Orlistat

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Orlistat

Tên danh pháp theo IUPAC

[(2S)-1-[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxooxetan-2-yl]tridecan-2-yl](2S)-2-formamido-4-methylpentanoate.

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị béo phì

Mã ATC

A08AB01

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa.

A08 – Các chế phẩm chống béo phì, ngoại trừ sản phẩm ăn kiêng.

A08A – Các chế phẩm chống béo phì, ngoại trừ sản phẩm ăn kiêng.

A08AB – Chế phẩm chống béo phì tác động trung tâm.

A08AB01 – Orlistat.

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

95M8R751W8

Mã CAS

96829-58-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C29H53NO5

Phân tử lượng

495,7348 g/mol

Cấu trúc phân tử

Orlistat là một este cacboxylic tạo ra từ sự ngưng tụ chính thức của nhóm cacboxyl của N-formyl-L-leucine với nhóm hydroxyl của (3S, 4S) -3-hexyl-4 – [(2S) -2-hydroxy tridecyl] oxetan- 2-1 .

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1 liên kết.

Số liên kết hydro nhận: 5 liên kết.

Số liên kết có thể xoay: 23 liên kết.

Diện tích bề mặt tôpô: 81,7 Å².

Số lượng nguyên tử nặng: 35 nguyên tử.

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (°C): 40 – 50 °C.

Điểm sôi: 616 °C.

Khối lượng riêng: 495,39237379 g/mol.

Độ tan: 9,19e-05 mg/mL.

Hằng số phân ly pKa: 14,59 ± 0,23

Chu kì bán hủy: khoảng 1 – 2 giờ.

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: liên kết >99% với protein huyết tương.

Dạng bào chế

Viên nang cứng: 60mg; 120mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản ở 25 °C (77 °F); khi vận chuyển nhiệt độ bảo quản được phép đến 15 đến 30 °C (59 °F đến 86 °F). Đậy chặt nắp chai.

Nguồn gốc

Tỷ lệ béo phì trên toàn cầu đang gia tăng nhanh chóng. Các biến chứng liên quan đến béo phì dẫn đến gánh nặng kinh tế và cá nhân đáng kể do làm giảm chất lượng cuộc sống và tăng chi phí chăm sóc sức khỏe. Ở một số người, chế độ ăn kiêng và tập thể dục là không đủ để duy trì giảm cân và cần phải can thiệp bằng thuốc hoặc phẫu thuật.

Orlistat là một chất ức chế lipase được sử dụng trong điều trị béo phì, hoạt động bằng cách ức chế các enzym chuyển hóa chất béo. Nó đã được FDA chấp thuận để sử dụng kết hợp với chế độ ăn kiêng giảm calo vào năm 1999. Năm 2007, Orlistat đã được FDA chấp thuận sử dụng OTC để giảm cân ở người lớn thừa cân, từ 18 tuổi trở lên, kết hợp với chế độ ăn kiêng giảm calo và ít chất béo.Loại thuốc này thường được dung nạp tốt và hỗ trợ giảm cân hiệu quả và hiện có sẵn trong cả chế phẩm không kê đơn và thuốc kê đơn, tùy thuộc vào hàm lượng thuốc.

Cơ chế hoạt động

Orlistat là một chất ức chế có thể đảo ngược của lipase. Nó thực hiện hoạt động điều trị trong lòng dạ dày và ruột non bằng cách hình thành một liên kết cộng hóa trị với vị trí tồn dư serine hoạt động của lipase dạ dày và tuyến tụy. Do đó, các enzym bất hoạt không có sẵn để thủy phân chất béo trong chế độ ăn uống ở dạng triglycerid thành các axit béo tự do và monoglyceride có thể hấp thụ được. Vì chất béo trung tính không tiêu hóa không được hấp thụ, dẫn đến thâm hụt calo, nhờ đó có thể tác động tích cực đến việc kiểm soát cân nặng.. Ở liều điều trị khuyến cáo Orlistat ức chế sự hấp thu chất béo trong chế độ ăn khoảng 30%.

Ứng dụng trong y học/ Chỉ định trong y học

Orlistat được chỉ định để điều trị bệnh béo phì bao gồm giảm cân và duy trì cân nặng khi được sử dụng kết hợp với giảm calo ở người thừa cân và béo phì; chỉ định này áp dụng cho cả công thức kê đơn 120mg và công thức không kê đơn 60 mg. Orlistat trong công thức kê đơn 120mg cũng được chỉ định để giảm nguy cơ tăng cân sau khi giảm cân.

Dược lực học

Orlistat giúp giảm và duy trì cân nặng bằng cách ức chế sự hấp thụ chất béo trong chế độ ăn uống thông qua việc ức chế các enzym lipase.

Orlistat là chất ức chế mạnh, đặc hiệu và lâu bền đối với enzym lipase ở dạ dày ruột. Hoạt tính điều trị của Orlistat là ở lòng dạ dày và ruột non, do tạo liên kết cộng hóa trị bền vững với phần serine của enzyme lipase của dạ dày và tụy tạng. Lipase bị bất hoạt nên mất khả năng thủy phân chất béo trong thức ăn ở dạng triglycerid thành các axit béo tự do và các monoglycerid hấp thu đươc.

Từ các nghiên cứu lâm sàng, đã ước tính rằng Orlistat 60mg uống 3 lần mỗi ngày sẽ ức chế khoảng 25% sự hấp thu chất béo trong thức ăn. Tác động của Orlistat làm tăng chất béo trong phân được thấy từ 24 – 48 giờ sau khi uống. Khi ngưng dùng thuốc, lượng chất béo trong phân trở về mức trước khi điều trị, thường trong vòng 48 – 72 giờ.

Dược động học

Hấp thu

Các nghiên cứ trên người tình nguyện có thể trọng bình thường và người béo phì cho thấy sự hấp thu của Orlistat là rất thấp. Nồng độ của chất nguyên thủy Orlistat trong huyết tương không đo được (<5ng/ml) 8 giờ sau khi dùng Orlistat.

Nói chung, tại liều điều trị, rất khó phát hiện được Orlistat trong huyết tương và nồng độ cũng quá thấp (<10ng/ml) không có bằng chứng về sự tích lũy cho thấy phù hợp với sự hấp thu không đáng kể.

Phân bố

Không xác định được thể tích phân phối vì thuốc được hấp thu rất thấp và vì vậy không thể xác định được dược động học toàn thân. Trên in vitro, Orlistat gắn kết hơn 99% protein huyết tương, chủ yếu là lipoprotein và albumin. Một lượng nhỏ Orlistat gắn vào hồng cầu.

Chuyển hóa

Dựa vào những dữ liệu trên động vật, có thể thấy sự chuyển hóa của Orlistat phần lớn xảy ra chủ yếu ở thành dạ dày và ruột. Trên bệnh nhân béo phì, phần nhỏ của liều được hấp thu vào cơ thể, và được chuyển hóa thành hai chất chuyển hóa M1 (thủy phân ở vòng lacton 4 nhánh) và M3 (là M1 với phần N-formyl leucin bị tách ra), chiếm khoảng 42% tổng nồng độ thuốc trong huyết tương.

Thải trừ

Sau khi uống Orlistat ở người tình nguyện có thể trọng bình thường và người béo phì, thấy con đường chủ yếu của phần không hấp thu của thuốc là qua phân. Khoảng 97% lượng thuốc uống vào được thải trừ qua phân và trong số đó khoảng 83% dưới dạng Orlistat nguyên thủy.

Toàn bộ lượng Orlistat tích lũy lại cũng chỉ thải qua thận <2% liều dùng. Thời gian để đạt sử thải trừ hoàn toàn (qua phân và nước tiểu) là 3 – 5 ngày. Sư phân bố của Orlistat ở người có thể trọng bình thường và béo phì tương đương.

Phương pháp sản xuất

Phân lập từ môi trường lên men

Độc tính ở người

Dấu hiệu

Liều đơn 800 mg Orlistat và nhiều liều lên đến 400 mg ba lần một ngày trong 15 ngày đã được nghiên cứu ở những đối tượng cân nặng bình thường và béo phì mà không có phát hiện bất lợi đáng kể nào về mặt lâm sàng. Dựa trên các nghiên cứu trên người và động vật, các tác động toàn thân do đặc tính ức chế lipase của orlistat nên nhanh chóng hồi phục.

Như với bất kỳ chất giảm cân nào, có khả năng sử dụng nhầm orlistat ở những đối tượng bệnh nhân không phù hợp (ví dụ: bệnh nhân mắc chứng chán ăn tâm thần hoặc chứng ăn vô độ).

Trên gan

Orlistat hoạt động bằng cách liên kết lipase tuyến tụy và dạ dày trong đường ruột. Sự hấp thụ toàn thân là không cần thiết cho tác dụng của nó. Orlistat đường uống được hấp thu rất ít (1% đến 3%) và nồng độ trong huyết tương thường không thể phát hiện được hoặc dưới 4ng/mL (quá ít để ức chế hoạt động của lipase huyết thanh). Do đó, tác dụng phụ toàn thân của Orlistat không được mong đợi. Trong các thử nghiệm lâm sàng lớn, các bất thường xét nghiệm gan huyết thanh không phổ biến hơn với Orlistat so với liệu pháp giả dược.

Tuy nhiên, đã có một số báo cáo trường hợp tổn thương gan cấp tính rõ ràng trên lâm sàng do Orlistat và vào năm 2010, FDA đã công bố những lo ngại về an toàn liên quan đến độc tính với gan. Thời gian bắt đầu bị thương trong các trường hợp đã được công bố là từ 2 đến 12 tuần kể từ khi bắt đầu sử dụng Orlistat. Hình thái tăng men huyết thanh thông thường là tế bào gan và một số trường hợp nghiêm trọng với các dấu hiệu suy gan và dẫn đến tử vong hoặc cần ghép gan. Đặc điểm quá mẫn không nổi bật và không có dấu hiệu tự miễn dịch. Không có trường hợp nào được công bố bao gồm kết quả của việc phục hồi. Do đó, bất chấp số lượng các báo cáo trường hợp được công bố, độc tính trên gan của Orlistat vẫn còn gây tranh cãi và chưa được chứng minh.Tuy vậy, khả năng xảy ra của tổn thương gan trên lâm sàng vẫn hiếm gặp.

Tương tác với thuốc khác

Có tổng cộng 131 loại thuốc được biết là có tương tác với Orlistat , được phân loại là 8 tương tác chính, 107 tương tác trung bình và 16 tương tác nhỏ.

Bedaquiline	Bedaquiline gây ra các vấn đề về gan và sử dụng nó với các loại thuốc khác cũng có thể ảnh hưởng đến gan như Orlistat có thể làm tăng nguy cơ đó.
Cyclosporine	Sử dụng những loại thuốc này cùng nhau có thể làm cho Cyclosporine kém hiệu quả hơn.
Fosamprenavir	Do tác dụng trên đường tiêu hóa của Orlistat có thể cản trở sự hấp thụ của một số loại thuốc điều trị HIV và làm kém hiệu quả hơn trong việc điều trị.
Lomitapide	Lomitapide gây ra các vấn đề về gan và sử dụng nó với các loại thuốc khác cũng có thể ảnh hưởng đến gan như Orlistat có thể làm tăng nguy cơ đó.
Mipomersen	Mipomersen có thể gây ra các vấn đề về gan và sử dụng nó với các loại thuốc khác cũng có thể ảnh hưởng đến gan như Orlistat.
Ospemifene	Orlistat có thể làm giảm nồng độ trong máu và tác dụng của Ospemifene.
Pegaspargase	Kết hợp các loại thuốc này có thể làm tăng nguy cơ mắc các tác dụng phụ như tổn thương gan.
Triheptanoin	Orlistat có thể làm giảm đáng kể nồng độ Triheptanoin trong máu, điều này có thể làm cho thuốc kém hiệu quả hơn trong việc điều trị.
Axit valproic	Orlistat có thể làm giảm nồng độ trong máu và ảnh hưởng của Axit valproic.
Warfarin	Sử dụng Warfarin cùng với Orlistat có thể khiến bạn dễ bị chảy máu hơn.

Nghiên cứu của Orlistat trong Y học

Biến đổi hệ vi sinh vật đường ruột do Orlistat gây ra ở chuột béo phì

Giới thiệu: Tích lũy bằng chứng đã chỉ ra rằng những thay đổi của hệ vi sinh vật đường ruột có liên quan đến các bệnh chuyển hóa khác nhau. Orlistat, một chất ức chế thuận nghịch của lipase tuyến tụy và dạ dày, có tác dụng hữu ích trong việc giảm cân và chuyển hóa. Tuy nhiên, ảnh hưởng của orlistat đến thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột vẫn chưa rõ ràng.

Mục tiêu: Chúng tôi nhằm khám phá tác động của orlistat lên hệ vi sinh vật đường ruột trong chế độ ăn giàu chất béo (HFD) cho những con chuột béo phì C57BL/6J ăn.

Phương pháp: Chuột C57BL/6J được chia ngẫu nhiên thành ba nhóm: đối chứng (NCD), HFD và HFD+ orlistat (ORL). Những con chuột trong nhóm NCD được cho ăn theo chế độ chow, trong khi các nhóm khác được cho ăn HFD trong 6 tháng, và orlistat được bổ sung trong 3 tháng cuối cùng ở nhóm HFD+ ORL. Sau khi chết, trọng lượng cơ thể và các thông số trao đổi chất được đánh giá, và thành phần vi sinh vật đường ruột được phân tích bằng giải trình tự gen 16S rRNA.

Kết quả: Điều trị bằng Orlistat có tác dụng có lợi đối với trọng lượng cơ thể, cholesterol huyết tương và dung nạp glucose. Trong khi đó, xử lý orlistat đã thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột, làm giảm tổng số vi sinh vật phong phú và vi khuẩn được điều tiết rõ ràng. Hơn nữa, các vi khuẩn được điều chỉnh tương quan với một số con đường trao đổi chất.

Kết luận: Orlistat có thể có tác dụng có lợi đối với trọng lượng cơ thể và khả năng dung nạp glucose thông qua việc thay đổi thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột.

Tài liệu tham khảo

1. Drugs.com, Interactions checker, Orlistat, truy cập ngày 27 tháng 3 năm 2022.
2. Drugbank, Orlistat, truy cập ngày 27 tháng 3 năm 2022.
3. Go.drugbank, Drugs, Orlistat, truy cập ngày 27 tháng 3 năm 2022.
4. Ke, J., An, Y., Cao, B., Lang, J., Wu, N., & Zhao, D. (2020). Orlistat-induced gut microbiota modification in obese mice. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2020.
5. Pubchem, Orlistat, truy cập ngày 27 tháng 3 năm 2022.
6. Pubmed, Orlistat, truy cập ngày 27 tháng 3 năm 2022.