Danh pháp

Tên chung quốc tế

Pentoxifylline

Tên danh pháp theo IUPAC

3,7-dimethyl-1-(5-oxohexyl)purine-2,6-dione

Nhóm thuốc

Thuốc giãn mạch ngoại vi

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C04 – Thuốc giãn mạch ngoại vi

C04A – Thuốc giãn mạch ngoại vi

C04AD – Dẫn xuất purin

C04AD03 – Pentoxifylin

Mã UNII

SD6QCT3TSU

Mã CAS

6493-05-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C13H18N4O3

Phân tử lượng

278.31 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt cực tôpô: 75,5

Số lượng nguyên tử nặng: 20

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Chất rắn

Điểm nóng chảy: 105 °C

Độ hòa tan: 77000 mg/L (ở 25 °C)

Pentoxifylline hòa tan trong cloroform, metanol và nước.

Dạng bào chế

Dung dịch thuốc tiêm: Pentoxifylline 20mg/ml

Viên nén: Pentoxifylline 100mg

Viên nén bao tan trong ruột: thuốc Pentoxifylline 400mg

Dược lực học

Pentoxifylline thể hiện các đặc tính huyết học, chống oxy hóa và chống viêm và thường được chỉ định trong điều trị bệnh động mạch ngoại biên (PAD). Ở những bệnh nhân PAD mắc đồng thời bệnh mạch máu não và động mạch vành, điều trị bằng pentoxifylline đôi khi có liên quan đến chứng đau thắt ngực, rối loạn nhịp tim và hạ huyết áp. Việc sử dụng đồng thời với warfarin nên được kết hợp với việc theo dõi thời gian prothrombin thường xuyên hơn. Ngoài ra, bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ phức tạp do xuất huyết, chẳng hạn như võng mạc chảy máu, loét dạ dày và phẫu thuật gần đây, nên được theo dõi định kỳ các dấu hiệu chảy máu.

Cơ chế hoạt động

Pentoxifylline cơ chế tác dụng như sau:

Pentoxifylline và các chất chuyển hóa của nó làm giảm độ nhớt của máu và cải thiện lưu lượng máu và oxy hóa mô ngoại biên. Cơ chế hoạt động chính xác mà nó dẫn đến cải thiện triệu chứng vẫn chưa được xác định. Tuy nhiên, một số con đường có khả năng liên quan.

• Pentoxifylline làm tăng tính linh hoạt của hồng cầu bằng cách tăng mức ATP hồng cầu và nucleotide tuần hoàn. Nó làm giảm độ nhớt của máu bằng cách giảm kết tập hồng cầu và kích thích quá trình phân giải fibrin để giảm nồng độ fibrinogen trong huyết tương. Tất cả những hiệu ứng này giúp tăng cường khả năng máu chảy qua các mạch ngoại vi (hành động huyết học).
• Pentoxifylline là một chất ức chế phosphodiesterase (PDE). Bằng cách ngăn chặn phosphodiesterase gắn màng, nó làm tăng nồng độ AMP vòng. Nó cũng ức chế tổng hợp thromboxane và tăng tổng hợp prostacyclin. Những hành động này dẫn đến kết tập tiểu cầu giảm. Hơn nữa, pentoxifylline đã chứng minh sự giảm kết dính của tiểu cầu vào thành mạch ở những bệnh nhân bị rối loạn tuần hoàn.
• Pentoxifylline gây giãn mạch ở giường mạch máu cơ xương bằng cách ức chế PDE và tăng cAMP.
• Pentoxifylline ức chế các gốc tự do có nguồn gốc từ bạch cầu được tạo ra trong quá trình thiếu máu cục bộ ngoại vi ở bệnh nhân mắc bệnh mạch máu ngoại biên. Nó đã được chứng minh là làm giảm sự suy giảm tốc độ lọc của bạch cầu không phân đoạn, hạn chế tổn thương mô liên quan đến thiếu máu cục bộ.
• Pentoxifylline có tác dụng điều hòa miễn dịch. Thuốc cải thiện khả năng biến dạng bạch cầu và chemotaxis. Nó làm giảm quá trình thoái hóa bạch cầu trung tính, giảm sự kết dính của bạch cầu nội mô và làm giảm độ nhạy cảm của bạch cầu với các cytokine. Bên cạnh đó, pentoxifylline có thể ức chế sản xuất các cytokine gây viêm.

Một số nghiên cứu trên động vật đã chứng minh vai trò của pentoxifylline trong việc làm giảm tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ, nhiễm độc thận do thuốc, nhiễm trùng và viêm.

• Pentoxifylline giảm thiểu tổn thương mô liên quan đến thiếu máu cục bộ đối với niêm mạc ruột trong quá trình tái tưới máu ở chuột Wistar.
• Điều trị bằng pentoxifylline làm suy yếu tế bào tổn thương mô thận do methotrexate gây ra và ngăn chặn sự gia tăng nồng độ nitơ urê và creatinine trong máu ở chuột Wistar.
• Pentoxifylline có tác dụng bảo vệ dạ dày có lợi chống lại các tổn thương dạ dày do căng thẳng gây ra bằng cách cải thiện vi tuần hoàn dạ dày ở chuột Wistar. Hiệu ứng này có thể là do hoạt động của NOS (nitric oxide synthase) được tăng cường, hoạt động cục bộ của oxit nitric và sự suy giảm chuyển hóa oxy hóa và các cytokine tiền viêm.
• Trong mô hình dòng tế bào đại thực bào ở chuột, pentoxifylline làm giảm nồng độ protein TNF bằng cách ức chế phiên mã mARN TNF để đáp ứng với nhiễm vi khuẩn.
• Pentoxifylline giảm thiểu tổn thương gan do tái tưới máu thiếu máu cục bộ ở chuột bạch tạng.

Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh vai trò chống viêm, chống rung và đặc tính huyết học của pentoxifylline trong các tình trạng bệnh khác nhau.

• Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên tiền cứu, pentoxifylline đã chứng minh sự giảm tán huyết có ý nghĩa thống kê trong quá trình bắc cầu tim phổi so với mẫu bệnh nhân đối chứng.
• Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, tiến cứu trên các ứng viên ghép bắc cầu động mạch vành có phân suất tống máu thấp hơn hoặc bằng 30%, điều trị trước bằng pentoxifylline trong ba ngày trước khi thực hiện thủ thuật có liên quan đến việc giảm mức độ yếu tố hoại tử khối u-α, interleukin- 6, cải thiện phân suất tống máu thất trái, giảm thời gian nằm trong đơn vị chăm sóc đặc biệt, thời gian thở máy, và nhu cầu sử dụng thuốc tăng co bóp cơ tim và truyền máu
• Ở những bệnh nhân mắc bệnh thận đái tháo đường týp 2 dùng thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin (ARB) trong hơn sáu tháng và điều trị thông thường, việc bổ sung liệu pháp pentoxifylline làm giảm protein niệu và cải thiện kiểm soát glucose và kháng insulin mà không làm thay đổi đáng kể nồng độ TNF huyết thanh. α ở bệnh nhân.
• Uống pentoxifylline có thể cải thiện lưu lượng máu não ở bệnh nhân mắc bệnh mạch máu não.
• Trong một thử nghiệm mù đôi có đối chứng với giả dược, việc sử dụng pentoxifylline cho những bệnh nhân mắc chứng mất trí nhớ do nhồi máu nhiều lần đã cho thấy những cải thiện về trí tuệ và chức năng nhận thức.

Dược động học

Hấp thu

Pentoxifylline thuốc biệt dược được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn ở đường tiêu hóa sau khi uống. Nó thường được khuyên dùng trong bữa ăn (thức ăn hoặc sữa) để giảm thiểu kích ứng đường tiêu hóa. Nó thường là viên nén giải phóng kéo dài với nồng độ đỉnh cao nhất của pentoxifylline trong huyết tương sớm từ hai đến ba giờ sau khi dùng. Sinh khả dụng : 20% đến 30%.

Chuyển hóa

Hồng cầu và gan chuyển hóa rộng rãi pentoxifylline thành các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó (M1).

Thải trừ

Pentoxifylline và các chất chuyển hóa của nó được thải trừ chủ yếu qua thận và dưới 5% qua phân. Mặt khác, các chất chuyển hóa chính của nó cũng được tiết vào sữa mẹ. Thời gian bán hủy của pentoxifylline là khoảng 0,4 giờ đến 0,8 giờ và các chất chuyển hóa của nó là khoảng 1 đến 1,5 giờ.

Ứng dụng trong y học

Pentoxifylline (PTXF) là một chất vận mạch giúp cải thiện lưu lượng máu bằng cách giảm độ nhớt của nó.

Nó được FDA chấp thuận để điều trị triệu chứng đau cách hồi. Nó đã được phát hiện là kém hơn so với cilostazol hoặc một chương trình tập thể dục có giám sát.

• Đau cách hồi có liên quan đến rối loạn mạch máu ngoại vi tắc mãn tính của các chi dưới. Ở những bệnh nhân như vậy, nó có thể cải thiện tưới máu mô bằng cách tăng cường lưu lượng máu và có thể làm giảm các dấu hiệu và triệu chứng của cơn đau do thiếu máu cục bộ.

Pentoxifylline cũng được sử dụng ngoài hướng dẫn để điều trị loét tĩnh mạch và viêm gan nặng do rượu.

• Loét tĩnh mạch: Một tổng quan Cochrane cho thấy pentoxifylline có hiệu quả trong điều trị loét tĩnh mạch có hoặc không có liệu pháp băng ép so với giả dược hoặc không điều trị.
• Viêm gan nặng do rượu: Pentoxifylline là chất ức chế yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α), một cytokine chính trong cơ chế bệnh sinh của viêm gan do rượu. Trong một phân tích tổng hợp, các nhà nghiên cứu đã lưu ý rằng pentoxifylline vượt trội so với giả dược trong việc ngăn ngừa hội chứng gan thận gây tử vong mà không có bất kỳ lợi ích nào về khả năng sống sót trong một tháng. Nó có thể là một phương pháp điều trị hiệu quả viêm gan nặng do rượu khi có chống chỉ định với corticosteroid.

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ phổ biến nhất của pentoxifylline là buồn nôn và nôn.

• Hệ tiêu hóa: Khó chịu ở bụng, đầy hơi và tiêu chảy
• Thần kinh trung ương: nhức đầu, chóng mặt.
• Hệ tim mạch: Đỏ bừng mặt; các tác dụng phụ hiếm gặp khác là đau ngực, rối loạn nhịp tim, tăng huyết áp, khó thở, nhịp tim nhanh và hạ huyết áp.

Độc tính ở người

Không có thuốc giải độc được báo cáo cho thuốc này. Người kê đơn thuốc nên ngừng thuốc trong trường hợp nghi ngờ ngộ độc. Đã có báo cáo về tác dụng phụ của pentoxifylline ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo mãn tính. Quá liều pentoxifylline đã được báo cáo với các triệu chứng bao gồm kích động, sốt, đỏ bừng, hạ huyết áp, co giật, buồn ngủ và mất ý thức bắt đầu 4-5 giờ sau khi uống và kéo dài đến 12 giờ. Điều trị triệu chứng được khuyến nghị, đặc biệt liên quan đến việc duy trì hô hấp thích hợp, huyết áp và kiểm soát co giật. Than hoạt tính có thể hữu ích trong việc hấp thụ lượng pentoxifylline dư thừa trong trường hợp dùng quá liều. Bệnh nhân đã hồi phục sau khi dùng quá liều ngay cả ở liều cao tới 80 mg/kg.

Điều trị lâu dài với pentoxifylline không liên quan đến sự gia tăng nồng độ enzym trong huyết thanh, mặc dù sự nghiêm ngặt trong việc tìm kiếm các bất thường xét nghiệm gan ở những bệnh nhân dùng thuốc không phải lúc nào cũng rõ ràng. Mặc dù đã được sử dụng hơn 3 thập kỷ, nhưng pentoxifylline chỉ liên quan đến các trường hợp tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng hiếm gặp và không hoàn toàn thuyết phục. Tuy nhiên, tác dụng phụ của viêm gan, vàng da, ứ mật và tăng men gan được liệt kê trong nhãn sản phẩm của pentoxifylline. Trong các trường hợp được báo cáo, thời gian khởi phát là 3 đến 4 tuần và kiểu tăng men gan rõ ràng là do ứ mật (Trường hợp 1). Các đặc điểm tự miễn dịch và dị ứng miễn dịch không có mặt. Tổn thương tự giới hạn và không có báo cáo về suy gan cấp tính,

Ngoài ra, pentoxifylline đã được đánh giá là liệu pháp điều trị một số bệnh gan bao gồm viêm gan cấp tính do rượu và xơ gan, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và các tình trạng gan tự miễn dịch với các kết quả khác nhau. Trong một số thử nghiệm nhỏ có kiểm soát ở bệnh nhân viêm gan cấp tính nặng do rượu, liệu pháp pentoxifylline có liên quan đến việc giảm đáng kể tỷ lệ tử vong ngắn hạn và tần suất của hội chứng gan thận. Tuy nhiên, trong các thử nghiệm lớn được kiểm soát tốt ở gan nhiễm mỡ do rượu, pentoxifylline có hoặc không có corticosteroid được phát hiện là không có tác dụng đối với tỷ lệ tử vong ngắn hạn hoặc dài hạn và tác dụng tối thiểu hoặc không ảnh hưởng đến tỷ lệ suy thận. Pentoxifylline cũng đã được báo cáo là cải thiện nồng độ aminotransferase trong huyết thanh và mô học gan ở bệnh nhân trưởng thành bị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH), nhưng những phát hiện này vẫn chưa được thử nghiệm trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn hơn. Tuy nhiên, tất cả các nghiên cứu đều cho thấy pentoxifylline được dung nạp tốt ở những bệnh nhân mắc bệnh gan và không có bằng chứng về nhiễm độc gan.

Tính an toàn

• Chỉ dùng Pentoxifylline cho phụ nữ cho con bú nếu trẻ > 2 tháng tuổi.
• Phụ nữ có thai: Các nghiên cứu trên động vật không tiết lộ bằng chứng gây quái thai. Pentoxifylline chỉ được khuyến cáo sử dụng trong thai kỳ khi lợi ích vượt trội nguy cơ.

Tương tác với thuốc khác

• Pentoxifylline có thể làm tăng tác dụng của thuốc hạ huyết áp. Do đó, việc giảm liều thuốc hạ huyết áp cần được xem xét cùng với việc theo dõi huyết áp cẩn thận.
• Pentoxifylline được chứng minh là làm tăng tác dụng chống đường huyết của các thuốc trị đái tháo đường như glibenclamide hoặc metformin trong các nghiên cứu trên động vật. Pentoxifylline đã được chứng minh là ức chế các kênh K nhạy cảm với ATP tương tự như glyburide ở chuột mắc bệnh tiểu đường. Nên giảm liều thuốc chống đường huyết và theo dõi đường huyết.
• Pentoxifylline có thể làm tăng nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân dùng warfarin hoặc thuốc chống kết tập tiểu cầu. Theo dõi thời gian prothrombin thường xuyên khi sử dụng đồng thời pentoxifylline với warfarin.
• Pentoxifylline làm tăng nồng độ theophylline trong huyết tương. Do đó, nó có thể gây kích thích thần kinh trung ương quá mức khi dùng cùng với các dẫn xuất xanthine khác.

Lưu ý khi sử dụng

Bệnh nhân lớn tuổi có nguy cơ cao bị tác dụng phụ từ pentoxifylline. Nên theo dõi cẩn thận huyết áp và mức đường huyết khi dùng pentoxifylline ở những bệnh nhân đang dùng thuốc hạ huyết áp và trị đái tháo đường. Họ có nguy cơ cao bị hạ huyết áp, té ngã và hạ đường huyết. Bệnh nhân mắc bệnh gan cũng nên được theo dõi chặt chẽ bằng xét nghiệm định kỳ. Bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao nên được thông báo về các dấu hiệu và triệu chứng chảy máu tiềm ẩn và được theo dõi định kỳ bằng dữ liệu xét nghiệm, bao gồm hematocrit và hemoglobin. Các bác sĩ lâm sàng nên thận trọng với những bệnh nhân bị rối loạn nhịp tim và huyết áp thấp.

Một vài nghiên cứu của Pentoxifylline trong Y học

Pentoxifylline trong da liễu

Bối cảnh: Pentoxifylline ban đầu được bán trên thị trường để sử dụng cho những bệnh nhân bị đau cách hồi do bệnh tắc động mạch mãn tính ở tứ chi nhưng sau đó đã được chứng minh là có một số công dụng ngoài hướng dẫn trong da liễu.

Mục đích: Mục đích của tổng quan này là nâng cao nhận thức về một số ứng dụng của pentoxifylline trong lĩnh vực da liễu.

Phương pháp: Một tìm kiếm toàn diện trên PubMed đã được tiến hành vào tháng 5 năm 2022 bằng cách sử dụng các cụm từ sau “da liễu” và “pentoxifylline.” Thời gian tìm kiếm của chúng tôi kéo dài 34 năm từ 1988 đến 2022. Tất cả các tài liệu hiện có đã được xem xét. Danh sách tham khảo của các bài báo được xác định đã được bao gồm. Các nghiên cứu đã bị loại trừ nếu chúng không bằng tiếng Anh và nếu nghiên cứu nằm ngoài phạm vi. Tám mươi mốt bài báo đã được đưa vào đánh giá này.

Kết quả: Pentoxifylline đã được sử dụng để điều trị các tình trạng da liễu khác nhau bao gồm bệnh mạch máu ngoại biên, viêm mạch máu và bệnh mạch máu, chilblains, bệnh da liễu ban xuất huyết sắc tố, u hạt vòng, hoại tử, sẹo lồi, lichen xơ cứng và teo da, sẹo, xơ hóa do bức xạ, bạch biến, rụng tóc từng vùng, bệnh leishmania và bệnh phong.

Kết luận: Việc sử dụng Pentoxifylline trong da liễu ngày càng tăng. Tuy nhiên, có rất ít nghiên cứu lớn hơn và các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên về việc sử dụng pentoxifylline trong da liễu và cần phải điều tra thêm để đánh giá việc sử dụng nó đối với nhiều tình trạng da liễu. Cơ chế hoạt động độc đáo của Pentoxifylline cũng như khả năng dung nạp tốt, hiệu quả về chi phí và tương tác thuốc tối thiểu làm cho nó trở thành một lựa chọn chính hoặc bổ trợ thuận tiện trong nhiều tình trạng da liễu.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia,Pentoxifylline, pubchem. Truy cập ngày 22/08/2023.
2. Pavan Annamaraju ; Krishna M. Baradhi, Pentoxifylline, pubmed.com. Truy cập ngày 22/08/2023.
3. Eliza Balazic, Eden Axler, Hailey Konisky (2023), Pentoxifylline in dermatology,pubmed.com. Truy cập ngày 22/08/2023.