Promethazin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Promethazine

Tên danh pháp theo IUPAC

N,N-dimethyl-1-phenothiazin-10-ylpropan-2-amine

Nhóm thuốc

Kháng histamin (thụ thể H1); an thần, gây ngủ; chống nôn

Mã ATC

D – Da liễu

D04 – Thuốc chống ngứa, bao gồm kháng Histamin, gây tê…

D04A – Thuốc chống ngứa, bao gồm kháng Histamin, gây tê…

D04AA – Kháng Histamin dùng tại chỗ

D04AA10 – Promethazine

R – Hệ hô hấp

R06 – Thuốc kháng Histamin tác dụng toàn thân

R06A – Thuốc kháng Histamin tác dụng toàn thân

R06AD – Dẫn chất của Phenothiazin

R06AD02 – Promethazine

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

FF28EJQ494

Mã CAS

60-87-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H20N2S

Phân tử lượng

284.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Promethazine là một amin bậc ba là một phenothiazine thay thế trong đó nitơ vòng ở vị trí 10 được gắn vào C-3 của một moiety N, N-dimethylpropan-2-amin.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 31.8Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 20

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 60 °C

Điểm sôi: 190-192 °C ở 3,00E + 00 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.1 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 15,6mg / L (ở 24 ° C)

Hằng số phân ly pKa: 9.1

Chu kì bán hủy: 5 – 14 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 76 – 93%

Dạng bào chế

Viên nén: 10 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg.

Dung dịch tiêm: 25 mg/ml, 50 mg/ml.

Thuốc đạn trực tràng: 12,5 mg, 25 mg, 50 mg.

Promethazine thuốc bôi 2%: 10 g (Promethazin 2 kem bôi da).

Sirô: 6,25 mg/5 ml, 25 mg/5 ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Promethazine càng ổn định với pH thấp, nhạy cảm với ánh sáng và chuyển sang màu xanh khi tiếp xúc kéo dài với không khí và độ ẩm.

Thuốc tiêm: 20 – 25 °C, tránh ánh sáng. Cần xem xét kỹ về độ trong và màu sắc của dung dịch trước khi dùng. Không sử dụng khi dung dịch đã có màu hoặc có tủa.

Dung dịch uống: 15 – 25 °C, tránh ánh sáng.

Viên đặt trực tràng: 2 – 8 °C.

Viên nén: 20 – 25 °C, tránh ánh sáng.

Nguồn gốc

Promethazine là một dẫn xuất N-dimethylaminopropyl của phenothiazin, ban đầu gọi là 3.277 R.P., được phát triển ở Pháp vào năm 1946. Thuốc này đã được FDA chấp thuận trước ngày 29 tháng 3 năm 1951.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Thuốc Promethazin là thuốc gì? Promethazine là một dẫn chất ethylamino của phenothiazin. Thuốc này có cấu trúc khác với các phenothiazin chống loạn tâm thần ở mạch nhánh phụ và không có thay thế ở vòng, điều này được cho là làm giảm tác dụng dopaminergic ở hệ thần kinh trung ương (TKTW) (chỉ đạt khoảng 1/10 tác dụng của clopromazin).

Promethazine có hoạt tính kháng histamin và an thần mạnh. Tuy nhiên, thuốc cũng có khả năng kích thích hoặc ức chế một cách nghịch đảo hệ TKTW. Ức chế TKTW, thể hiện qua tình trạng an thần, là phổ biến khi sử dụng thuốc ở liều điều trị để kháng histamin.

Promethazine cũng có tác dụng kháng cholinergic, chống nôn, chống say tàu xe và gây tê tại chỗ. Ngoài ra, thuốc cũng có tác dụng chống ho nhẹ, cho thấy tiềm năng ức chế hô hấp.

Ở liều điều trị, promethazine không gây ảnh hưởng đáng kể đến hệ tim mạch, mặc dù tiêm tĩnh mạch nhanh có thể gây hạ huyết áp tạm thời; huyết áp thường duy trì hoặc tăng nhẹ khi tiêm chậm.

Promethazine thuộc nhóm thuốc chẹn thụ thể H1 do cạnh tranh với histamin ở các vị trí trên thụ thể H1 trên tế bào tác động. Tuy nhiên, thuốc không ngăn chặn giải phóng histamin, do đó chỉ ngăn chặn các phản ứng do histamin gây ra.

Promethazine có khả năng đối kháng ở các mức độ khác nhau với hầu hết các tác dụng của histamin, bao gồm mày đay và ngứa. Do đó, thuốc này được sử dụng trước mổ, trước các thủ thuật có thể gây giải phóng histamin. Ngoài ra, tác dụng kháng cholinergic của hầu hết các thuốc kháng histamin cũng gây ra khô mũi và khô niêm mạc miệng.

Promethazine và hầu hết các thuốc kháng histamin khác có khả năng đi qua hàng rào máu-não, gây tác dụng an thần thông qua ức chế histamin N-methyltransferase và chẹn các thụ thể histamin trung ương. Điều này đặc biệt nguy hiểm đối với trẻ nhỏ, vì các thuốc kháng histamin đã được chứng minh gây tử vong do ngừng thở khi ngủ.

Promethazine cũng có khả năng đối kháng ở các vị trí thụ thể khác của hệ TKTW, như serotonin và acetylcholin. Có đề xuất rằng các phenothiazin gián tiếp làm giảm kích thích đến hệ thống lưới của thân não.

Thuốc promethazine có tính kháng cholinergic, ngăn chặn phản ứng với acetylcholin thông qua thụ thể muscarinic. Hiệu quả chống nôn, chống say tàu xe và chống chóng mặt của promethazine là do tác dụng kháng cholinergic trung ương tại tiền đình, trung tâm nôn tích hợp và vùng phát động nhận cảm hóa chất của não. Tác dụng chống ho nhẹ có thể liên quan đến tính chất kháng cholinergic và ức chế TKTW của thuốc.

Promethazine và các phenothiazin khác cũng có khả năng chặn alpha-adrenergic, gây nguy cơ hạ huyết áp đứng. Promethazine thường được sử dụng dưới dạng hydroclorid và teoclat. Promethazine embonat và promethazine maleat cũng đã được sử dụng dưới dạng thuốc uống, và promethazine dioxyd dưới dạng thuốc nhỏ mắt và nhỏ mũi.

Ứng dụng trong y học

Promethazine, được bán dưới tên thương hiệu Phenergan cùng với các thương hiệu khác, là một loại thuốc kháng histamin, thuốc chống loạn thần, thuốc an thần và thuốc chống nôn thế hệ thứ nhất được sử dụng trong lĩnh vực y học. Thuốc này có ứng dụng rộng rãi trong điều trị các tình trạng dị ứng, mất ngủ và buồn nôn.

Ngoài ra, nó cũng có khả năng giảm các triệu chứng liên quan đến cảm lạnh thông thường và có thể được sử dụng để làm dịu tình trạng kích động hoặc lo lắng, đồng thời tạo ra một số hiệu ứng giải trí (đặc biệt là khi kết hợp với codeine).

Promethazine có thể được sử dụng qua đường uống, dạng thuốc đạn trực tràng hoặc tiêm vào cơ.

Có nhiều công dụng y tế của promethazine, bao gồm:

An thần: Tại Đức, promethazine được chấp thuận để điều trị các tình trạng kích động và kích động liên quan đến các rối loạn tâm thần tiềm ẩn, với liều tối đa hàng ngày là 200 mg.
Chống nôn: Promethazine được sử dụng để điều trị buồn nôn và nôn liên quan đến gây mê hoặc hóa trị. Thuốc thường được sử dụng sau phẫu thuật như một chất chống nôn. Hiệu quả chống nôn tăng lên khi liều dùng được tăng lên; tuy nhiên, tác dụng phụ cũng có thể tăng lên, điều này thường hạn chế liều lượng tối đa.
Điều trị ốm nghén: Ở Anh, promethazine là thuốc được ưu tiên sử dụng đầu tiên để điều trị các tình trạng ốm nghén từ trung bình đến nặng và ốm nghén nặng trong thai kỳ (thứ hai là metoclopramide hoặc prochlorperazine).
Đối với dị ứng và các tình trạng sốc phản vệ: Promethazine được sử dụng để điều trị các loại dị ứng như sốt cỏ khô và được sử dụng cùng với các loại thuốc khác trong trường hợp sốc phản vệ.
Hỗ trợ điều trị cảm lạnh thông thường: Promethazine có thể được sử dụng để giảm các triệu chứng liên quan đến cảm lạnh thông thường.
Say tàu xe: Promethazine có thể được sử dụng để điều trị say tàu xe, bao gồm cả say tàu trong không gian vũ trụ.
Bệnh tan máu ở trẻ sơ sinh: Thuốc có thể được sử dụng để điều trị bệnh tan máu ở trẻ sơ sinh.
Lo lắng trước phẫu thuật: Promethazine có thể được sử dụng để giảm lo lắng trước khi phẫu thuật.

Dược động học

Hấp thu

Promethazine được hấp thu tốt sau khi được dùng qua đường uống hoặc tiêm bắp. Dùng đường uống, trực tràng hoặc tiêm bắp, thuốc sẽ có tác dụng trong khoảng 20 phút, trong khi đường tiêm tĩnh mạch sẽ có tác dụng sau 3-5 phút. Thời gian tác dụng của thuốc thường kéo dài từ 4-6 giờ, có thể lên đến 12 giờ.

Phân bố

Promethazine được phân bố rộng rãi trong các mô của cơ thể. Nồng độ thuốc trong não thấp hơn so với các cơ quan khác, nhưng cao hơn trong huyết tương. Thuốc có khả năng vượt qua hàng rào máu não, qua nhau thai và cũng có thể được bài tiết vào sữa mẹ. Tỷ lệ liên kết của promethazine với protein huyết tương dao động từ 76-93%, tùy thuộc vào phương pháp sắc ký xác định. Thể tích phân bố của thuốc là 970 lít.

Chuyển hóa

Promethazine trải qua quá trình chuyển hóa mạnh trong gan, tạo ra các sản phẩm chủ yếu như promethazine sulfoxide và N-desmethyl promethazine.

Thải trừ

Promethazine có nửa đời thải trừ từ 5-14 giờ. Thuốc chủ yếu được thải ra qua nước tiểu và phân, trong đó phần lớn là dạng chất chuyển hóa không hoạt tính.

Phương pháp sản xuất

Promethazine được tổng hợp từ 10-phenothiazine-2-propyl clorua và dimethylamine với sự có mặt của đồng (Cu).

Độc tính ở người

Promethazin liều dùng quá cao có thể gây ra các triệu chứng như suy nhược nhẹ hệ thần kinh trung ương và tim mạch, hạ huyết áp, suy hô hấp, bất tỉnh, tăng phản xạ, tăng trương lực cơ, mất điều hòa, mệt mỏi, phản xạ duỗi-bàn chân, co giật, khô miệng, đỏ bừng, triệu chứng tiêu hóa và cố định, và đồng tử giãn.

Tính an toàn

Tính an toàn của promethazine khi sử dụng trong thời kỳ mang thai chưa được xác định rõ (trừ trong lúc đau đẻ). Có thể xảy ra phản ứng phụ liên quan đến sự phát triển thai nhi. Promethazine có khả năng vượt qua nhau thai. Tuy nhiên, không có bằng chứng lâm sàng cho thấy trẻ em bị ức chế hô hấp do promethazine. Do đó, chỉ nên sử dụng promethazine cho phụ nữ mang thai khi lợi ích điều trị vượt quá nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.

Promethazine cũng được bài tiết vào sữa mẹ, do đó cần thận trọng khi sử dụng cho phụ nữ đang cho con bú để tránh nguy cơ phản ứng phụ ở trẻ sơ sinh như kích động hoặc kích thích không bình thường, ức chế hô hấp. Nếu người mẹ sử dụng promethazine, nên ngừng cho con bú. Các loại thuốc kháng histamine có thể làm giảm tiết sữa do tác dụng kháng cholinergic.

Tương tác với thuốc khác

Metoclopramid: Không nên kết hợp sử dụng promethazin với metoclopramid, vì có thể gây tương tác không mong muốn.

Thuốc ức chế thụ thể thần kinh trung ương (TKTW): Promethazin có thể tăng hoặc hiệu quả của các loại thuốc ức chế TKTW như opiat, thuốc giảm đau khác, barbiturat và các thuốc an thần khác, thuốc kháng histamin, thuốc trấn tĩnh và cả rượu. Việc sử dụng đồng thời có thể dẫn đến tác dụng an thần mạnh hơn và tăng nguy cơ phản ứng phụ.

Epinephrin: Tác dụng kích thích alpha-adrenergic của epinephrin có thể bị chặn nếu dùng cùng với các chất chẹn alpha-adrenergic như dẫn chất phenothiazin.

Chất ức chế monoamin oxydase (IMAO): Sử dụng đồng thời với promethazin và các thuốc kháng histamin có thể kéo dài và tăng cường hiệu quả ức chế TKTW và kháng cholinergic của thuốc kháng histamin.

Sử dụng đồng thời với các thuốc kháng histamin là dẫn chất phenothiazin có thể làm tăng nguy cơ hạ huyết áp và các phản ứng phụ khác.

Chất chặn beta-adrenergic: Đặc biệt là propranolol, nếu dùng cùng với dẫn chất phenothiazin có thể làm tăng nồng độ của mỗi thuốc trong huyết tương do ức chế chuyển hóa. Điều này có thể dẫn đến tăng tác dụng hạ huyết áp, bệnh lý võng mạc không phục hồi, loạn nhịp tim và loạn vận động muộn.

Levodopa: Khi dùng đồng thời với dẫn chất phenothiazin, các tác dụng chống Parkinson của levodopa có thể bị ức chế do chẹn các thụ thể dopamin trong não.

Lưu ý khi sử dụng Promethazine

Do tính chất kháng cholinergic của promethazin, cần sử dụng thận trọng trong các bệnh như hen, tăng nhãn áp góc đóng, bí tiểu tiện, phì đại tuyến tiền liệt, và tắc môn vị – tá tràng.

Tránh sử dụng promethazin cho trẻ em và trẻ vị thành niên có các dấu hiệu và biểu hiện của hội chứng Reye, vì thuốc có thể gây ra các triệu chứng ngoại tháp làm che lấp dấu hiệu TKTW của hội chứng này, gây khó khăn cho việc chẩn đoán.

Phải thận trọng khi sử dụng promethazin cho người cao tuổi, đặc biệt là trẻ nhỏ (từ 2 tuổi trở lên), vì có nguy cơ quá liều, gây ức chế hô hấp và/hoặc ngừng thở, dẫn đến tử vong.

Promethazin gây buồn ngủ, người sử dụng thuốc không nên lái xe hoặc vận hành máy móc.

Tác dụng phụ kháng cholinergic thường xảy ra mạnh hơn ở người cao tuổi, đặc biệt là người bị sa sút trí tuệ hoặc tổn thương não.

Cần sử dụng cảnh giác khi dùng promethazin cho người động kinh (vì có thể làm tăng cơn co giật), bệnh tim mạch nặng, suy gan, suy thận hoặc suy tủy.

Promethazine hydrocloride dạng tiêm chứa natri metabisulfit, một chất sulfit có thể gây phản ứng dị ứng, từ nhẹ đến nặng, bao gồm các triệu chứng phản vệ, cơn hen đe dọa tính mạng. Những người bệnh nhạy cảm có tiền sử hen thường gặp phản ứng dị ứng nghiêm trọng hơn so với những người không bị hen.

Khi sử dụng promethazin hydroclorid dạng tiêm tĩnh mạch, cần tiêm chậm và cẩn thận để tránh thoát ra ngoài mạch hoặc tiêm nhầm vào động mạch, gây nguy cơ kích ứng nặng. Nếu bệnh nhân thấy đau tại vị trí tiêm, cần ngừng tiêm ngay lập tức để kiểm tra.

Một vài nghiên cứu của Promethazine trong Y học

Haloperidol cộng với promethazine cho bệnh nhân kích động

Haloperidol plus promethazine for agitated patients--a systematic review — Haloperidol plus promethazine for agitated patients–a systematic review

Mục tiêu: Đôi khi không thể tránh khỏi việc an thần nhanh chóng và an toàn. Các nhà nghiên cứu đã tiến hành đánh giá có hệ thống này để xác định giá trị của sự kết hợp haloperidol cộng với promethazine, thường được sử dụng ở Brazil.

Phương pháp: Tìm kiếm Sổ đăng ký của Nhóm bệnh tâm thần phân liệt Cochrane và bao gồm tất cả các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên liên quan đến những người hung hăng bị rối loạn tâm thần được sử dụng haloperidol cộng với promethazine. Lựa chọn, đánh giá chất lượng và trích xuất dữ liệu một cách đáng tin cậy từ tất cả các nghiên cứu có liên quan.

Kết quả: 4 nghiên cứu chất lượng cao có liên quan. Hỗn hợp haloperidol kết hợp với promethazine được so sánh với midazolam, lorazepam, haloperidol đơn độc và olanzapine tiêm bắp.

Ở Brazil, haloperidol cộng với promethazine có hiệu quả với hơn 2/3 số người bình tĩnh sau 30 phút, nhưng midazolam có tác dụng nhanh hơn và ở Ấn Độ, so với lorazepam, sự kết hợp này hiệu quả hơn. Trong vài giờ tới, sự khác biệt được báo cáo là không đáng kể.

Haloperidol được dùng mà không có promethazine trong tình huống này thường gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng. Olanzapine có tác dụng an thần nhanh như haloperidol cộng với promethazine, nhưng không có tác dụng lâu dài và nhiều người cần dùng thêm thuốc trong vòng 4 giờ.

Kết luận: Tất cả các phương pháp điều trị được đánh giá đều có hiệu quả, nhưng tổng quan này cung cấp bằng chứng thuyết phục về những lợi ích rõ ràng của việc kết hợp haloperidol với promethazine.