Oxcarbazepine

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Oxcarbazepine

Tên danh pháp theo IUPAC

5-oxo-6 H -benzo[b][1]benzazepine-11-carboxamit

Oxcarbazepine thuộc nhóm nào?

Thuốc chống động kinh

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N03 – Thuốc chống động kinh

N03A – Thuốc chống động kinh

N03AF – Dẫn xuất cacboxamit

N03AF02 – Oxcarbazepin

Mã UNII

VZI5B1W380

Mã CAS

28721-07-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C15H12N2O2

Phân tử lượng

252.27 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 2

Diện tích bề mặt cực tôpô: 63,4

Số lượng nguyên tử nặng: 19

Liên kết cộng hóa trị: 1

Các tính chất đặc trưng

Oxcarbazepine là một dẫn xuất dibenzoazepine, có nhóm carbamoyl ở vị trí nitơ vòng, được thay thế bằng nhóm oxo ở C-4 của vòng azepeine cũng được hydro hóa ở C-4 và C-5.

Dạng bào chế

Viên nén: Oxcarbazepine 300mg thuốc điều trị động kinh cục bộ,…

Viên nén bao phim: Oxcarbazepine 300 mg tablet,…

Hỗn dịch uống.

Nguồn gốc

Được sản xuất lần đầu tiên vào năm 1966, nó được Geigy bảo vệ bằng sáng chế vào năm 1969 cho đến DE 2011087. Nó đã được phê duyệt để sử dụng làm thuốc chống co giật ở Đan Mạch vào năm 1990, Tây Ban Nha năm 1993, Bồ Đào Nha năm 1997 và cuối cùng cho tất cả các nước EU khác vào năm 1999. Nó đã được phê duyệt ở Mỹ vào năm 2000. Vào tháng 9 năm 2010, Novartis, của mà Geigy là một phần của công ty, đã nhận tội tiếp thị Trileptal vì những công dụng không được chấp thuận để điều trị chứng đau thần kinh và rối loạn lưỡng cực

Dược lý và cơ chế hoạt động

Oxcarbazepine là một tiền chất, được chuyển hóa phần lớn thành licarbazepine dẫn xuất 10-monohydroxy có hoạt tính dược lý (đôi khi được viết tắt là MHD ). Oxcarbazepine và MHD phát huy tác dụng bằng cách chặn các kênh natri nhạy cảm với điện áp, do đó dẫn đến ổn định màng thần kinh quá hưng phấn, ức chế hoạt động bắn thần kinh lặp đi lặp lại và làm giảm sự lan truyền của các xung khớp thần kinh. Hơn nữa, tác dụng chống co giật của các hợp chất này có thể là do tăng cường độ dẫn kali và điều chế các kênh canxi kích hoạt điện áp cao
Oxcarbazepine liên kết với các kênh natri và ức chế sự kích thích thần kinh lặp đi lặp lại tần số cao. Oxcarbazepine cũng ức chế sự giải phóng glutamate. Thuốc này được chuyển hóa ở gan và đào thải qua thận. Oxcarbazepine nhanh chóng chuyển đổi thành licarbazepine, chất chuyển hóa có hoạt tính của nó (chất chuyển hóa monohydroxy, MHD). Licarbazepine chịu trách nhiệm về hoạt động chống động kinh của oxcarbazepine. Thời gian bán hủy của oxcarbazepine là 1 đến 3,7 giờ, trong khi thời gian bán hủy của licarbazepine là 8 đến 10 giờ. Oxcarbazepine chưa được chứng minh là gây ra hiện tượng tự cảm ứng chuyển hóa của nó như carbamazepine.
Oxcarbazepine được biết đến là chất cảm ứng yếu CYP3A4, chất này có vai trò trong chuyển hóa estrogen. Vì vậy oxcarbazepine có thể làm giảm hiệu quả của thuốc tránh thai đường uống khi dùng liều cao. Oxcarbazepine cũng là chất ức chế yếu CYP2C19 và có thể làm tăng nồng độ phenytoin khi dùng ở liều rất cao. Bản thân Oxcarbazepine không bị ảnh hưởng bởi các chất ức chế CYP3A4 như với carbamazepine.
Trọng lượng cơ thể bệnh nhân và các chất gây cảm ứng chuyển hóa thuốc có thể ảnh hưởng đến dược động học của oxcarbazepine. Bệnh nhân nhi có độ thanh thải cao hơn người lớn và có thể cần liều cao hơn cho mỗi kg cân nặng. Thuốc cảm ứng chuyển hóa thuốc làm tăng độ thanh thải oxcarbazepine và do đó có thể cần liều cao hơn để duy trì nồng độ điều trị của oxcarbazepine.

Dược động học

Hấp thu

Oxcarbazepine dược thư được hấp thu hoàn toàn sau khi uống. Một liều duy nhất 600mg oxcarbazepine cho kết quả MHD C tối đa là 34 μmol/L và Tmax trung bình là 4,5 giờ. Khi dùng hai lần mỗi ngày, mức MHD ở trạng thái ổn định sẽ đạt được trong vòng 2-3 ngày. Tốc độ và mức độ hấp thu của oxcarbazepine không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Chuyển hóa

Trong một nghiên cứu ở người, chỉ có 2% oxcarbazepine không thay đổi, 70% được khử thành licarbazepine; phần còn lại là các chất chuyển hóa nhỏ.

Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến của oxcarbazepine là 49 L. Thể tích phân bố biểu kiến của (S)- và (R)-MHD lần lượt là 23,6 L và 31,7 L.

Thải trừ

Sau khi uống, hơn 95% liều dùng Oxcarbazepine thuốc được tìm thấy trong nước tiểu. Trong số này, khoảng 49% là chất chuyển hóa MHD glucuronide, 27% là MHD không đổi, 3% là chất chuyển hóa DHD không có hoạt tính, 13% là oxcarbazepine liên hợp và dưới 1% là thuốc gốc không đổi. Sự đào thải qua phân chỉ chiếm 4% liều dùng.

Ứng dụng trong y học

Oxcarbazepine là dẫn xuất 10-keto của carbamazepine, được đưa ra thị trường vào năm 2000. Tuy nhiên, những khác biệt nhỏ về cấu trúc giữa oxcarbazepine và carbamazepine đã dẫn đến những khác biệt đáng kể trong việc tạo ra các con đường trao đổi chất và chuyển hóa của hai loại thuốc.
Oxcarbazepine cũng có sẵn dưới dạng bào chế giải phóng kéo dài (XR). Nó là thành viên của nhóm thuốc được gọi là thuốc chống co giật và thuốc đối kháng kênh natri nhạy cảm với điện áp. Oxcarbazepine được FDA phê chuẩn để điều trị động kinh cục bộ ở người lớn bị động kinh hoặc động kinh cục bộ ở trẻ em bị động kinh từ 4 đến 16 tuổi. Thuốc này hữu ích như đơn trị liệu hoặc bổ trợ cho một loại thuốc khác để kiểm soát cơn động kinh. Oxcarbazepine cũng là một lựa chọn cho chứng rối loạn lưỡng cực; tuy nhiên, loại thuốc này vẫn chưa được FDA chấp thuận cho chứng rối loạn lưỡng cực. Oxcarbazepine được sử dụng ngoài nhãn hiệu để điều trị đau dây thần kinh sinh ba ở bệnh nhân mắc bệnh đa xơ cứng.
Nhiều hướng dẫn điều trị trên toàn thế giới liệt kê oxcarbazepine là phương pháp điều trị bậc một hoặc bậc hai đối với bệnh động kinh khởi phát cục bộ và cơn động kinh co cứng-co giật toàn thể tiên phát. Oxcarbazepine là lựa chọn hàng đầu để điều trị bệnh động kinh khởi phát cục bộ ở một số quốc gia, bao gồm cả Hoa Kỳ. Hỗn dịch uống là dạng bào chế phổ biến được các bác sĩ lâm sàng kê đơn.
Chu M. và cộng sự. đã phân tích một số nghiên cứu lâm sàng về hiệu quả và độ an toàn của oxcarbazepine trong điều trị đau thần kinh. Các nhà điều tra kết luận rằng có rất ít bằng chứng hỗ trợ hiệu quả của oxcarbazepine trong điều trị đau thần kinh, ví dụ như bệnh thần kinh tiểu đường và bệnh rễ thần kinh. Tác dụng phụ do oxcarbazepine gây ra dẫn đến số lần ngừng điều trị nhiều hơn so với giả dược, mặc dù số lượng bệnh nhân và tỷ lệ biến cố thấp.
Isikay S. và Yilmaz K. báo cáo về bốn trẻ em (8 đến 13 tuổi) mắc chứng múa giật Sydenham được điều trị bằng oxcarbazepine. Các nhà điều tra quan sát thấy các triệu chứng được cải thiện hơn 50% sau liều đầu tiên và khỏi hoàn toàn sau một tuần khi tăng liều oxcarbazepine. Liệu pháp Oxcarbazepine được thực hiện trong ba tháng và sau đó giảm dần trong một tháng. Không có tác dụng phụ nào được ghi nhận ở bốn trẻ.
Pozzi M. và cộng sự. đã tiến hành một nghiên cứu hồi cứu về điều trị chấn thương sọ não nặng bằng oxcarbazepine. Các bệnh nhân chủ yếu là trẻ em bị tổn thương thùy trán với biểu hiện khó chịu/phản ứng. Khoảng một nửa số bệnh nhân được cải thiện khi dùng oxcarbazepine với liều trung bình là 975 mg.
Bresnahan R. và cộng sự. đã tiến hành một phân tích tổng hợp về hiệu quả và độ an toàn của oxcarbazepine như một loại thuốc bổ sung cho bệnh động kinh kháng thuốc. Các nhà điều tra kết luận rằng oxcarbazepine có thể có hiệu quả trong việc giảm tần suất động kinh đối với bệnh động kinh kháng thuốc khi được sử dụng như một loại thuốc bổ sung. Oxcarbazepine có thể gây mất điều hòa, buồn ngủ và hạ natri máu.

Tác dụng phụ

Oxcarbazepine có thể dẫn đến các tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương (CNS) do nó phong tỏa các kênh natri nhạy cảm với điện áp. Một số tác dụng phụ thường gặp mà bệnh nhân gặp phải khi dùng oxcarbazepine là buồn ngủ, chóng mặt, dáng đi bất thường, nhức đầu, mất điều hòa, mệt mỏi, lú lẫn, buồn nôn, nôn, đau bụng hoặc phát ban. Hạ natri máu và tăng ý tưởng tự tử là hai trong số những tác dụng phụ nguy hiểm và đe dọa tính mạng nhất mà bệnh nhân có thể gặp phải khi dùng oxcarbazepine. Tăng cân và an thần cũng có thể xảy ra ở một số ít bệnh nhân. Những bệnh nhân đã từng bị mẫn cảm với carbamazepine có nhiều khả năng bị mẫn cảm với oxcarbazepine hơn.
Oxcarbazepine có cấu trúc tương tự như carbamazepine và do đó làm tăng nguy cơ mắc hội chứng Stevens-Johnson hoặc hoại tử biểu bì nhiễm độc ở bệnh nhân châu Á có alen HLA-B*1502. Khi gặp tác dụng phụ, khuyến cáo là chờ đợi và tiếp tục dùng thuốc nếu tác dụng phụ không ảnh hưởng đến tính mạng hoặc nguy hiểm. Theo thời gian, hầu hết các tác dụng phụ đều chấm dứt. Nếu tác dụng phụ tiếp tục xảy ra, bác sĩ nên xem xét chuyển sang thuốc khác và việc tăng cường oxcarbazepine bằng thuốc khác thường không thành công. Điều quan trọng cần lưu ý là tác dụng phụ có thể tăng lên khi tăng liều oxcarbazepine.
Oxcarbazepine có thể làm trầm trọng thêm tình trạng rung giật cơ ở bệnh nhân và dường như gây ra cơn động kinh vắng ý thức ở bệnh nhân mắc hội chứng Rasmussen.
Oxcarbazepine là một chất có khả năng gây quái thai và có thể gây dị tật bẩm sinh nghiêm trọng. Rủi ro thấp hơn nhiều so với valproate.
Oxcarbazepine có cấu trúc tương tự như carbamazepine và có thể gây tổn thương gan (hiếm khi), tương tự như tổn thương gan do carbamazepine gây ra.
Carbamazepine, oxcarbazepine và eslicarbazepine có thể gây rối loạn vận động. Các loại rối loạn vận động là rung giật cơ, loạn trương lực cơ, giật cơ, rối loạn vận động, bệnh parkinson và chứng ngồi không yên. Carbamazepine được ghi nhận là gây ra nhiều rối loạn vận động hơn khi so sánh với oxcarbazepine và eslicarbazepine.

Độc tính ở người

Các nghiên cứu về oxcarbazepine được thực hiện trên chuột và chó trong thời gian 3 và 6 tháng đã cho thấy trọng lượng gan tăng lên có hồi phục phụ thuộc vào liều lượng, điều này được coi là do tăng bạch cầu trung tâm tiểu thùy. Sự trao đổi chất của Oxcarbazepine khác nhau đáng kể giữa người và chuột; do đó, độc tính này không thể khái quát cho bệnh nhân.

Liều dùng

Động kinh cục bộ: 600 mg uống hai lần mỗi ngày, bắt đầu ở mức 300 mg hai lần mỗi ngày; tối đa 2400 mg mỗi ngày. Các khuyến nghị bao gồm sàng lọc alen HLA-B*1502 trước khi bắt đầu điều trị cho các nhóm dân số có nguy cơ.
- Đơn trị liệu ban đầu: 600 mg uống hai lần mỗi ngày, bắt đầu với 300 mg hai lần mỗi ngày và tăng thêm 300 mg mỗi ngày ba ngày đến tối đa 2400 mg mỗi ngày.
- Chuyển sang đơn trị liệu: 1200 mg uống hai lần mỗi ngày, bắt đầu với 300 mg và tăng dần 600 mg mỗi ngày mỗi tuần lên đến tối đa 2400 mg mỗi ngày.
- Ngừng sử dụng các thuốc chống co giật khác trong khoảng thời gian từ 3 đến 6 tuần
Oxcarbazepine được chấp thuận sử dụng ở trẻ em từ bốn tuổi trở lên dưới dạng đơn trị liệu hoặc liệu pháp bổ trợ cho các cơn động kinh cục bộ. Liều ban đầu nên là 8 đến 10 mg/kg mỗi ngày, chia thành hai lần chia.
Oxcarbazepine và licarbazepine (MHD) có thể đi qua nhau thai và nghiên cứu đã tìm thấy những loại thuốc này ở trẻ sơ sinh. Dữ liệu từ một số ít cơ quan đăng ký mang thai cho thấy dị tật bẩm sinh có thể xảy ra, ví dụ như dị tật sọ mặt và tim. Bệnh nhân mang thai dùng oxcarbazepine được khuyến khích đăng ký vào sổ đăng ký mang thai
Nồng độ Oxcarbazepine trong sữa mẹ thấp và trẻ lớn hơn hai tháng tuổi được cho là sẽ không gây ra bất kỳ tác dụng phụ nào. Thận trọng sử dụng oxcarbazepine ở trẻ dưới hai tháng tuổi trong thời gian cho con bú và theo dõi tình trạng buồn ngủ, tăng cân và các mốc phát triển.
Suy gan, suy tim: Không cần điều chỉnh liều oxcarbazepine.
Người già: Người cao tuổi có thể bị giảm độ thanh thải qua thận và do đó nên bắt đầu với liều thấp hơn và điều chỉnh liều chậm hơn khi oxcarbazepine bài tiết qua thận.
Suy thận: Bác sĩ lâm sàng có thể cần bắt đầu với liều khởi đầu thấp hơn và tăng liều chậm hơn ở những bệnh nhân có biến chứng về thận vì thận bài tiết oxcarbazepine. Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin từ 10 đến 50, hãy giảm liều 25%. Nếu độ thanh thải creatinin dưới 10 thì giảm liều 50%.

Tương tác với thuốc khác

Oxcarbazepine, licarbazepine và nhiều loại thuốc thông thường khác ảnh hưởng lẫn nhau thông qua tương tác với họ enzyme cytochrome P450. Điều này dẫn đến một nhóm gồm hàng chục loại thuốc phổ biến tương tác với nhau ở các mức độ khác nhau, một số trong đó đặc biệt đáng chú ý.
Oxcarbazepine và licarbazepine là những chất ức chế mạnh CYP2C19 và do đó có khả năng làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương được chuyển hóa qua con đường này. Các thuốc chống động kinh khác, là chất nền của CYP2C19 và do đó có thể được chuyển hóa với tốc độ giảm khi kết hợp với oxcarbazepine, bao gồm diazepam, hexobarbital, mephenytoin, methylphenobarbital, nordazepam, phenobarbital, phenytoin và primidone.
Ngoài ra, oxcarbazepine và licarbazepine là chất gây cảm ứng CYP3A4 và CYP3A5 và do đó có khả năng làm giảm nồng độ trong huyết tương của chất nền CYP3A4 và CYP3A5 bao gồm cả thuốc đối kháng kênh canxi chống lại huyết áp cao và thuốc tránh thai đường uống. Tuy nhiên, liệu mức độ cảm ứng CYP3A4/5 ở liều điều trị có đạt được ý nghĩa lâm sàng hay không vẫn chưa rõ ràng.

Lưu ý khi sử dụng

Điều cần thiết là phải theo dõi nồng độ natri huyết thanh. Hạ natri máu là nguy cơ nghiêm trọng có thể xảy ra khi sử dụng oxcarbazepine. Nguy cơ hạ natri máu cao nhất trong ba tháng đầu sử dụng thuốc và 2% đến 3% bệnh nhân có thể bị hạ natri máu. Hạ natri máu là khi nồng độ natri dưới 125 mmol/L. Điều cần thiết là phải theo dõi việc sử dụng thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) với oxcarbazepine, vì những thuốc này có thể làm giảm nồng độ natri thông qua hội chứng sản xuất hormone chống bài niệu không phù hợp
Khi sử dụng oxcarbazepine cùng với các thuốc an thần khác, bác sĩ nên điều chỉnh liều lượng từ từ để bệnh nhân dung nạp tốt nhất tác dụng phụ an thần của thuốc.
Dạng bào chế giải phóng tức thời nên được dùng hai lần một ngày có hoặc không có thức ăn. Bệnh nhân có thể trộn công thức dạng lỏng với nước để dung nạp tốt hơn.
Dạng bào chế phóng thích kéo dài nên được dùng mỗi ngày một lần. Điều quan trọng là phải dùng oxcarbazepine giải phóng kéo dài khi bụng đói và không cắt hoặc nghiền nát thuốc trước khi uống.
Điều cần thiết là phải giảm liều oxcarbazepine một cách từ từ. Nếu bệnh nhân ngừng sử dụng oxcarbazepine đột ngột, nó có thể khiến bệnh nhân động kinh lên cơn hoặc có thể gây tái phát ở bệnh nhân lưỡng cực.

Một vài nghiên cứu

Thuốc chống động kinh Oxcarbazepine

Nghiên cứu được tiến hành với mục tiêu mô tả dược lý học và công dụng điều trị của oxcarbazepine. Nghiên cứu tiến hành thông qua các dữ liệu thu thấp được trên MEDLINE, Dược phẩm Quốc tế và EMBASE trong những năm 1980 đến 2000. Kết quả cho thấy Oxcarbazepine và chất chuyển hóa chính của nó đã có hiệu quả trên các mô hình động kinh ở động vật, thường dự đoán hiệu quả trong các cơn động kinh co cứng-co giật toàn thể và động kinh cục bộ ở người. Oxcarbazepine có thể được coi là lựa chọn thay thế thích hợp cho carbamazepine trong điều trị động kinh cục bộ ở những bệnh nhân không dung nạp được carbamazepine.

Tài liệu tham khảo

Thư viện y học quốc gia, Oxcarbazepine, pubchem. Truy cập ngày 02/09/2023.
Charles V. Preuss ; Gagandeep Randhawa ; Tom Joshua P. Wy ; Abdolreza Saadabadi, Oxcarbazepine,pubmed.com. Truy cập ngày 02/09/2023.
M M Kalis 1, N A Huf (2001) Oxcarbazepine, an antiepileptic agent, pubmed.com. Truy cập ngày 02/09/2023