Danh pháp

Tên chung quốc tế

Propofol

Tên danh pháp theo IUPAC

2,6-di(propan-2-yl)phenol

Nhóm thuốc

Propofol là thuốc gì? Thuốc gây mê

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N01 – Thuốc gây mê

N01A – Thuốc gây mê tổng hợp

N01AX – Thuốc gây mê tổng quát khác

N01AX10 – Propofol

Mã UNII

YI7VU623SF

Mã CAS

2078-54-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C12H18O

Phân tử lượng

178.27 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 1

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt cực tôpô: 20,2

Số lượng nguyên tử nặng: 13

Liên kết cộng hóa trị: 1

Các tính chất đặc trưng

Propofol là một phenol được tạo ra từ sự thay thế chính thức hydro ở vị trí số 2 của 1,3-diisopropylbenzen bằng nhóm hydroxy

Tính chất

Chất lỏng màu rơm nhạt. Điểm sôi 256 °C

Dạng bào chế

Nhũ tương tiêm: propofol 200mg/20ml,…

Dung dịch tiêm: Propofol 1%, Propofol 2%,…

Nguồn gốc

John B. Glen-bác sĩ thú y và nhà nghiên cứu tại Imperial Chemical Industries đã dành mười ba năm để phát triển propofol, nhờ nỗ lực này ông đã được trao Giải thưởng Lasker 2018 cho nghiên cứu lâm sàng .

Ban đầu được phát triển với tên ICI 35868, propofol được chọn sau khi đánh giá sâu rộng và nghiên cứu mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính về hiệu lực gây mê và đặc tính dược động học của một loạt phenol ortho – alkylat .

Lần đầu tiên được xác định là một loại thuốc tiềm năng vào năm 1973, propofol được đưa vào thử nghiệm lâm sàng vào năm 1977, sử dụng dạng hòa tan trong cremophor EL . Tuy nhiên, do phản ứng phản vệ với cremophor, công thức này đã bị rút khỏi thị trường và sau đó được điều chế lại dưới dạng nhũ tương của dầu đậu nành và hỗn hợp propofol trong nước. Công thức nhũ hóa được khởi động lại vào năm 1986 bởi ICI (bộ phận dược phẩm sau này trở thành một phần của AstraZeneca ) dưới tên thương hiệu Diprivan. Chế phẩm này chứa 1% propofol, 10% dầu đậu nành và 1,2% phospholipid trứng tinh khiết làm chất nhũ hóa, với 2,25% glycerol.như một chất điều chỉnh trương lực và natri hydroxit để điều chỉnh độ pH. Diprivan chứa EDTA , một chất thải sắt thông thường , cũng hoạt động đơn độc ( kìm khuẩn đối với một số vi khuẩn) và phối hợp với một số chất chống vi trùng khác. Các công thức chung mới hơn có chứa natri metabisulfite hoặc rượu benzyl làm chất chống vi trùng. Nhũ tương propofol là một chất lỏng màu trắng đục do sự tán xạ ánh sáng từ những giọt dầu nhỏ (khoảng 150nm) của nó

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Propofol có thể bị phân hủy oxy hóa khi tiếp xúc với oxy . Các thùng chứa nguyên vẹn được đóng gói bằng nitơ để tránh tiếp xúc với oxy . nếu propofol được sử dụng trực tiếp từ lọ, thì việc sử dụng phải được hoàn thành trong vòng 12 giờ sau khi lọ được thêm vào. Nếu nhũ tương Propofol được chuyển vào ống tiêm hoặc hộp đựng khác trước khi sử dụng, thì việc sử dụng phải được bắt đầu kịp thời và hoàn thành trong vòng sáu giờ sau khi mở hộp đựng. Sau sáu giờ, sản phẩm phải được loại bỏ và các dây chuyền phải được rửa sạch hoặc loại bỏ. Thuốc tiêm Propofol chứa 0,005% disodium edetate , nhưng nó không phải là sản phẩm được bảo quản kháng khuẩn theo tiêu chuẩn USP. Phương tiện này có khả năng hỗ trợ sự phát triển nhanh chóng của vi sinh vật và khó phát hiện được sự nhiễm bẩn dạng hạt hoặc vi khuẩn do thuốc tiêm propofol có màu đục. Do đó, kỹ thuật vô trùng nghiêm ngặt phải được duy trì. Thuốc tiêm Propofol phải được tiêm ngay sau khi mở.

Cơ chế hoạt động

Giống như hầu hết các thuốc gây mê thông thường, cơ chế tác dụng của propofol chưa được hiểu rõ nhưng được cho là có liên quan đến tác động lên các kênh clorua qua trung gian GABA trong não. Propofol có thể hoạt động bằng cách giảm sự phân ly GABA từ các thụ thể GABA trong não và làm tăng tác dụng ức chế của chất dẫn truyền thần kinh. Ngược lại, điều này giữ cho kênh được kích hoạt trong thời gian dài hơn dẫn đến sự gia tăng độ dẫn clorua qua tế bào thần kinh, gây ra sự siêu phân cực của màng tế bào, khiến cho tiềm năng hoạt động thành công khó kích hoạt hơn.

Dược động học

Hấp thu

Thời gian bắt đầu bất tỉnh nhanh của Propofol thuốc biệt dược là 15-30 giây do thuốc được phân bố nhanh từ huyết tương vào hệ thần kinh trung ương. Sự phân bố nhanh đến mức không thể đo được nồng độ đỉnh trong huyết tương một cách dễ dàng. Thời gian tác dụng là 5-10 phút. Propofol có tác dụng khởi phát nhanh phụ thuộc vào liều và chưa đến một phút.

Chuyển hóa

Quá trình oxy hóa và liên hợp Propofol dược thư ở gan thành liên hợp sulfat và glucuronide.

Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến ban đầu là 13 đến 76 L/kg. Propofol được phân bố nhanh chóng và rộng rãi trong cơ thể. Nó vượt qua hàng rào máu não một cách nhanh chóng và thời gian tác dụng ngắn là do sự phân phối lại nhanh chóng từ hệ thần kinh trung ương đến các mô khác, độ thanh thải trao đổi chất cao và tính ưa mỡ cao. Liên kết với protein: 97% đến 99%.

Thải trừ

Propofol thuốc chủ yếu được loại bỏ bằng cách liên hợp ở gan thành các chất chuyển hóa không hoạt động được đào thải qua thận.Khoảng 70% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc và 90% được bài tiết trong vòng 5 ngày. Độ thanh thải propofol dao động từ 1,6 đến 3,4 lít mỗi phút ở bệnh nhân khỏe mạnh nặng 70 kg. Khi tuổi của bệnh nhân tăng lên, độ thanh thải toàn phần của propofol có thể giảm. Tốc độ thanh thải từ 1,4 đến 2,2 lít/phút ở bệnh nhân từ 18 đến 35 tuổi đã được báo cáo, trái ngược với tốc độ thanh thải từ 1,0 đến 1,8 lít/phút ở bệnh nhân từ 65 đến 80 tuổi.

Ứng dụng trong y học

Tác dụng của propofol như sau: Propofol là thuốc gây mê tĩnh mạch được sử dụng để gây mê trong quá trình thực hiện, trong quá trình chăm sóc gây mê được theo dõi hoặc làm tác nhân gây mê trong gây mê toàn thân. Nó có thể được dùng dưới dạng tiêm nhanh hoặc tiêm truyền, hoặc kết hợp cả hai. Propofol được bào chế dưới dạng nhũ tương lipid khiến nó có màu trắng sữa đặc trưng và có tên thông tục là “sữa mất trí nhớ”. Công thức chứa dầu đậu nành, glycerol, lecithin trứng và một lượng nhỏ chất bảo quản EDTA. Phải sử dụng kỹ thuật vô trùng nghiêm ngặt khi tạo propofol vì nhũ tương có thể hỗ trợ sự phát triển của vi sinh vật.

Ứng dụng lâm sàng của Propofol

• Gây mê toàn thân ở bệnh nhân ≥ ba tuổi, mặc dù nó có thể được sử dụng như một tác nhân gây mê nếu trẻ dưới ba tuổi có đường truyền tĩnh mạch.
• Duy trì mê ở bệnh nhân > 2 tháng tuổi
• Thuốc an thần trong quá trình chăm sóc gây mê được theo dõi cho bệnh nhân đang thực hiện thủ thuật
• An thần ở bệnh nhân ICU được đặt nội khí quản, thở máy

Việc sử dụng Propofol ngoài nhãn hiệu

• Tình trạng Động kinh, khó chữa (trẻ em và người lớn)
• Điều trị buồn nôn và nôn sau phẫu thuật dai dẳng

Tác dụng phụ

• • Đau cục bộ thoáng qua tại chỗ tiêm là phản ứng bất lợi phổ biến nhất. Điều này có thể được giảm bớt bằng cách tiêm tĩnh mạch lidocain trước khi tiêm bolus propofol.
  • Huyết áp thấp
  • Cơn giật cơ
  • Đôi khi người ta thấy gây ra những thay đổi trên điện tâm đồ (kéo dài khoảng QT). Điều này hiếm khi có ý nghĩa lâm sàng.
  • Nước tiểu đổi màu (có màu xanh); biến cố bất lợi này cực kỳ hiếm gặp

• Propofol gây nghiện

Độc tính ở người

Hội chứng truyền Propofol (PRIS): Đây là tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng khi truyền propofol kéo dài (thường > 4mg/kg/giờ trong hơn 24 giờ). Hội chứng biểu hiện dưới dạng nhiễm toan chuyển hóa, tăng kali máu, tăng lipid máu và tiêu cơ vân và có thể tiến triển đến suy thận, suy tim và cuối cùng là tử vong.

Nó được cho là xảy ra do sự thay đổi trong quá trình trao đổi chất của ty thể và chức năng chuỗi vận chuyển điện tử, nhưng cơ chế chính xác của PRIS vẫn chưa được biết rõ. Sự khởi phát của PRIS thường xảy ra trong vòng 4 ngày kể từ lần điều trị propofol đầu tiên. Hội chứng này đã được ghi nhận xảy ra khi truyền liều cao kéo dài ở bệnh nhi/người trưởng thành trẻ tuổi hoặc những người cần dùng thuốc an thần kéo dài, chẳng hạn như bệnh nhân thở máy bị chấn thương đầu.

PRIS là một chẩn đoán loại trừ. Quản lý PRIS là ngừng truyền propofol và điều trị hỗ trợ. Tỷ lệ tử vong liên quan đến PRIS được ước tính là khoảng 33% và thậm chí còn cao hơn nếu chẩn đoán bị trì hoãn.

Tính an toàn

• Propofol an toàn khi sử dụng trong thai kỳ nhưng sẽ qua nhau thai và có thể liên quan đến hệ thần kinh trung ương ở trẻ sơ sinh và suy hô hấp. Đây là thuốc được lựa chọn để khởi mê gây mê toàn thân ở bệnh nhân sản khoa ổn định và là loại thuốc có nguy cơ thấp nhất trong số các thuốc gây mê hiện đang được sử dụng.
• Propofol trước đây được xếp vào loại thuốc loại B để sử dụng trong thai kỳ. Tuy nhiên, vào cuối năm 2014, FDA đã loại bỏ hệ thống chữ cái để biểu thị mức độ gây hại tiềm tàng đối với phụ nữ mang thai hoặc cho con bú và chuyển sang một hệ thống mang tính mô tả hơn dựa trên tác dụng riêng lẻ của các tác nhân dược lý.

Tương tác với thuốc khác

Propofol có thể làm tăng tác dụng của các thuốc khác gây ức chế hệ thần kinh trung ương hoặc hô hấp và giảm huyết áp. Nên thận trọng khi sử dụng các thuốc khác có thể kéo dài khoảng QT. Propofol có tác dụng ức chế CYP3A4 yếu nhưng ít có khả năng gây lo ngại về mặt lâm sàng

Chống chỉ định

Propofol chống chỉ định ở bất kỳ bệnh nhân nào có phản ứng quá mẫn với thuốc. Cần thận trọng đối với bất kỳ bệnh nhân nào có huyết áp thấp bất thường.

Một số tờ hướng dẫn sử dụng trên bao bì ghi rõ rằng không nên dùng propofol cho những người được báo cáo là dị ứng với trứng, các sản phẩm từ trứng, đậu nành hoặc các sản phẩm từ đậu nành. Phản ứng dị ứng xảy ra thứ phát do tiếp xúc với các protein cụ thể từ cả nguồn trứng và đậu nành chứ không phải chất béo (tương ứng là lecithin và dầu) tạo nên nhũ tương. Các loại dầu được sử dụng để sản xuất propofol không có khả năng chứa lượng protein đủ lớn để tạo ra phản ứng dị ứng chéo. Điều đáng nói là, những bệnh nhân bị dị ứng đã được báo cáo là có tỷ lệ phản ứng dị ứng với nhiều loại thuốc cao hơn và có những báo cáo trường hợp mẫn cảm chéo với propofol ở bệnh nhân dị ứng. Đánh giá lâm sàng nên được thực hiện tùy theo từng trường hợp.

Lưu ý khi sử dụng

• Khi dùng dưới dạng tiêm nhanh, propofol có tác dụng khởi phát nhanh và êm dịu, có thể dự đoán được về thời gian tác dụng. Nó có độc tính nội tạng thấp và rất tương thích với nhiều loại thuốc thường được sử dụng khác trong gây mê.
• Propofol gây giảm mức độ ý thức phụ thuộc vào liều và có thể được sử dụng để gây mê vừa phải cho đến gây mê toàn thân. Sự suy giảm cảm giác này có thể dẫn đến mất phản xạ bảo vệ đường thở và không nên sử dụng propofol ở bất kỳ bệnh nhân nào trừ khi họ nhịn ăn hợp lý. Nên sử dụng hướng dẫn NPO của Hiệp hội Bác sĩ Gây mê Hoa Kỳ (ASA) làm khuôn mẫu cho thời gian nhịn ăn sau khi ăn uống khác nhau.
• Ngoài tác dụng ức chế nhận thức, propofol còn làm giảm lưu lượng máu não, giảm áp lực nội sọ và giảm tiêu thụ oxy não. Propofol làm tăng độ trễ và giảm biên độ trong quá trình theo dõi điện thế gợi lên cảm giác thân thể và ở liều cao hơn, có thể dẫn đến ức chế bùng nổ và thậm chí là điện não đồ đẳng điện. Ở mô hình chuột, propofol có tác dụng bảo vệ thần kinh trên não và sẽ làm giảm tổn thương oxy hóa và quá trình chết theo chương trình.
• Nó cũng đã được chứng minh là gây ra hiện tượng kích thích thoáng qua như cử động múa giật và opisthotonus (tư thế bất thường do co thắt cơ) sau khi tiêm. Propofol cũng đã được chứng minh là có tác dụng ức chế hoạt động co giật trong não và hiếm khi được sử dụng ngoài nhãn hiệu để điều trị tình trạng động kinh kháng trị.
• Propofol có tác dụng chống nôn trên não, giúp giảm buồn nôn và nôn sau phẫu thuật. Mặc dù cơ chế này vẫn chưa được biết rõ nhưng người ta cho rằng nó có tác dụng ức chế trực tiếp lên vùng kích hoạt thụ thể hóa học và nhân dây thần kinh phế vị.
• Propofol gây giãn mạch bằng cách ức chế hoạt động co mạch giao cảm cùng với sự ức chế nhẹ khả năng co bóp của cơ tim, nguyên nhân gây hạ huyết áp thường thấy khi dùng. Tác dụng này có thể đáng kể với việc giảm đáng kể huyết áp trung bình, đặc biệt khi dùng propofol dưới dạng bolus. Nên thận trọng khi sử dụng ở bệnh nhân giảm thể tích máu hoặc ở bệnh nhân thiếu catecholamine.
• Propofol gây suy hô hấp phụ thuộc vào liều do ức chế điều hòa hô hấp tăng CO2. Tình trạng ức chế hô hấp này tăng lên khi sử dụng đồng thời các thuốc an thần khác (benzodiazepin, opioid, thuốc chủ vận alpha 2 tác dụng trung ương hoặc các thuốc gây mê khác). Một liều propofol cảm ứng sẽ gây ngưng thở.
• Propofol cũng được cho là gây ra tỷ lệ co thắt phế quản thấp ở bệnh nhân hen.
• Propofol có thể gây ức chế nghiêm trọng về tim mạch và hô hấp và cuối cùng sẽ gây mê toàn thân nếu dùng với liều lượng đủ lớn. Vì lý do này, bất kỳ bác sĩ nào sử dụng propofol đều phải có trình độ chuyên môn để chăm sóc bệnh nhân ở bất kỳ mức độ an thần nào (từ an thần vừa phải đến gây mê toàn thân). Thiết bị khẩn cấp phải sẵn có và hoạt động tốt. Ở mức tối thiểu, ASA khuyến nghị theo dõi nồng độ oxy, tuần hoàn, thông khí và nhiệt độ đối với tất cả các loại thuốc gây mê. Nhân viên gây mê phù hợp phải liên tục có mặt trong tất cả các trường hợp gây mê cần gây mê toàn thân, chăm sóc gây mê theo dõi hoặc gây tê vùng.
• Thiết bị cứu hộ nên bao gồm mặt nạ van túi, hai nguồn oxy (được cung cấp tập trung hoặc bình), ống soi thanh quản, ống nội khí quản có kích cỡ khác nhau, mặt nạ thanh quản, xe cấp cứu với thuốc ACLS thích hợp và máy khử rung tim. Nên tuân thủ hướng dẫn của ASA về tình trạng NPO đối với bất kỳ bệnh nhân nào được gây mê vì việc mất phản xạ bảo vệ đường thở sẽ dẫn đến nguy cơ hít phải chất chứa trong dạ dày.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Propofol, pubchem. Truy cập ngày 26/08/2023.
2. Thomas B. Folino; Erind Muco; Anthony O. Safadi; Lance J. Parks, Propofol, pubmed.com. Truy cập ngày 26/08/2023.