Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Pregabaline

Tên danh pháp theo IUPAC

(3S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid

Nhóm thuốc

Thuốc chống co giật, thuốc giảm đau

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N03 – Thuốc chống động kinh

N03A – Thuốc chống động kinh

N03AX – Thuốc chống động kinh khác

N03AX16 – Pregabalin

Mã UNII

55JG375S6M

Mã CAS

148553-50-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C8H17NO2

Phân tử lượng

159.23 g/mol

Cấu trúc phân tử

Pregabalin là một chất tương tự GABA, có cấu trúc (S) – (+) – 3-isobutyl-GABA. Ngoài ra, pregabalin cũng gần giống với các α-axit amin L-leucine và L-isoleucine.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 63.3 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 11

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 176 – 178ºC

Điểm sôi: 144 – 147ºC

Tỷ trọng riêng: 1.0 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1547cm-1

Độ tan trong nước: 11.3 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 10.23

Chu kì bán hủy: 6.3 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: < 1%

Cảm quan

Pregabalin có dạng bột kết tinh màu trắng, tan được trong nước cũng như các dung dịch acid và base khác nhau.

Dạng bào chế

Viên nang: 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 225 mg, 300 mg.

Dung dịch: 20 mg/ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Pregabalin nên được bảo quản ở nhiệt độ từ 15 – 30ºC và tránh ánh sáng trực tiếp.

Nguồn gốc

Pregabalin được tổng hợp vào năm 1990 bởi nhà hóa dược học Richard Bruce Silverman tại Đại học Northwestern ở Evanston, Illinois.

Theo đó, trong thời gian từ 1988 đến 1990, Ryszard Andruszkiewicz – một thành viên trong nhóm nghiên cứu đã đến thăm và tổng hợp một loạt các phân tử cho Silverman. Trong đó có một phân tử tỏ ra đặc biệt hứa hẹn.

Phân tử này được định hình hiệu quả để có khả năng vận chuyển vào não, nơi nó kích hoạt một loại enzym là axit L-glutamic decarboxylase. Silverman hy vọng rằng enzym này sẽ làm tăng sản xuất chất dẫn truyền thần kinh ức chế GABA và có tác dụng ngăn chặn các cơn co giật.

Sau đó, các phân tử được gửi đến Công ty Dược phẩm Parke – Davis để được thử nghiệm và nhận được sự chấp thuận tại Liên minh Châu Âu vào năm 2004.

Vào tháng 12 năm 2004, pregabalin được FDA chấp thuận để điều trị động kinh, đau thần kinh do tiểu đường và đau dây thần kinh hậu phẫu thuật. Sau đó, pregabalin xuất hiện trên thị trường Hoa Kỳ với tên thương mại là Lyrica vào mùa thu năm 2005.

Vào năm 2017, FDA đã phê duyệt Lyrica CR (dạng giải phóng kéo dài của pregabalin). Tuy nhiên, khác với công thức giải phóng ngay lập tức, Lyrica CR không được chấp thuận để điều trị chứng đau cơ xơ hóa hoặc bổ sung vào liệu pháp điều trị cho người lớn bị động kinh khởi phát một phần.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Mặc dù cơ chế hoạt động vẫn chưa được làm sáng tỏ đầy đủ, nhưng kết quả từ các nghiên cứu trên động vật cho thấy, sự gắn kết ở trước synap của pregabalin với các kênh canxi phụ thuộc điện thế là chìa khóa cho các tác dụng chống co giật và chống ung thư.

Theo đó, pregabalin liên kết với tiểu đơn vị 𝛂2 – 𝞭 trên các kênh canxi phụ thuộc điện thế, từ đó điều chỉnh việc giải phóng một số chất dẫn truyền thần kinh kích thích bao gồm glutamate, norepinephrine, chất-P và peptide liên quan đến gen calcitonin.

Ngoài ra, pregabalin cũng ngăn không cho tiểu đơn vị 𝛂2 – 𝞭 được vận chuyển từ hạch gốc lưng đến sừng lưng cột sống. Cơ chế này được cho là góp phần vào tác dụng của thuốc.

Mặt khác, pregabalin có cấu trúc tương tự chất ức chế thần kinh trung ương GABA, nhưng lại không gắn trực tiếp với các thụ thể như GABAA, GABAB, hoặc thụ thể của benzodiazepin. Tuy nhiên, trong thử nghiệm trên các tế bào thần kinh nuôi cấy, việc sử dụng pregabalin lâu dài sẽ làm tăng mật độ các protein vận chuyển cũng như tăng tốc độ vận chuyển GABA.

Ứng dụng trong y học

Co giật

Pregabalin rất hữu ích khi được thêm vào các phương pháp điều trị khác, khi các phương pháp đó không kiểm soát được một phần chứng động kinh.

Việc sử dụng đơn độc pregabalin ít hiệu quả hơn so với một số loại thuốc động kinh khác.

Đau thần kinh

Liên đoàn Hiệp hội Thần kinh Châu Âu khuyến cáo pregabalin như một thuốc đầu tay để điều trị các cơn đau liên quan đến bệnh thần kinh do đái tháo đường, đau dây thần kinh sau herpetic và đau thần kinh trung ương.

Việc sử dụng pregabalin để điều trị đau thần kinh liên quan đến ung thư vẫn còn gây tranh cãi, mặc dù việc sử dụng như vậy là phổ biến.

Không có bằng chứng về việc sử dụng pregabalin trong việc ngăn ngừa chứng đau nửa đầu. Trong khi đó, các thử nghiệm tương tự đối với gabapentin cũng đã được chứng minh là không hữu ích.

Các thử nghiệm đối với tác dụng ngăn ngừa cơn đau mãn tính hậu phẫu thuật của pregabalin đã được thực hiện, tuy nhiên công dụng của nó cho mục đích này còn gây tranh cãi.

Pregabalin thường được cho là không có hiệu quả trong điều trị cơn đau cấp tính. Theo đó, kết quả từ các thử nghiệm kiểm tra công dụng của pregabalin trong điều trị cơn đau cấp tính hậu phẫu thuật cho thấy, pregabalin không ảnh hưởng đến mức độ đau tổng thể.

Mặt khác, một số cơ chế có thể cải thiện cơn đau của pregabalin đã được thảo luận.

Rối loạn lo âu

Pregabalin có hiệu quả tương đối và an toàn để điều trị rối loạn lo âu tổng quát, do đó Liên đoàn Khoa học Tâm thần Sinh học Thế giới khuyến cáo pregabalin là một trong số các thuốc đầu tay để điều trị rối loạn lo âu tổng quát.

Tuy nhiên, các thuốc khác như SSRI lại được ưu tiên hơn đối với rối loạn ám ảnh cưỡng chế và rối loạn căng thẳng sau chấn thương. Theo đó, nó có tác dụng giải lo âu tương tự như benzodiazepin với ít có nguy cơ bị phụ thuộc hơn.

Tác dụng của pregabalin biểu hiện sau một tuần sử dụng và có hiệu quả tương tự như lorazepam, alprazolam và venlafaxine. Tuy nhiên pregabalin đã được chứng minh là ưu việt hơn, bằng cách tạo ra các tác dụng điều trị nhất quán hơn đối với các triệu chứng lo âu. Kết quả từ các thử nghiệm dài hạn đã cho thấy, hiệu quả của pregabalin diễn ra liên tục mà không phát triển khả năng dung nạp.

Mặt khác, không giống như benzodiazepine, pregabalin có tác dụng có lợi đối với giấc ngủ và cấu trúc giấc ngủ. Theo đó, các tác dụng này được đặc trưng bởi sự tăng cường giấc ngủ sóng chậm. Hơn nữa, pregabalin ít gây suy giảm nhận thức và tâm thần vận động hơn so với các thuốc benzodiazepine. Kết quả từ một đánh giá vào năm 2019 cũng đã cho thấy, pregabalin có khả năng làm giảm các triệu chứng và thường được dung nạp tốt.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, pregabalin được hấp thu nhanh chóng tại ruột. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 1,5 giờ và đạt ổn định sau 1 – 2 ngày. Sinh khả dụng khoảng 90%.

Mặc dù tốc độ hấp thu bị giảm khi dùng với thức ăn, nhưng mức độ hấp thu là không đổi. Do đó, sự ảnh hưởng của thức ăn không có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

Phân bố

Pregabalin gần như không liên kết với protein huyết tương (< 1%), tuy nhiên lại có khả năng vượt qua hàng rào máu não và đi vào hệ thần kinh trung ương. Hơn nữa, pregabalin cũng đã được chứng minh là có thể vượt qua nhau thai ở chuột và có trong sữa của chuột đang cho con bú.

Ở người, thể tích phân phối của một liều pregabalin đường uống khoảng 0,56 L/ kg.

Chuyển hóa

Kết quả từ các thí nghiệm sử dụng kỹ thuật y học hạt nhân cho thấy, pregabalin hầu như không bị chuyển hóa. Theo đó, khoảng 98% hoạt độ phóng xạ của pregabalin được thu hồi trong nước tiểu là dạng không đổi.

Thải trừ

Pregabalin được thải trừ qua thận chủ yếu dưới dạng không chuyển hóa. Thuốc có thời gian bán thải tương đối ngắn, trung bình là 6,3 giờ. Do đó, pregabalin được dùng 2 đến 3 lần mỗi ngày để duy trì mức điều trị. Ngoài ra, độ thanh thải của pregabalin qua thận là 73 mL/ phút.

Độc tính ở người

Ngộ độc pregabalin đã được báo cáo ở mức liều 800 mg/ ngày và liều duy nhất lên đến 11.500 mg. Theo đó, các triệu chứng bao gồm buồn ngủ, lú lẫn, bồn chồn, kích động, trầm cảm, rối loạn cảm xúc và co giật.

Ngoài ra, trong một nghiên cứu bao gồm 38 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, 20 tác dụng phụ đã được xác định là có liên quan đáng kể với pregabalin, hầu hết liên quan đến hệ thần kinh trung ương và nhận thức.

Các tác dụng phụ được xác định bao gồm chóng mặt, rối loạn thăng bằng, mất phối hợp, mất điều hòa, nhìn đôi, giảm thị lực, ngủ gà, run, rối loạn chú ý, suy nghĩ bất thường, suy nhược, mệt mỏi, hưng phấn, phù ngoại vi, khô miệng , và táo bón…

Tính an toàn

Các thuốc chống co giật (bao gồm pregabalin) thường làm tăng nguy cơ có ý định hoặc hành vi tự sát. Do đó, bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ trong quá trình sử dụng pregabalin. Hơn nữa, phải thận trọng khi sử dụng pregabalin vì thuốc có thể gây phù ngoại biên.

Pregabalin làm tăng cân nặng liên quan đến liều lượng và thời gian dùng thuốc. Tuy nhiên, sự tăng cân này không liên quan đến chỉ số khối lượng cơ thể (BMI) trước khi điều trị, giới tính hoặc tuổi tác, và cũng không do phù.

Kết quả từ nghiên cứu ngắn hạn có kiểm soát cho thấy, tăng cân không kết hợp với biến đổi lâm sàng nghiêm trọng về huyết áp. Tuy nhiên, tác dụng lâu dài trên tim mạch chưa được xác định. Ngoài ra, pregabalin không làm mất kiểm soát lượng đường trong máu.

Đối với người bệnh đã có bệnh tim từ trước, phải thận trọng khi sử dụng pregabalin vì có thể làm tăng nguy cơ suy tim.

Thuốc có thể ảnh hưởng đến TKTW và gây ra các tác dụng như buồn ngủ, chóng mặt, suy giảm thể chất và tinh thần. Do đó cần thận trọng trên các bệnh nhân phải lái xe hoặc vận hành máy móc.

Mặc dù hiếm gặp, nhưng pregabalin có thể làm tăng CPK và gây globin cơ – niệu kịch phát. Do đó, bệnh nhân cần ngưng thuốc và thông báo với bác sĩ khi có các triệu chứng đau hoặc yếu cơ, đặc biệt khi có kèm theo sốt và/hoặc mệt mỏi, khó chịu.

Cần giảm liều dần dần pregabalin trong ít nhất 1 tuần trước khi muốn ngừng thuốc để tránh sự tăng tần suất động kinh. Mặt khác, khi ngừng thuốc nhanh và đột ngột, bệnh nhân có thể mắc các triệu chứng cai thuốc như mất ngủ, nôn, đau đầu, tiêu chảy.

Tính an toàn và hiệu quả đối với phụ nữ có thai chưa được thiết lập, tuy nhiên nghiên cứu trên động vật dùng pregabalin với liều cao cho thấy tăng tỷ lệ dị dạng ở thai. Đồng thời, các biểu hiện nhiễm độc về phát triển thai được quan sát thấy bao gồm tử vong, chậm phát triển, tổn thương chức năng hệ thần kinh và sinh sản.

Khả năng phân bố của thuốc vào sữa mẹ cũng chưa được làm rõ, nhưng các nghiên cứu trên chuột cho thấy pregabalin có khả năng này. Do đó nên thận trọng khi sử dụng pregabalin đối với phụ nữ cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Tương tác với các thuốc khác

Pregabalin làm tăng nồng độ/tác dụng của thuốc uống chống đái tháo đường nhóm thiazolidinedion, nhóm Benzodiazepine, nhóm barbiturat, methotrimeprazin, các thuốc SSRI

Nồng độ/tác dụng của pregabalin được tăng lên bởi droperidol, hydroxyzin, methotrimeprazin.

Nồng độ và tác dụng của pregabalin bị giảm đi bởi ketorolac,ketorolac (nhỏ mũi), ketorolac (đường toàn thân), mefloquin.

Tương tác với thực phẩm

Tránh dùng pregabalin chung với rượu, rượu làm tăng tác dụng của pregabalin lên thần kinh trung ương.

Quy trình sản xuất Pregabalin

(R) – (-) – axit 3- (carbamoylmetyl) -5-metylhexanoic (R)-5, chất trung gian quan trọng trong quá trình tổng hợp, được chuyển thành (S) -Pregabalin thông qua sự phân hủy Hoffmann với Br2 / NaOH, thêm HCl, tạo nên kết tủa (S) -Pregabalin.

(S) -Pregabalin còn được điều chế bằng cách phân hủy Hoffman, sau khi thêm HCl tạo nên kết tủa của (S) -Pregabalin. Sản phẩm được tinh chế thêm bằng cách kết tinh từ hỗn hợp isopropanol và nước.

Một vài nghiên cứu của Pregabalin trong Y học

Thuốc bổ sung Pregabalin cho chứng động kinh khu trú kháng thuốc

Cơ sở: Động kinh là một bệnh thần kinh phổ biến, ảnh hưởng đến khoảng 1% dân số Vương quốc Anh. Khoảng 1/3 số người này vẫn tiếp tục lên cơn co giật mặc dù đã được điều trị bằng thuốc.

Pregabalin là một trong những loại thuốc chống động kinh mới hơn đã được phát triển để cải thiện kết quả. Đây là phiên bản cập nhật của Tổng quan Cochrane được xuất bản trong Số 3 năm 2014 và bao gồm ba nghiên cứu mới.

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả và khả năng dung nạp của pregabalin khi được sử dụng bổ sung trong điều trị động kinh khu trú kháng thuốc.

Kết quả chính: Chín thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng do ngành tài trợ (3327 người tham gia) vào tổng quan. Bảy thử nghiệm so sánh pregabalin với giả dược.

Đối với kết quả chính, những người tham gia ngẫu nhiên dùng pregabalin có khả năng giảm tần suất co giật 50% hoặc cao hơn đáng kể so với giả dược (RR 2,28, KTC 95% 1,52 đến 3,42,7 thử nghiệm, 2193 người tham gia, bằng chứng có độ chắc chắn thấp).

Tỷ lệ đáp ứng tăng gấp đôi khi tăng liều từ 300 mg / ngày lên 600 mg / ngày (OR 1,99, KTC 95% 1,74 đến 2,28), cho thấy mối quan hệ giữa liều lượng và đáp ứng.

Pregabalin có liên quan đáng kể với sự tự do co giật (RR 3,94, KTC 95% 1,50 đến 10,37, 4 thử nghiệm, 1125 người tham gia, bằng chứng chắc chắn trung bình).

Những người tham gia có nhiều khả năng rút khỏi điều trị bằng pregabalin hơn giả dược vì bất kỳ lý do gì (RR 1,35, KTC 95% 1,11-1,65, 7 thử nghiệm, 2193 người tham gia, bằng chứng chắc chắn vừa phải) và các tác dụng phụ (RR 2,65, KTC 95% 1,88 đến 3,74, 7 thử nghiệm, 2193 người tham gia, bằng chứng chắc chắn vừa phải).

Ba thử nghiệm so sánh pregabalin với ba loại thuốc kiểm soát tích cực: lamotrigine, levetiracetam và gabapentin. Những người tham gia được phân bổ cho pregabalin có nhiều khả năng giảm được tần suất co giật hơn 50% hoặc cao hơn so với những người được phân bổ cho lamotrigine (RR 1,47, KTC 95% 1,03 đến 2,12, 1 thử nghiệm, 293 người tham gia) nhưng không phải những người được phân bổ cho levetiracetam (RR 0,94 , KTC 95% 0,80-1,11, 1 thử nghiệm, 509 người tham gia) hoặc gabapentin (RR 0,96, KTC 95% 0,82-1,12, 1 thử nghiệm, 484 người tham gia).

Không tìm thấy sự khác biệt đáng kể giữa pregabalin và lamotrigine (RR 1,39, KTC 95% 0,40 đến 4,83) về tự do co giật, tuy nhiên, ít người tham gia đạt được tự do co giật khi bổ sung pregabalin so với levetiracetam (RR 0,50, KTC 95% 0,30 đến 0,85 ). Không có dữ liệu nào được báo cáo về kết quả này đối với pregabalin so với gabapentin.

Không tìm thấy sự khác biệt đáng kể giữa pregabalin và lamotrigine (RR 1,07, KTC 95% 0,75 đến 1,52), levetiracetam (RR 1,03, KTC 95% 0,71 đến 1,49), hoặc gabapentin (RR 0,78, KTC 95% 0,57 đến 1,07) để điều trị ngừng thuốc do bất kỳ lý do nào hoặc do tác dụng phụ (pregabalin so với lamotrigine: RR 0,89, KTC 95% 0,53 đến 1,48; so với levetiracetam: RR 1,29, KTC 95% 0,66 đến 2,54; so với gabapentin: RR 1,07, KTC 95% 0,54 đến 2,11).

Mất điều hòa, chóng mặt, buồn ngủ, tăng cân và mệt mỏi có liên quan đáng kể với pregabalin. Độ chắc chắn của bằng chứng là rất thấp đến trung bình bằng cách sử dụng phương pháp GRADE.

Kết luận của các tác giả: Pregabalin, khi được sử dụng như một loại thuốc bổ sung cho chứng động kinh khu trú kháng điều trị, có hiệu quả hơn đáng kể so với giả dược ở việc giảm 50% hoặc cao hơn và tự do co giật.

Kết quả cho thấy hiệu quả đối với liều từ 150 mg / ngày đến 600 mg / ngày, với hiệu quả ngày càng tăng ở liều 600 mg, tuy nhiên các vấn đề về khả năng dung nạp đã được ghi nhận ở liều cao hơn.

Các thử nghiệm bao gồm trong tổng quan này có thời gian ngắn, và các thử nghiệm dài hạn hơn là cần thiết để cung cấp thông tin cho việc đưa ra quyết định lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Pregabalin, truy cập ngày 18 tháng 5 năm 2022.
2. 2. Panebianco, M., Bresnahan, R., Hemming, K., & Marson, A. G. (2019). Pregabalin add-on for drug-resistant focal epilepsy. The Cochrane database of systematic reviews, 7(7), CD005612. https://doi.org/10.1002/14651858.CD005612.pub4
3. 3. Pubchem, Pregabalin, truy cập ngày 18 tháng 5 năm 2022.
4. 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội