi dùng đường uống, propranolol chuyển hóa thành dạng hoạt hóa 4-hydroxypropranolol, chất này có tác dụng chẹn thụ thể beta adrenergic giống propranolol và có nồng độ trong huyết thanh tương đương. Chất chuyển hóa này bị loại bỏ nhanh hơn propranolol và hầu như không còn tồn tại trong hệ tuần hoàn sau 6 giờ.

Khi tiêm tĩnh mạch hoặc dùng dạng thuốc giải phóng kéo dài, không có sự hình thành 4-hydroxypropranolol, do đó hiệu quả chặn beta giao cảm chỉ phụ thuộc vào nồng độ propranolol trong huyết thanh.

Có sự khác biệt về mức độ hydroxy hóa propranolol giữa các cá thể. Các chất chuyển hóa khác của propranolol có hoạt tính chống loạn nhịp nhưng không có tác dụng chặn beta giao cảm.

Thải trừ

Nửa đời của propranolol là khoảng 3,9 – 6,4 giờ ở trẻ em và 3 – 6 giờ ở người lớn. Tỷ lệ thải qua phân dưới dạng chất không chuyển hóa và chất chuyển hóa là chỉ 1 – 4% của liều dùng. Người bệnh suy thận nặng có xu hướng tăng cường đào thải qua phân. Propranolol được loại bỏ ra khỏi cơ thể chủ yếu thông qua thận.

Phương pháp sản xuất

Đang cập nhật

Độc tính ở người

Các triệu chứng quá liều bao gồm hạ huyết áp, co giật do hạ đường huyết, bồn chồn, hưng phấn và mất ngủ. Bệnh nhân hen suyễn có thể bị co thắt phế quản.

Tính an toàn

Tính an toàn của propranolol đối với người mang thai chưa được xác định. Việc sử dụng thuốc chỉ được thực hiện sau khi cân nhắc kỹ giữa lợi ích chữa bệnh và nguy cơ đối với thai nhi.

Việc sử dụng thuốc chẹn thụ thể beta-adrenergic có thể làm giảm sự phát triển của bào thai, hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh và gây ra nhịp tim chậm và nặng hơn ở người bệnh tăng huyết áp nghiêm trọng. Trẻ sơ sinh có thể trải qua ức chế hô hấp và hạ đường huyết khi mẹ sử dụng propranolol trong quá trình mang thai.

Thuốc được bài tiết ra sữa, do đó cần sử dụng cẩn thận ở phụ nữ cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc kháng acid như nhôm hydroxyd và magnesi hydroxyd có khả năng làm giảm quá trình hấp thu propranolol trong đường tiêu hóa.

Ethanol gây chậm quá trình hấp thu propranolol.

Việc sử dụng thuốc của người hút thuốc ức chế enzyme chuyển hóa và tăng tốc độ loại bỏ propranolol, từ đó làm giảm nồng độ propranolol trong huyết thanh.

Các loại thuốc phenothiazin và các thuốc điều trị rối loạn tâm thần có khả năng tăng cường tác dụng và độc tính cả của thuốc điều trị rối loạn tâm thần và propranolol.

Propranolol gây giảm quá trình thanh thải theophylin.

Các loại thuốc như phenytoin, phenobarbital và rifampicin tăng tốc độ thanh thải propranolol bằng cách ảnh hưởng đến enzyme gan.

Các loại thuốc như antipyrin và lidocain làm giảm tốc độ thanh thải propranolol.

Các loại thuốc tác động lên hệ thần kinh giao cảm có tác dụng giảm do đối kháng với propranolol.

Các loại thuốc kháng muscarin và kháng cholinergic (atropin) làm mất tác dụng làm chậm nhịp tim của propranolol.

Các thuốc chẹn catecholamin (reserpin) gây giảm huyết áp, chậm nhịp nặng, chóng mặt, ngất, hạ huyết áp thế đứng, tăng nguy cơ gây trầm cảm khi được sử dụng cùng với propranolol.

Các thuốc chủ vận chọn lọc trên serotonin (zolmitriptan, rizatriptan) tăng nồng độ của các thuốc khi kết hợp với propranolol.

Các thuốc lợi tiểu tăng tác dụng hạ huyết áp của propranolol, cần điều chỉnh liều dùng khi kết hợp.

Clonidin: Tác dụng hạ huyết áp của clonidin có thể bị đối kháng bởi các thuốc chẹn beta giao cảm của propranolol.

Các thuốc ức chế men chuyển (captopril, enalapril) tăng tác dụng hạ huyết áp, đặc biệt ở các bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. Khi kết hợp propranolol với thuốc ức chế men chuyển, cần tăng cảnh giác đối với phản ứng phù mạch.

Các thuốc ức chế alpha giao cảm (terazosin, doxazosin, prazosin) kéo dài thời gian hạ huyết áp, tăng nguy cơ tụt huyết áp tư thế.

Các thuốc chống loạn nhịp (lidocain, phenytoin, procainamid, quinidin) tăng cường hoặc đối kháng tác dụng, tăng độc tính trên tim.

Các thuốc chẹn kênh calci (verapamil) có hiệu ứng ức chế co cơ tim hoặc giảm dẫn truyền nhĩ thất, đặc biệt qua đường tiêm truyền tĩnh mạch.

Thuốc điều trị tăng lipid máu như cholestyramin và colestipol làm giảm nồng độ propranolol trong huyết thanh.

Propranolol tăng sự hấp thu của wafarin và kéo dài thời gian prothrombin.

Các thuốc ức chế thần kinh cơ (tubocurarin clorid) làm giảm tác dụng của thuốc ức chế thần kinh cơ.

Thuốc điều trị đái tháo đường tăng nguy cơ xuất hiện cơn hạ đường huyết.

Các alkaloid có trong nấm cựa gà tăng nguy cơ co mạch ngoại vi, đau và xanh tím khi sử dụng propranolol ở liều cao kết hợp với ergotamin.

Các loại thuốc chống viêm không steroid làm giảm tác dụng hạ huyết áp.

Propranolol gây giảm nồng độ T3 trong môi trường có thyroxin (T4).

Thuốc tiêm có sự tương hợp với dung dịch natri clorid 0,9%.

Lưu ý khi sử dụng Propranolol

Phản ứng phụ nặng hơn và xảy ra thường xuyên hơn sau khi tiêm tĩnh mạch so với việc uống propranolol.

Việc ngừng thuốc đột ngột có thể làm nặng tình trạng đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân mắc các bệnh mạch vành. Cần ngừng thuốc từ từ và được theo dõi chặt chẽ. Nếu tình trạng đau thắt ngực nặng hơn, cần sử dụng lại propranolol và đánh giá tình trạng bệnh để xử trí các cơn đau thắt ngực không ổn định.

Do propranolol có tác dụng làm chậm nhịp tim, nếu nhịp tim quá chậm cần giảm liều.

Cần thận trọng ở bệnh nhân có rối loạn chức năng nút xoang.

Thận trọng khi sử dụng propranolol để kiểm soát loạn nhịp trong quá trình gây mê với thuốc gây mê ức chế tim mạch (như methoxyfluran, tricloroethylen) do có thể xảy ra nhịp chậm và hạ huyết áp quá mức.

Thận trọng ở bệnh nhân có tiền sử co thắt phế quản không do nguyên nhân dị ứng (như viêm phế quản, tràn khí). Thuốc chẹn beta-adrenergic có thể tăng cản trở đường thở và gây co thắt phế quản, đặc biệt ở bệnh nhân có tiền sử dị ứng. Co thắt phế quản có thể điều trị bằng cách tiêm tĩnh mạch aminophylin hoặc isoproterenol. Nếu bệnh nhân không đáp ứng với hai loại thuốc trên hoặc có nhịp chậm, có thể tiêm tĩnh mạch atropin.

Thận trọng ở bệnh nhân suy thận hoặc suy gan. Cần giảm liều và theo dõi chức năng thận hoặc gan thông qua kết quả xét nghiệm đối với bệnh nhân dùng propranolol trong thời gian dài.

Ở bệnh nhân tăng áp lực tĩnh mạch cửa và chức năng gan suy giảm nặng, có nguy cơ xuất hiện bệnh não – gan.

Cần thận trọng khi chuyển đổi bệnh nhân từ clonidin sang các thuốc chẹn beta.

Propranolol không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Khi điều trị bằng propranolol để giảm nhãn áp, có thể ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm kiểm tra glôcôm. Ngừng sử dụng propranolol có thể làm tăng nhãn áp.

Cần thận trọng ở trẻ em mắc hội chứng Down do sinh khả dụng của propranolol đường uống tăng ở nhóm bệnh nhân này.

Hiện chưa có đủ nghiên cứu lâm sàng. Cần thận trọng khi sử dụng propranolol ở người cao tuổi và bắt đầu bằng liều thấp nhất.

Một vài nghiên cứu của Propranolol trong Y học

Propranolol trong điều trị rối loạn lo âu

Propranolol for the treatment of anxiety disorders: Systematic review and meta-analysis

Tác dụng của propranolol trong điều trị rối loạn lo âu chưa được đánh giá một cách có hệ thống trước đây. Mục đích là để tiến hành đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, đề cập đến hiệu quả của propranolol đường uống so với giả dược hoặc thuốc khác như một phương pháp điều trị để giảm bớt lo lắng về trạng thái hoặc đặc điểm ở bệnh nhân mắc chứng rối loạn lo âu.

Tám nghiên cứu đáp ứng các tiêu chí thu nhận. Những nghiên cứu này liên quan đến rối loạn hoảng sợ có hoặc không có chứng sợ khoảng rộng (bốn nghiên cứu, tổng số n = 130), ám ảnh sợ cụ thể (hai nghiên cứu, tổng số n = 37), ám ảnh sợ xã hội (một nghiên cứu, n = 16) và rối loạn căng thẳng sau sang chấn (PTSD) ( một nghiên cứu, n = 19). Ba trong số bốn thử nghiệm về chứng rối loạn hoảng sợ đủ điều kiện để phân tích tổng hợp.

Các phân tích tổng hợp này không tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hiệu quả của propranolol và các thuốc benzodiazepin trong điều trị ngắn hạn chứng rối loạn hoảng sợ có hoặc không có chứng sợ khoảng trống. Ngoài ra, không tìm thấy bằng chứng nào về tác dụng của propranolol đối với mức độ nghiêm trọng của triệu chứng PTSD thông qua việc ức chế tái hợp nhất trí nhớ.

Tóm lại, chất lượng bằng chứng về hiệu quả của propranolol hiện tại không đủ để hỗ trợ việc sử dụng propranolol thường quy trong điều trị bất kỳ chứng rối loạn lo âu nào.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Propranolol, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
Steenen SA, van Wijk AJ, van der Heijden GJ, van Westrhenen R, de Lange J, de Jongh A. Propranolol for the treatment of anxiety disorders: Systematic review and meta-analysis. J Psychopharmacol. 2016 Feb;30(2):128-39. doi: 10.1177/0269881115612236. Epub 2015 Oct 20. PMID: 26487439; PMCID: PMC4724794.
Pubchem, Propranolol, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội