Pembrolizumab

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Pembrolizumab

Pembrolizumab thuộc nhóm nào?

Pembrolizumab là thuốc gì? Thuốc chống ung thư

Mã ATC

L Thuốc chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 Thuốc chống ung thư

L01FF PD-1/PDL-1 (Chất ức chế protein chết tế bào được lập trình 1/phối tử chết 1)

L01FF02 Pembrolizumab

Mã UNII

DPT0O3T46P

Mã CAS

1374853-91-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C6534H10004N1716O2036S46

Phân tử lượng

146648.64 g•mol−1

Dạng bào chế

Dung dịch

Nguồn gốc

Pembrolizumab lần đầu được phát minh bởi các nhà khoa học tại Organon.
Từ năm 2013, lambrolizumab được đổi tên thành pembrolizumab.
Vào tháng 9 năm 2014, FDA phê duyệt pembrolizumab được sử dụng trong y học.
Vào tháng 7 /2015, pembrolizumab được sự chấp thuận tiếp thị tại Liên minh Châu Âu.
Vào tháng 10 năm 2015, pembrolizumab được phê duyệt dùng trong điều trị ung thư phổi không [phải do các tế bào nhỏ di căn bởi FDA
Năm 2017, Pembrolizumab được phê duyệt sử dụng để sử dụng trong bất kỳ khối u rắn di căn hoặc không thể cắt bỏ nào bởi FDA.
Tháng 6/2018, Pembrolizumab được phê duyệt sử dụng trong cả ung thư cổ tử cung tiến triển bởi FDA.
Tháng 11/2018, FDA cấp phép Pembrolizumab dùng ở bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan.
Tháng 2/2019, Pembrolizumab được phê duyệt bởi FDA trong điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân bị u ác tính có kiên quan đến hạch bạch huyết.
Tháng 6/2019, Pembrolizumab được cấp phép cho bệnh nhân mắc ung thư phổi tế bào nhỏ di căn.
Tháng 7/2019, Pembrolizumab được sử dụng cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy tái phát
Thang 6/2020, Pembrolizumab được FDA phê duyệt dùng đơn trị cho bệnh nhân bị khối u rắn cho cả đối tượng người lớn và trẻ em.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Pembrolizumab là một kháng thể đơn dòng IgG4 kappa được nhân hóa trực tiếp chống lại thụ thể chết theo chương trình-1 trên tế bào lympho. Mà các thụ thể này có vai trò quan trọng, giúp ngăn hệ thống miễn dịch tự tấn công. Các loại khối u khác sử dụng khả năng kháng miễn dịch thích ứng của cảm ứng PD-L1 và điều chỉnh nó theo hướng phản ứng chống khối u. Khi PD-L1 tương tác với PD-1, pembrolizumab ngăn chặn sự hình thành phức hợp PD-1 cho phép cải thiện khả năng tiêu diệt tế bào T qua trung gian.

Dược động học

Hấp thu

Pembrolizumab sau khi dùng theo đường tiêm tĩnh mạch thì có sinh khả dụng là 100% và đạt nồng độ Pembrolizumab ổn định trong huyết tương sau 16 tuần.

Chuyển hóa

Pembrolizumab được chuyển hóa thông qua quá trình thoái hóa protein bởi các chất xúc tác thành các peptide và axit amin nhỏ hơn

Phân bố

Pembrolizumab có thể tích phân bố là 6 lít và không liên kết với protein huyết tương

Thải trừ

Thời gian bán thải của Pembrolizumab là 22 giờ với độ thanh thải 195 mL/ngày

Ứng dụng trong y học

Pembrolizumab được chỉ định trong điều trị:

Khối u ác tính không thể cắt bỏ hoặc di căn
Điều trị bổ trợ sau khi cắt bỏ hoàn toàn hạch bạch huyết liên quan đến khối u ác tính.
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ
Ung thư biểu mô tế bào vảy ở da, ở đầu và cổ
Ung thư biểu mô tế bào thận
Ung thư biểu mô tiết niệu
Ung thư hạch Hodgkin cổ điển
U lympho tế bào B lớn trung thất nguyên phát
Ung thư biểu mô tiết niệu
Ung thư dạ dày
Ung thư cổ tử cung
Ung thư biểu mô tế bào gan
Ung thư tế bào Merkel
Ung thư phổi tế bào nhỏ
Ung thư vòm họng
Ung thư trung biểu mô
Ung thư gan
Ung thư thực quản
Ung thư đại trực tràng
Ung thư vú
Ung thư tuyến tiền liệt
Bệnh ung thư buồng trứng

Tác dụng phụ

Viêm da tróc vảy, hội chứng Stevens-Johnson, pemphigoid bọng nước, hoại tử biểu bì độc hại
Rối loạn tuyến giáp, viêm tuyến yên , tiểu đường tuýp 1
Viêm đại tràng qua
Viêm phổi
Nhiễm độc gan/viêm gan
Rối loạn chức năng thận qua
sốc phản vệ và quá mẫn
Hội chứng Guillain-Barre, thiếu máu tán huyết, viêm khớp, viêm cơ, nhược cơ, viêm tụy, viêm màng bồ đào, sarcoidosis, viêm mạch và viêm não
Đau đầu, lưng, khớp
Phát ban, đỏ, ngứa
Hạ natri máu, giảm cân, chán ăn
Khó thở, ho
Mệt mỏi, sốt, bệnh giống cúm, suy nhược,phù ngoại biên
Suy giáp, cường giáp
Viêm phổi, nhiễm trùng đường hô hấp trên, nhiễm trùng đường tiết niệu,
Loạn nhịp tim
Thiếu máu
Nhiễm độc gan, xét nghiệm chức năng gan tăng cao
Tiểu máu, tăng creatinine máu

Chống chỉ định

Bệnh nhân bị u lympho tế bào B lớn trung thất nguyên phát
Bệnh ung thư hệ thần kinh trung ương ở trẻ em

Độc tính ở người

Chưa có dữ liệu

Tương tác với thuốc khác

Sử dụng betamethasone, budesonide, cortisone, deflazacort, dexamethasone, triamcinolone, methylprednisolone, hydrocortisone, prednisolone có thể làm giảm tác dụng của pembrolizumab
Dùng đồng thời deucravacitinib và Pembrolizumab làm tăng nguy cơ nhiễm trùng cũng như ung thư hạch và các khối u ác tính khác.
Dùng đồng thời dimethyl fumarate, monomethyl fumarate và Pembrolizumab có khả năng gây tổn thương thận.
Efgartigimod alfa, Rozanolixizumab có thể làm giảm nồng độ trong máu và tác dụng của pembrolizumab.
Sử dụng các loại thuốc như pembrolizumab cùng với lenalidomide và dexamethasone, pomalidomide và dexamethasone, thalidomide và dexamethasone để điều trị bệnh đa u tủy có thể làm tăng nguy cơ mắc các tác dụng phụ nghiêm trọng và đe dọa tính mạng

Lưu ý khi sử dụng

Trong quá trình dùng Pembrolizumab cho bệnh nhân theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của viêm phổi, viêm tuyến yên, viêm đại tràng, và nghi ngờ có phản ứng da nghiêm trọng.
Theo dõi sự thay đổi chức năng thận, gan, chức năng tuyến giáp, các phản ứng thiếu oxy máu, ngứa, phát ban, truyền dịch như ớn lạnh, sốt, rét run và thở khò khè, đỏ bừng, hạ huyết áp,
Theo dõi tình trạng tăng đường huyết cho bệnh nhân dùng Pembrolizumab như một dấu hiệu của bệnh nhân tiểu đường loại 1.
Pembrolizumab có khả năng gây hại cho thai nhi vì vậy không dùng Pembrolizumab cho phụ nữ có thai.
Pembrolizumab không nên dùng cho phụ nữ cho con bú vì chưa biết Pembrolizumab có bài tiết vào sữa mẹ không.
Trong quá trình dùng Pembrolizumab, bệnh nhân cần có các biện pháp tránh thai hiệu quả.
Các nghiên cứu cho thấy Pembrolizumab làm tăng mức độ nghiêm trọng một số loại bệnh nhiễm trùng, bao gồm vi rút viêm màng não lympho bào, M. bệnh lao và vi rút viêm gan B.

Một vài nghiên cứu của Pembrolizumab trong Y học

Nghiên cứu 1

CẬP NHẬT ASCO 2023: PEMBROLIZUMAB PHỐI HỢP VỚI HOÁ CHẤT KHÔNG CẢI THIỆN SỐNG THÊM Ở BỆNH NHÂN CÓ ĐỘT BIẾN EGFR

– Thuốc nhắm trúng đích EGFR TKIs là điều trị tiêu chuẩn cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR. Khi bệnh tiến triển, nhiều bác sĩ và bệnh nhân hy vọng sự phối hợp miễn dịch với hoá chất sẽ đem lại lợi ích cho người bệnh. Dữ liệu hiện tại: KHÔNG CÓ LỢI ÍCH khi thêm Pembrolizumab với hóa chất ở nhóm bệnh nhân này, câu trả lời có được từ hội nghị ung thư lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO 2023) mới được cập nhật gần đây.

– Nghiên cứu KEYNOTE – 789 thực hiện trên 492 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ không vảy giai đoạn 4 có đột biến EGFR exon Del 19 hoặc L858R, có thể trạng tốt, bệnh nhân này đã kháng với các thuốc EGFR TKI thế hệ 1,2 nếu T790M (-) hoặc thuốc EGFR TKIs thế hệ 1,2 và osimertinib nếu T790M (+) hoặc Osimertinib bước 1.

– Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào 2 nhóm: nhóm 1 được điều trị Pembrolizumab + hoá chất phác đồ Pemetrexed carboplatin/cisplatin mỗi 3 tuần x 4 chu kì, sau đó duy trì Pembrolizumab + Pemetrexed mỗi 3 tuần đến 35 chu kì. Nhóm 2 chỉ nhận hoá chất Pemetrexed carboplatin/cisplatin x 4 chu kì sau đó duy trì Pemetrexed đến khi bệnh tiến triển.

– Kết quả của nghiên cứu này được trình bày tại hội nghị ASCO 2023: Thêm Pembrolizumab với hoá chất Pemetrexed platinum không cải thiện có nghĩa thống kê về thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) so với nhóm chỉ điều trị hoá chất. Cụ thể:

+ Thời gian theo dõi trung bình là 28,6 tháng, pembrolizumab cộng với hóa trị liệu (n = 245) dẫn đến PFS trung bình là 5,6 tháng so với 5,5 tháng đối với giả dược cộng với hóa trị liệu(P = 0,0117). Tỷ lệ PFS 24 tháng là 4,7% đối với phác đồ pembrolizumab và 3,5% đối với phác đồ giả dược.

+ Ở thời gian theo dõi trung bình là 42 tháng, các bệnh nhân trong nhóm pembrolizumab có thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 15,9 tháng so với 14,7 tháng đối với bệnh nhân trong nhóm giả (P = 0,0117). Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 36 tháng lần lượt là 14,6% và 11,4% đối với nhóm pembrolizumab và nhóm giả dược.

– Tuy nhiên khi phân tích ở nhóm bệnh nhân có PD-L1 > 1% thì thêm Pembrolizumab có vẻ có lợi hơn. Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình ở nhóm phối hợp Pembrolizumab là 18,6 tháng so với 14,1 tháng với nhánh chỉ dùng hoá chất (HR 0,77).

– KẾT LUẬN: Từ dữ liệu hiện tại, Pembrolizumab không nên phối hợp với hóa chất ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn 4 có đột biến EGFR phổ biến. Tuy nhiên, ở bệnh nhân có bộc lộ PD-L1 >1%, đặc biệt ở nhóm >50% cần có thêm nghiên cứu.

Nghiên cứu 2

Pembrolizumab điều trị ung thư cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn

Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer

Nghiên cứu tiến hành với mục tiêu đánh giá lợi ích tương đối của việc bổ sung pembrolizumab vào hóa trị liệu có hoặc không có bevacizumab. Nghiên cứu tiến hành thử nghiệm mù đôi, giai đoạn 3, trên 548 bệnh nhân mắc ung thư cổ tử cung dai dẳng 1 trở lên tái phát hoặc di căn , được phân ngẫu nhiên 1:1 để nhận 200 mg pembrolizumab hoặc giả dược mỗi 3 tuần trong tối đa 35 chu kỳ. Tiêu chí chính là tỷ lệ sống sót không tiến triển và tỷ lệ sống sót tổng thể. Kết quả 8,2 tháng ở nhóm giả dược, tỷ lệ sống sót không tiến triển trung bình là 10,4 tháng ở nhóm pembrolizumab . Trong 617 bệnh nhân thuộc nhóm có chủ định điều trị, thời gian sống sót không tiến triển lần lượt là 10,4 tháng và 8,2 tháng. Từ nghiên cứu kết luận rằng tỷ lệ sống sót tổng thể và không tiến triển ở nhóm pembrolizumab dài hơn đáng kể so với giả dược ở những bệnh nhân ung thư cổ tử cung dai dẳng.

Tài liệu tham khảo

Thư viện y học quốc gia, Pembrolizumab , pubchem. Truy cập ngày 06/11/2023.
James P. Flynn; Valerie Gerriets. Pembrolizumab , pubmed.com. Truy cập ngày 06/11/2023
James Chih-Hsin Yang, MD, PhD (6/2023), Adding Pembrolizumab to Chemo Does Not Significantly Improve Survival in EGFR+ NSCLC. Targeted. Truy cập ngày 10/6/2023.
Nicoletta Colombo 1, Coraline Dubot 1, Domenica Lorusso (2021)Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer, pubmed.com. Truy cập ngày 06/11/2023