Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Papaverin

Tên danh pháp theo IUPAC

1 – [(3,4-đimetoxyphenyl) metyl] -6,7-đimetoxyisoquinolin

Nhóm thuốc

Thuốc chống co thắt

Mã ATC

A: Thuốc cho đường tiêu hóa và chuyển hóa

A03: Thuốc có tác dụng chống co thắt, kháng cholinergic và điều hòa nhu động ruột
A03A: Thuốc tổng hợp chống co thắt và kháng cholinergic

A03AD: Papaverin và dẫn chất

A03AD01: Papaverin

Mã UNII

DAA13NKG2Q

Mã CAS

58-74-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C20H21NO4

Phân tử lượng

339.4 ( g/mol)

Cấu trúc phân tử

Papaverine là một alkaloid benzylisoquinoline được thay thế isoquinoline bởi các nhóm methoxy ở vị trí 6 và 7 và nhóm 3,4-dimethoxybenzyl ở vị trí 1. Nó đã được phân lập từ cây Thuốc phiện (Papaver somniferum).

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 49,8 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 25

Phân trăm các nguyên tử có trong công thức: C 70.78%, H 6.24%, N 4.13%, O 18.86%

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C) : 226 ° C

Điểm sôi: Thăng hoa ở 135 ° C

Áp suất hơi: 2,33X10-8 mm Hg ở 25 ° C

Độ tan trong nước: 3,733X10-5 mg / L ở 37,5 ° C

LogP: 3

Độ pH: 2,0-2,8

Chỉ số khúc xạ: 2,0-2,8

Hằng số định luật Henry: 7,51X10-13 atm-cu m / mol ở 25 ° C

Hằng số phân ly pKa: 8,07 ở 25 ° C

Chu kì bán hủy: 0,5 – 2 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: ~90%

Cảm quan

Papaverin có dạng bột trắng hoặc tinh thể.

Tan nhẹ trong nước, trong cloroform, cacbon tetraclorua , ete dầu mỏ. Tan được trong benzen nóng, axit axetic băng, axeton. Khó tan trong ethanol 96 %

Dạng bào chế

Dạng viên nén có hàm lượng: 30 mg, 40 mg, 60 mg, 100 mg.

Dạng viên nang uống giải phóng kéo dài: 150 mg.

Dạng thuốc tiêm: 30 mg/ml, 40 mg/2 ml

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Papaverin

Bảo quản Papaverin ở nhiệt độ từ 15 đến 30 °C.

Đối với dạng viên tác dụng kéo dài cần phải được bảo quản ở nơi khô ráo, tránh ẩm ướt.

Đối với dạng thuốc tiêm Papaverin cần được bảo quản tránh ánh sáng ( cần giữ nguyên trong thùng carton đến khi sử dụng mới mở ra) và không bảo quản lạnh đối với thuốc tiêm.

Nguồn gốc

Một alkaloid được tìm thấy trong thuốc phiện nhưng có cấu trúc và tính chất vật lý khác với alkaloid có trong thuốc phiện khác. Papaverin là thuốc giãn cơ trơn tác dụng trực tiếp gây giãn mạch và được dùng trong điều trị liệt dương. Cơ chế tác dụng dược lý của Papaverin vẫn chưa không rõ ràng, nhưng các nghiên cứu cho thấy hoạt chất có thể ức chế phosphodiesterase và tác dụng trực tiếp trên các kênh canxi.

Papaverin được phát hiện vào năm 1848 bởi Georg Merck.

Vào năm 1982, một bác sĩ phẫu thuật người Pháp, Ronald Virág đã phát hiện ra ở Paris rằng Papaverin có thể được sử dụng như một loại thuốc tiêm nội thể hang có thể điều trị rối loạn cương dương ở nam giới.

Dược lý và Cơ chế hoạt động

Papaverin là alkaloid được chiết xuất từ nhựa thuốc phiện hoặc có thể được tổng hợp, thuộc nhóm benzylisoquinolin. Là một chất ức chế phosphodiesterase không xanthine để giảm thiếu máu cục bộ não và ngoại vi liên quan đến co thắt động mạch và thiếu máu cục bộ cơ tim phức tạp do loạn nhịp tim. Tuy nhiên, một tác dụng thật sự đáng quan tâm đến của Papaverin đó là điều trị rối loạn cương dương

Giãn cơ trơn

Tác động chính của Papaverine ở trên tim và cơ trơn. Papaverine tác động trực tiếp lên cơ tim để làm giảm sự dẫn truyền, làm giảm áp lực của cơ tim do ức chế trực tiếp những kích thích của cơ tim, kéo dài thời gian trơ.

Papaverine làm giảm áp lực lên các cơ trơn khác nhau. Sự giãn mạch sẽ có tác dụng chống co thắt chủ yếu ở các mạch máu gồm cơ động mạch vành, não, phổi và mạch máu ngoại vi.

Nhờ tác dụng giãn mạch trực tiếp trên mạch máu não, Papaverin làm tăng lưu lượng máu não và giảm sức cản mạch máu não ở người bình thường.

Điều trị rối loạn cương dương

Việc tiêm Papaverin trực tiếp vào thể hang còn có tác dụng hiệu quả trên điều trị rối loạn cương dương vật ở nam giới.

Papaverin là một chất giãn cơ trơn mạnh mẽ, dẫn đến thể hang được đầy máu, làm dương vật cương cứng. Nó cũng có thể hoạt động như 1 chất ức chế phosphodiesterase tương tự như cơ chế của Avanafil hoặc có tác dụng chống icotinic. Sự cương cứng nhân tạo do sử dụng Papaverin có liên quan đến sự giãn mạch của các nhánh động mạch pudendal và với một “hành động cơ học” có thể ở cấp độ mô hang.

Tiêm Papaverin đã được sử dụng trong một thời gian dài như một phương pháp điều trị rối loạn cương dương thứ hai nhưng ngày nay không còn phù hợp vì gây đau dương vật kéo dài hoặc gây nhiễm khuẩn, tụ máu tại chỗ, gây khó chịu cho người dùng. Nếu dùng trong thời gian dài có thể dẫn đến vẹo dương vật.

Ứng dụng trong y học của Papaverin

Tác dụng giãn mạch

Papaverine sử dụng để điều trị co thắt đường tiêu hóa, đường mật và niệu quản Ngoài ra, còn dùng trong phẫu thuật bắc cầu động mạch vành và làm thuốc giãn mạch vành và não trong xuất huyết dưới nhện. Papaverine cũng có thể được dùng làm thuốc giãn cơ trơn trong một số trường hợp.

Tác dụng làm cương dương vật ở nam giới

Papaverine được sử dụng như một loại thuốc điều trị rối loạn cương dương, một mình hoặc đôi khi kết hợp. Papaverine, khi được tiêm trực tiếp vào mô dương vật, gây giãn cơ trơn trực tiếp và do đó làm đầy thể hang bằng máu dẫn đến cương cứng.

Một số tác dụng khác

Papaverin cũng thường được sử dụng trong bảo quản lạnh các mạch máu cùng với glycosaminoglycan khác và huyền phù protein. Có chức năng giãn mạch trong quá trình bảo quản lạnh khi được sử dụng cùng với verapamil , phentolamine , nifedipine , tolazoline hoặc nitroprusside .

Papaverine cũng đang được nghiên cứu như một yếu tố tăng trưởng tại chỗ trong việc mở rộng mô.

Papaverine được sử dụng như một loại thuốc dự phòng ngoài nhãn (ngăn ngừa) chứng đau nửa đầu. Nó không phải là thuốc đầu tay như một số thuốc chẹn beta , thuốc chẹn kênh canxi ,…..mà là thuốc đầu tay và thuốc thứ cấp như SSRI , thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II ,….không thành công trong điều trị dự phòng chứng đau nửa đầu, có tác dụng phụ không thể dung nạp hoặc bị chống chỉ định.

Papaverine cũng có mặt trong sự kết hợp của các muối alkaloid của thuốc phiện như papaveretum ( Omnopon , Pantopon ) và những loại khác, cùng với morphin , codeine , và trong một số trường hợp , noscapine và các loại khác với tỷ lệ tương tự như trong thuốc phiện, được sử dụng cho một ứng dụng nhất định.

Papaverine được tìm thấy như một chất gây ô nhiễm trong một số loại heroin và có thể được các phòng thí nghiệm pháp y sử dụng trong việc lập hồ sơ heroin để xác định nguồn gốc của nó. Các chất chuyển hóa cũng có thể được tìm thấy trong nước tiểu của người sử dụng heroin, cho phép phân biệt heroin đường phố với diacetylmorphine dược phẩm .

Dược động học

Hấp thu

Papaverin hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa và có tác dụng gần như là tức thời.

Sinh khả dụng đường uống của Papaverin khoảng 54%.

Phân bố

Thuốc Papaverin sau khi uống được phân bố khắp cơ thể và nồng độ cao nhất được tìm thấy ở mô mỡ và gan. Khả năng liên kết với protein huyết tương của Papaverin khá cao, xấp xỉ 90%.

Chuyển hóa

Papaverin chuyển hóa chủ yếu và nhanh chóng ở gan.

Thải trừ

Papaverin được bài tiết qua nước tiểu, chủ yếu ở dạng liên hợp glucuronid của các chất chuyển hóa dạng phenolic.

Thời gian bán thải của Papaverin khoảng 30 – 120 phút.

Độc tính ở người

Độc tính của Papaverin được chứng minh rằng là rất thấp sau khi uống, tuy nhiên một số tác dụng không mong muốn về tiêu hóa, viêm gan cũng đã được báo cáo gặp ở bệnh nhân dùng Papaverin.

Một số tác dụng không mong muốn ít gặp ở Papaverin.

Trên tim mạch: Ðỏ bừng mặt, tăng huyết áp nhẹ, nhịp tim nhanh, loạn nhịp khi tiêm tĩnh mạch nhanh.

Trên hệ thần kinh trung ương: Chóng mặt, ngủ gà, ngủ lịm, nhức đầu.

Trên tiêu hóa: Buồn nôn, chán ăn, ỉa chảy,táo bón,.

Ở gan: Quá mẫn gan, viêm gan mạn tính.

Trên hô hấp: Ngừng thở (sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh).

Tương tác với thuốc khác

Một số thuốc thuộc nhóm ức chế hệ thần kinh trung ương có thể làm tăng nhẹ tác dụng của papaverin.

Morphin có tác dụng hiệp đồng với Papaverin.

Khi dùng Papaverin đồng thời với levodopa có thể làm giảm hiệu quả điều trị của thuốc này ở người bệnh Parkinson.

Có tổng cộng hơn 244 thuốc/ nhóm thuốc được tìm thấy là có tương tác khi dùng với Papaverin. Trong đó có 181 thuốc là có tương tác nghiêm trọng, 61 thuốc là có tương tác trung bình và 2 thuốc có tương tác nhẹ.

Abarelix	Kết hợp Abarelix và Papaverin có thể làm tăng nguy cơ nhịp tim không đều, nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng	Major
Bicalutamide	Kết hợp Bicalutamide và Papaverin có thể làm tăng nguy cơ nhịp tim không đều, nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng	Major
Ceritinib	Kết hợp Ceritinib và Papaverin có thể làm tăng nguy cơ nhịp tim không đều, nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng	Major
Dexmedetomidine	Dexmedetomidine có thể bị tăng tác dụng làm giảm huyết áp và làm chậm nhịp tim khi kết hợp nó với Papaverine	Moderate
Fluphenazine	Fluphenazine có thể bị tăng tác dụng làm giảm huyết áp và làm chậm nhịp tim khi kết hợp nó với Papaverine	Moderate
Isocarboxazid	Isocarboxazid và Papaverine có thể làm tăng tác dụng giảm huyết áp .	Moderate

Một vài nghiên cứu của Papaverin trong Y học

Ảnh hưởng của Papaverine đối với dòng chảy động mạch vú bên trong bên trái: Phương pháp phun tại chỗ so với phương pháp tiêm quanh mạch

Mục tiêu

Phân tích hai kỹ thuật sử dụng papaverine, phun tại chỗ vào động mạch vú bên trái đã thu hoạch (LIMA) và tiêm quanh mạch, để tìm ra khả năng cải thiện lưu lượng LIMA của chúng.

Phương pháp

Bốn mươi bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm. Trong Nhóm 1, papaverine được phun trên LIMA đã thu hoạch. Trong Nhóm 2, papaverine được đưa vào mặt phẳng quanh mạch. Liều lượng thuốc là như nhau cho cả hai nhóm. Lưu lượng LIMA được đo 20 phút sau khi bôi papaverine. Lưu lượng máu được ghi lại trong 20 giây và lưu lượng mỗi phút được tính toán. Áp suất trung bình toàn thân được duy trì ở 70 mmHg trong quá trình lấy máu. Dữ liệu thu thập được đã được đánh giá và giải thích một cách thống kê.

Kết quả

Lưu lượng máu LIMA trước khi áp dụng papaverine ở Nhóm 1 là 51,9 ± 13,40 ml / phút và ở Nhóm 2 là 55,1 ± 15,70 ml / phút. Theo thống kê, các dòng LIMA giống hệt nhau ở cả hai nhóm trước khi áp dụng papaverine. Lưu lượng máu LIMA, sau ứng dụng papaverine, ở Nhóm 1 là 87,20 ± 13,46 ml / phút và ở Nhóm 2 là 104,7 ± 20,19 ml / phút. Luồng Nhóm 2 cao hơn về mặt thống kê so với Luồng Nhóm 1.

Kết luận

Phân phối Papaverine đến LIMA bằng phương pháp tiêm quanh mạch cung cấp lưu lượng cao hơn có ý nghĩa thống kê khi so sánh với phương pháp phun tại chỗ. Do đó, việc cung cấp papaverine quanh mạch hiệu quả hơn so với phương pháp phun trong việc cải thiện lưu lượng máu LIMA.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Papaverin, truy cập ngày 8 tháng 5 năm 2022.
2. 2. Pubchem, Papaverin, truy cập ngày 8 tháng 5 năm 2022.
3. 3. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
4. 4. Berkó, S., Zsikó, S., Deák, G., Gácsi, A., Kovács, A., Budai-Szűcs, M., … & Csányi, E. (2018). Papaverine hydrochloride containing nanostructured lyotropic liquid crystal formulation as a potential drug delivery system for the treatment of erectile dysfunction. Drug design, development and therapy, 12, 2923.
5. 5. Gowda SL, G., Kumar HV, J., GS, V., Mathew, A. K., & Nanjappa, M. C. (2020). Effect of papaverine on left internal mammary artery flow: topical spraying versus perivascular injection method. Brazilian Journal of Cardiovascular Surgery, 35, 181-184.