Oxybutynin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Oxybutynin

Tên danh pháp theo IUPAC

4-(diethylamino)but-2-ynyl 2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetate

Nhóm thuốc

Thuốc chống co thắt đường tiết niệu

Mã ATC

G – Hệ tiết niệu sinh dục và hormone sinh dục

G04 – Tiết niệu

G04B – Tiết niệu

G04BD – Thuốc điều trị tiểu nhiều lần và tiểu không tự chủ

G04BD04 – Oxybutynin

Mã UNII

K9P6MC7092

Mã CAS

5633-20-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C22H31NO3

Phân tử lượng

357.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Oxybutynin là một racemate bao gồm lượng (R)-oxybutynin và esoxybutynin bằng nhau. Nó là một hợp chất amin bậc ba.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 8

Diện tích bề mặt tôpô: 49.8Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 26

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 122-124°C

Điểm sôi: 494.4±45.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.1±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 50mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 8.04

Chu kì bán hủy: 2 – 3 giờ

Dạng bào chế

Viên nén: 2,5 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg.

Sirô 5 mg/5 ml; dung dịch cồn ngọt 2,5 mg/5 ml.

Viên nén tác dụng kéo dài: 5 mg, 10 mg, 15 mg.

Thuốc dán hấp thu qua da mỗi ngày khoảng 3,9 mg (36 mg/43 cm2).

Gói gel chứa 100 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Các chế phẩm của oxybutynin (viên nén, viên tác dụng kéo dài, dung dịch uống, thuốc dán) phải để trong đồ bao gói kín, ở nhiệt độ 15 – 30°C, tránh ẩm và tránh ánh sáng.

Nguồn gốc

Thuốc Oxybutynin 5mg là một loại thuốc được sử dụng để điều trị các triệu chứng của bàng quang quá hoạt động, như tiểu nhiều, tiểu rỉ và tiểu gấp. Oxybutynin hoạt động bằng cách giảm co thắt của cơ bàng quang và làm giảm kích thước của bàng quang.

Oxybutynin được phát hiện vào năm 1970 bởi một nhóm nghiên cứu tại Đại học Lund, Thụy Điển. Họ đang tìm kiếm một loại thuốc mới có khả năng ức chế sự tiết ra của acetylcholine, một chất dẫn truyền thần kinh có liên quan đến các hoạt động của cơ trơn. Họ đã tổng hợp oxybutynin từ một hợp chất có tên là oxymorphone, một loại thuốc giảm đau opioid.

Oxybutynin được phát triển và thử nghiệm lâm sàng trong những năm 1970 và 1980. Nó được chứng minh là có hiệu quả và an toàn trong việc điều trị các bệnh nhân bị bàng quang quá hoạt động, đặc biệt là những người bị liệt hoặc suy yếu cơ bàng quang.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Oxybutynin Hydroclorid, một amin tổng hợp bậc 3, chủ yếu có khả năng chống acetylcholin tại các thụ thể muscarinic, một tác dụng giống như atropin. Nó cũng hoạt động như một chất ức chế co thắt cơ trơn, tương tự như papaverin. Tuy nhiên, nó không can thiệp vào tác dụng của acetylcholin tại các điểm nối giữa thần kinh và cơ xương hoặc tại các hạch thần kinh thực vật.

Đã có nhiều thử nghiệm trên động vật cho thấy oxybutynin giảm co thắt trên cơ trơn của bàng quang, ruột non và ruột kết. Mặc dù tác dụng chống acetylcholin của nó chỉ mạnh bằng 1/5 so với atropin, nhưng khả năng chống co thắt trên cơ bàng quang của thỏ lại mạnh gấp 4 lần. Đáng chú ý, so với papaverin, oxybutynin gần như không tác động đến cơ trơn của mạch máu.

Ở những bệnh nhân mắc bệnh bàng quang liên quan đến thần kinh, oxybutynin đã giúp tăng dung tích bàng quang và giảm co thắt không kiểm soát của cơ trơn detrusor, từ đó làm giảm mong muốn tiểu tiện. Do đó, người bệnh sẽ ít cảm giác tiểu tiện gấp rút và giảm tần suất tiểu tiện. Đáng chú ý, dạng chế phẩm giải phóng hoạt chất từ từ của oxybutynin dường như gây ít tác dụng phụ hơn so với dạng thông thường.

Ứng dụng trong y học

Oxybutynin là một loại thuốc được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học, đặc biệt là trong việc điều trị các rối loạn về tiểu tiện. Được biết đến với khả năng giảm tiết niệu và ức chế cơ trơn của bàng quang, oxybutynin đã giúp cải thiện chất lượng sống cho nhiều bệnh nhân gặp vấn đề với hệ tiết niệu.

Oxybutynin được sử dụng chủ yếu để điều trị tiểu tiện không tự chủ – một tình trạng khi bệnh nhân cảm thấy một nhu cầu đột ngột và mạnh mẽ để đi tiểu mà không thể kiểm soát.

Bệnh nhân có thể gặp phải tình trạng tiểu tiện không tự chủ do nhiều nguyên nhân, bao gồm suy giảm chức năng thận, tác dụng phụ của một số thuốc khác hoặc do tình trạng nơi bàng quang bị kích thích.

Ngoài ra, thuốc cũng được chỉ định cho bệnh nhân mắc bệnh bàng quang quá hoạt động. Trong tình trạng này, bàng quang co bóp mạnh mẽ và đột ngột, dẫn đến tiểu tiện không tự chủ.

Dược động học

Hấp thu

Khi uống oxybutynin dạng thông thường, như viên nén hoặc sirô, nồng độ cao nhất của nó trong huyết tương được ghi nhận sau khoảng 1 giờ. Quá trình chuyển hóa ban đầu diễn ra ở gan thông qua hệ enzym cytochrom P450, đặc biệt là isoenzym CYP3A4 ở gan và ruột. Điều này khiến sinh khả dụng sau liều dùng oxybutynin chỉ là 6% khi uống thuốc. Hiệu quả của oxybutynin bắt đầu sau 30-60 phút, đạt đỉnh sau 3-6 giờ và kéo dài từ 6-10 giờ.

Trong trường hợp dạng thuốc giải phóng kéo dài, nồng độ của oxybutynin trong huyết tương tăng dần sau 4-6 giờ và được duy trì suốt 24 giờ. Sau 3 ngày sử dụng liên tục, nồng độ thuốc ổn định và không có dấu hiệu của việc tích tụ hoặc biến đổi dược động học cùng với chất chuyển hóa, desethyloxybutynin.

Thực phẩm không ảnh hưởng đến sự hấp thu của oxybutynin giải phóng kéo dài. Tuy nhiên, việc uống dung dịch oxybutynin cùng với thực phẩm có thể làm chậm hấp thu và tăng khoảng 25% sinh khả dụng.

Khi oxybutynin được sử dụng qua da, nó hấp thu mà không cần chuyển hóa tại gan. Với dạng thuốc hấp thu qua da, nồng độ thuốc trong huyết tương tăng từ 24-48 giờ, đạt đỉnh ở 36-48 giờ và duy trì đến 96 giờ. Sau lần sử dụng lần thứ hai, thuốc đạt nồng độ ổn định. Dạng thuốc hấp thu qua da, khi dùng ở vùng bụng, cho thấy nồng độ cao nhất sau 10-28 giờ. Nồng độ thuốc hấp thu tương tự cho dù được áp dụng ở bụng, mông, hay háng.

Phân bố

Dữ liệu về cách oxybutynin phân bố vào các mô và dịch trong cơ thể người còn khá hạn chế. Tuy nhiên, ở chuột, oxybutynin đã được tìm thấy trong não, phổi, thận và gan sau khi được tiêu thụ. Một lượng đáng kể của chất này cũng đã được phát hiện trong sữa mẹ và có khả năng vượt qua hàng rào giữa máu và não sau khi tiêm tĩnh mạch với liều 5 mg. Thể tích phân bố của nó ước tính là khoảng 193 lít.

Chuyển hóa

Oxybutynin chuyển hóa thành hai chất chính: acid phenylcyclohexylglycolic không hoạt tính và desethyloxybutynin, chất có hoạt động kháng muscarin giống như oxybutynin.

Thải trừ

Cả oxybutynin và các sản phẩm chuyển hóa của nó được loại trừ khỏi cơ thể thông qua nước tiểu và phân. Thời gian nửa đời của oxybutynin là 2-3 giờ sau khi dùng dạng viên thông thường hoặc dung dịch uống. Đối với dạng viên giải phóng chất kéo dài, thời gian này là 12-13 giờ. Đáng chú ý, dược động học của viên nén kéo dài chưa được nghiên cứu trên trẻ em dưới 18 tuổi. Chỉ có dưới 0,1% của liều dùng được bài tiết trong trạng thái nguyên vẹn và tương tự, dưới 0,1% dưới dạng chất chuyển hóa desethyloxybutynin.

Độc tính ở người

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Tác dụng thường gặp (ADR > 1/100):

Toàn thân: Cảm giác hoa mắt, chóng mặt, đau đầu, buồn ngủ, mất ngủ, suy nhược, da khô, bị nổi ban.
Thần kinh: Ảo giác – đặc biệt ở trẻ em, tăng cường hoạt động, thư giãn, mê man, trí nhớ kém, ác mộng. Trẻ em có xu hướng kích động hơn người lớn, trong khi người lớn thường thư giãn hơn. Người trên 60 tuổi thường bị mê man hơn và nghiên cứu đã chỉ ra Oxybutynin có thể ảnh hưởng tới trí nhớ ở người trên 65 tuổi.
Tiêu hóa: Miệng khô, buồn nôn, nôn mửa, táo bón, tiêu chảy, khó tiêu, đau bụng.
Mắt: Đôi mắt khô, giảm thị lực.
Tiết niệu: Khó tiểu, nhiễm trùng, viêm bàng quang.
Hô hấp: Ho, mũi khô, viêm mũi và xoang, viêm họng.
Tuần hoàn: Tăng huyết áp.
Xương và khớp: Đau ở các khớp và lưng.

Tác dụng ít gặp (1/1 000 < ADR < 1/100):

Toàn thân: Chán ăn, sốt, phản ứng dị ứng.
Mắt: Mắt mờ, tăng áp lực mắt.
Tiêu hóa: Giảm hoạt động tiêu hóa.
Hệ thần kinh: Khi dùng liều lớn, có thể gây kích động, mất định hướng, co giật – đặc biệt ở trẻ em.
Tuần hoàn: Tim đập nhanh và/hoặc loạn nhịp.
Da: Mẫn nắng.
Nội tiết: Giảm tiết sữa, rối loạn tình dục.

Phản ứng dị ứng nặng: Bao gồm phát ban, dị ứng, và các triệu chứng khác liên quan đến da. Oxybutynin cũng có thể giảm tiết mồ hôi, gây cảm giác nóng và ngất trong điều kiện nhiệt đới.

Quá liều

Triệu chứng xuất hiện khi quá liều Oxybutynin:

Hệ thần kinh: Run chân tay, quá kích động, mất tập trung, hưng phấn, ảo giác, và co giật.
Hệ tim mạch: Mặt đỏ, tim đập nhanh, huyết áp biến đổi, loạn nhịp tim. Có thể gặp tình trạng sốt, buồn nôn, nôn mửa, mất nước và khó tiểu. Trường hợp nghiêm trọng có thể dẫn đến liệt cơ, suy hô hấp và hôn mê.

Hướng dẫn xử lý:

Ưu tiên điều trị triệu chứng và hỗ trợ người bệnh. Nếu quá liều oxybutynin được phát hiện sớm và không có dấu hiệu nặng, cân nhắc rửa dạ dày hoặc kích thích nôn mửa.
Không gây nôn cho người có dấu hiệu hôn mê, co giật hoặc tâm thần bất ổn.
Dùng than hoạt tính và thuốc tẩy có thể giúp.
Trong trường hợp quá liều với viên giải phóng chậm, cần giám sát chặt chẽ người bệnh trong ít nhất 24 giờ.
Physostigmine có thể được dùng để giảm các triệu chứng ở hệ thần kinh.
Chườm lạnh có thể giúp giảm sốt do tác dụng phụ của Oxybutynin.
Đối với trường hợp kích động quá mức, tiêm thiopental natri hoặc dùng cloral hydrat qua đường hậu môn có thể cân nhắc.
Đảm bảo hô hấp cho người bệnh nếu cần thiết.
Nếu dùng hệ thấm qua da, loại bỏ miếng dán và theo dõi nồng độ thuốc, nồng độ sẽ giảm sau 1-2 giờ loại bỏ.

Tính an toàn

Oxybutynin không nên dùng cho trẻ dưới 5 tuổi do tính an toàn và hiệu quả của nó với độ tuổi này chưa được xác nhận.

Mặc dù nghiên cứu trên động vật không chỉ ra rằng oxybutynin gây độc cho quá trình sinh sản, nhưng vì chưa rõ tính an toàn ở phụ nữ mang thai, nên hạn chế sử dụng thuốc trong giai đoạn này.

Oxybutynin có thể chuyển vào sữa mẹ. Do đó, phụ nữ cho con bú cần phải rất cẩn thận khi sử dụng thuốc và nên theo dõi chặt chẽ. Đồng thời, thuốc có thể làm giảm lượng sữa của mẹ, nên việc sử dụng không được khuyến khích.

Tương tác với thuốc khác

Khi kết hợp oxybutynin với các thuốc có tính kháng muscarinic như amantadine, một số loại thuốc kháng histamin H1, dẫn xuất phenothiazin và thuốc trị trầm cảm 3 vòng, có thể gia tăng tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn, như: miệng khô, táo bón và mệt mỏi.

Oxybutynin có thể ảnh hưởng đến sự hấp thụ của một số thuốc khác do khả năng ức chế nhu động đường tiêu hóa.

Nên tránh kết hợp oxybutynin với pimozide. Đồng thời, tác dụng của oxybutynin có thể được củng cố khi dùng cùng với conivaptan hoặc pramlintide.

Lưu ý khi sử dụng Oxybutynin

Khi dùng Oxybutynin, bệnh nhân cần được cảnh báo về khả năng gây mệt mỏi, buồn ngủ hoặc làm mờ tầm nhìn, ảnh hưởng đến khả năng lái xe hay điều khiển máy móc. Việc kết hợp rượu hoặc thuốc an thần có thể gia tăng hiện tượng buồn ngủ.

Khi thời tiết quá nóng, việc sử dụng thuốc có thể dẫn đến say nắng, nguy cơ sốt hoặc nóng bức do khó thoát mồ hôi.

Cần đặc biệt cảnh giác với những người thuộc nhóm rủi ro: người cao tuổi, mắc bệnh tiêu chảy, rối loạn hệ thần kinh thực vật, bệnh gan và thận, cường giáp, bệnh tim mạch, tăng huyết áp, hoặc các vấn đề về tiết niệu.

Oxybutynin khi dùng ở liều cao có thể gia tăng nguy cơ gặp phải tình trạng liệt ruột hoặc tắc nghẽn ở những người mắc bệnh viêm loét ruột kết.

Hạn chế sử dụng viên Oxybutynin giải phóng kéo dài ở những ai gặp vấn đề hẹp đường tiêu hóa nặng.

Chất này thường gây ra nhiều tác dụng phụ, nên cân nhắc kỹ trước khi dùng. Để giảm thiểu tác dụng phụ, bắt đầu với liều thấp và ngưng sử dụng nếu gặp phải tác dụng phụ nghiêm trọng. Theo thống kê, 6,8% người dùng phải ngừng thuốc vì các tác dụng phụ, trong đó có 1,9% do buồn nôn và 1,2% do miệng khô.

Những biệt dược kéo dài tác dụng của Oxybutynin thường hiệu quả hơn và có ít tác dụng phụ hơn.

Một vài nghiên cứu của Oxybutynin trong Y học

Liệu pháp oxybutynin trong bàng quang cho bệnh nhân tăng hoạt động cơ bàng quang do thần kinh: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp

Intravesical oxybutynin therapy for patients with neurogenic detrusor overactivity: a systematic review and meta-analysis

Mục đích: Để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của liệu pháp oxybutynin trong bàng quang đối với bệnh nhân bị cơ bàng quang hoạt động quá mức do thần kinh.

Phương pháp: Một cuộc tìm kiếm có hệ thống trong PubMed, MEDLINE, EMBASE, ClinicTrial.gov và Sổ đăng ký thử nghiệm có đối chứng của Cochrane được thực hiện từ năm 1990 đến năm 2021. Mười chín nghiên cứu được đưa vào để phân tích, trong đó có 392 bệnh nhân bao gồm cả người lớn và trẻ em được điều trị bằng oxybutynin trong bàng quang. Phân tích được thực hiện bằng phần mềm Cochrane RevMan®, phiên bản 5.3. Kết quả chính là dung tích bàng quang tối đa (MBC), áp lực cơ bàng quang ở MBC và độ giãn nở của bàng quang. Kết cục phụ là các đợt tiểu không tự chủ và tác dụng phụ.

Kết quả: MBC cho thấy mức tăng tương ứng là 77,8 ml (95% CI 56,9 đến 98,7) ở trẻ em, 110,8 ml (95% CI 58,95 đến 162,7) ở người lớn. Áp lực cơ detrusor tại MBC cho thấy sự cải thiện tương ứng – 18,8 cm H2O (95% CI – 26,2 đến – 11,3) ở trẻ em, – 23,2 cm H2O (95% CI – 32,6 đến – 13,8) ở người lớn. Độ giãn nở của bàng quang tăng 5,8 ml/cm H2O (KTC 95% 3,4 đến 8,1) ở trẻ em. Tỷ lệ trung bình bệnh nhân “khô hoặc cải thiện” sau điều trị lần lượt là 76,9% ở người lớn và 74,6% ở trẻ em. Trong số tất cả các bệnh nhân, 53 (13,5%) báo cáo tác dụng phụ, 80 (20,4%) ngừng điều trị, 26 (6,6%) rút lui vì tác dụng phụ và 35 (8,9%) bỏ thuốc do bất tiện.

Kết luận: Điều trị bằng oxybutynin trong bàng quang có thể là phương pháp điều trị khả thi cho cả người lớn và trẻ em bị cơ bàng quang hoạt động quá mức do nguyên nhân thần kinh vì tác dụng tốt và ít tác dụng phụ.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Oxybutynin, truy cập ngày 26 tháng 10 năm 2023.
Shen, S. H., Jia, X., Peng, L., Zeng, X., Shen, H., & Luo, D. Y. (2022). Intravesical oxybutynin therapy for patients with neurogenic detrusor overactivity: a systematic review and meta-analysis. International urology and nephrology, 54(4), 737–747. https://doi.org/10.1007/s11255-022-03129-0
Pubchem, Oxybutynin, truy cập ngày 26 tháng 10 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội