Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Olanzapine

Tên danh pháp theo IUPAC

2-metyl-4- (4-metylpiperazin-1-yl) -10 H -thieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin.

Mã ATC

N05AH03

N – Thuốc hệ thần kinh

N05 – Thuốc an thần

N05A – Thuốc chống loạn thần

N05AH – Diazepines, oxazepines, thiazepines và oxepines

N05AH03 – Olanzapine

Mã UNII

N7U69T4SZR

Mã CAS

132539-06-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H20N4S

Phân tử lượng

312,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Olanzapine là một benzodiazepine là 10H-thieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepine được thay thế bởi nhóm metyl ở vị trí 2 và nhóm 4-methylpiperazin-1-yl ở vị trí 4.

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 189 – 195°C

Điểm sôi: 476°C

Khối lượng chính xác: 312.14086783 g/mol

Diện tích bề mặt cực topo: 59,1 Ų

Số lượng nguyên tử lớn: 22

Phổ hồng ngoại: đạt cực đại tại 1587 cm-1

Khả năng hòa tan trong nước: 39,88 mg/l ở 25°C

Độ pH: 4.094

Hằng số phân ly pKa: 7,8

Chu kì bán hủy: Từ 21 – 54 giờ (trung bình 30 giờ)

Sinh khả dụng đường uống: 60%

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 93%

Cảm quan

Chất rắn kết tinh màu vàng, không tan trong nước, khi bị nung nóng phân hủy tạo ra khói độc gồm oxit nitơ và oxit lưu huỳnh.

Dạng bào chế

Viên nén bao phim 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg và 20 mg.

Viên nén phân tán 5 mg, 10 mg, 15 mg và 20 mg.

Thuốc tiêm bắp 10 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Olanzapine nên được đậy kín và bảo quản ở nơi khô ráo, thoáng mát, nhiệt độ dưới 30°C.

Nguồn gốc

Olanzapine là thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai được phát hiện bởi các nhà khoa học tại Mỹ, lần đầu tiên được giới thiệu vào những năm 90 và nhanh chóng đạt được sức hút do hiệu quả ấn tượng trong việc giảm nguy cơ tác dụng phụ ngoại tháp và giảm nhạy cảm với các tương tác thuốc – thuốc. Olanzapine chỉ khác clozapine ở hai nhóm metyl bổ sung và không có gốc clorua.

Cơ chế hoạt động

Olanzapine có tác dụng đối kháng trên nhiều thụ thể thần kinh bao gồm dopamin D1, D2, D3 và D4, serotonin 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 và 5HT6, adrenergic 𝛼-1, histamin H1 và nhiều thụ thể muscarinic khác. Như đã đề cập ở trên, olanzapine thể hiện tác động trên nhiều mục tiêu, tuy nhiên, tác dụng đối kháng với thụ thể dopamin D2 giúp ngăn chặn hoạt động của dopamin tại thụ thể màng sau synap. Sự liên kết của olanzapine với các thụ thể dopamin D2 dễ dàng phân ly và do đó, nó cho phép dẫn truyền thần kinh dopamin ở một mức độ nhất định. Mặt khác, olanzapine hoạt động trên các thụ thể serotonin 5HT2A ở vỏ não trước theo cách tương tự như các thụ thể dopamin D2. Hiệu ứng xác định này cho phép giảm các tác dụng phụ.

Chỉ định trong Y học

Tâm thần phân liệt, bệnh lưỡng cực: Điều trị các đợt hưng cảm cấp, rối loạn lưỡng cực chu kỳ ngắn, kích động cấp do tâm thần phân liệt hoặc do bệnh lưỡng cực.

Điều trị tâm thần hưng cảm ở người lớn và trẻ em từ 12 – 18 tuổi (dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ).

Tâm thần phân liệt và tâm thần hưng cảm: Điều trị cơn kích động hoặc các rối loạn hành vi ở người lớn (dạng tiêm bắp).

Dược lực học

Sự đối kháng của olanzapine trên thụ thể D2 tạo ra những tác động tích cực như giảm ảo giác, ảo tưởng, nói linh tinh, suy nghĩ miên man và hành vi kỳ lạ. Trên thụ thể serotonin 5HT2A, olanzapine giúp ngăn ngừa sự khởi phát của các chứng loạn trương lực cơ, rụng tóc, mất hứng thú và kém chú ý.

Dựa trên cơ chế hoạt động cụ thể, olanzapine thể hiện ái lực cao hơn với thụ thể dopamin D2 khi so sánh với phần còn lại của dopamin (thụ thể isotypes). Đặc tính này làm giảm đáng kể các tác dụng phụ.

Tác dụng của olanzapine đối với dopamin và serotonin có thể tạo ra sự gia tăng đáng kể trong việc kiểm soát tổng thể buồn nôn và nôn.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, olanzapine được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn ở ống tiêu hóa, tuy nhiên sinh khả dụng đường uống chỉ đạt 60% do bị chuyển hóa lần đầu ở gan. Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu. Nồng độ trong máu đạt cực đại trong vòng 6 giờ (dao động từ 5 – 8 giờ). Sau 7 – 10 ngày dùng liều nhắc lại, nồng độ thuốc đạt trạng thái ổn định trong huyết tương. Khi tiêm bắp, nồng độ trong máu đạt cực đại sau khoảng 15 – 45 phút (gấp 5 lần so với đường uống). Nồng độ trong huyết tương của olanzapine khác nhau giữa các cá thể, phụ thuộc vào tuổi, giới tính (ở phụ nữ cao hơn khoảng 30 – 40% so với nam giới) và việc bệnh nhân có hút thuốc hay không.

Phân bố

Olanzapine phân bố nhanh và nhiều vào các mô với thể tích khoảng 1000 lít, bao gồm cả hệ thần kinh trung ương. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 93%, chủ yếu là albumin và acid alpha-1 glycoprotein. Olanzapine và dẫn chất chuyển hóa liên hợp glucuronid qua được hàng rào nhau thai và được bài tiết vào sữa mẹ với lượng thuốc ổn định bằng khoảng 1,8% lượng thuốc của mẹ. Ngoài ra, nồng độ đạt đỉnh trong sữa mẹ chậm hơn khoảng 5,2 giờ sau khi đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương.

Chuyển hóa

Tại gan, olanzapine được thải trừ chủ yếu thông qua CYP1A2 và một phần nhỏ qua CYP2D6, sau đó liên hợp với acid glucuronic. Hai dẫn chất chuyển hóa chính là 4’-N-dimethyl olanzapine và 10-N-glucuronide không có hoạt tính.

Thải trừ

Thời gian bán thải trong huyết tương của olanzapine khoảng 30 giờ (dao động từ 21 – 54 giờ) sau khi uống, tương tự như tiêm bắp. Ở người cao tuổi, thời gian bán thải tăng lên khoảng 1,5 lần. Ở người hút thuốc, độ thanh thải olanzapine tăng khoảng 40% so với người không hút thuốc và giảm khoảng 30% ở phụ nữ so với nam giới. Khoảng 57% lượng thuốc được đào thải qua nước tiểu và 30% qua phân, chủ yếu dưới dạng các dẫn chất chuyển hóa và một phần nhỏ (7%) dưới dạng nguyên vẹn.

Dược động học của thuốc không có nhiều khác biệt ở bệnh nhân suy thận.

Phương pháp sản xuất

Olanzapine được tạo ra bằng cách đun nóng hỗn hợp gồm lưu huỳnh , propanol , DMF và trimetylamin trong quá trình cộng malononitrile để tạo ra 2-amino-5-methyl thiophene-3-cacbonitril . Phản ứng của hợp chất này với 2-fluoronitrobenzene và natri hiđrua tạo thành 2- (2-nitroanilino) -5-metylthiophene-3-carbonitril , sau đó được xử lý bằng clorua stannous khan để đóng vòng diazepine . Diazepine với 1-methylpiperazine trong DMSO tạo ra sản phẩm (bazơ).

Độc tính ở người

Olanzapine có thể “trực tiếp” ảnh hưởng đến cân bằng nội môi glucose, làm tăng nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường typ 2 độc lập với những thay đổi trong mỡ. Các mô hình động vật cho thấy tác dụng trực tiếp ngay cả khi chỉ dùng một liều thuốc nhất định đối với rối loạn điều hòa glucose.

Hội chứng ác tính an thần kinh (NMS) đã được ghi nhận liên quan đến việc sử dụng thuốc chống loạn thần, bao gồm olanzapine. Đây là một phức hợp triệu chứng có khả năng gây tử vong với các biểu hiện lâm sàng gồm tăng oxy máu, cứng cơ, thay đổi trạng thái tâm thần và mất ổn định tự chủ (mạch hoặc huyết áp không đều, diaphoresis và rối loạn nhịp tim). Các dấu hiệu bổ sung có thể bao gồm tăng creatinin phosphokinase, myoglobin niệu và suy thận cấp.

Việc điều trị bằng thuốc chống loạn thần ở bệnh nhân cao tuổi bị rối loạn tâm thần liên quan đến sa sút trí tuệ có nguy cơ tử vong cao hơn. Phân tích từ mười bảy thử nghiệm có đối chứng với giả dược (thời gian theo phương thức là 10 tuần) cho thấy phần lớn những bệnh nhân dùng thuốc chống loạn thần không điển hình có nguy cơ tử vong cao gấp 1,6 – 1,7 lần so với những bệnh nhân điều trị bằng giả dược. Các nguyên nhân tử vong rất đa dạng, hầu hết các trường hợp là do tim mạch (suy tim, đột tử) hoặc do nhiễm trùng (viêm phổi). Do đó, olanzapine không được chấp thuận sử dụng cho người lớn tuổi bị rối loạn tâm thần liên quan đến sa sút trí tuệ .

Tương tác với thuốc khác

Thuốc	Tương tác
Lorazepam	Sử dụng cùng với olanzapine có thể gây hạ huyết áp, thở nông, mạch yếu, yếu cơ, buồn ngủ, chóng mặt và nói lắp. Thường dễ xảy ra hơn ở người lớn tuổi hoặc những người bị suy nhược.
Aripiprazole	Sử dụng olanzapine cùng với aripiprazole có thể làm tăng các tác dụng phụ như buồn ngủ, mờ mắt, khô miệng, không dung nạp nhiệt, đỏ bừng, giảm mồ hôi, khó đi tiểu, đau quặn bụng, táo bón, nhịp tim không đều, lú lẫn và các vấn đề về trí nhớ. Các tác dụng phụ có thể dễ xảy ra hơn ở người cao tuổi hoặc những người có thể trạng suy nhược.
Lurasidone	Sử dụng olanzapine cùng với lurasidone có thể làm tăng các tác dụng phụ như buồn ngủ, mờ mắt, khô miệng, không dung nạp nhiệt, đỏ bừng, giảm tiết mồ hôi, đi tiểu khó, đau quặn bụng, táo bón, nhịp tim không đều, lú lẫn và các vấn đề về trí nhớ. Các tác dụng phụ có thể dễ xảy ra hơn ở người cao tuổi hoặc những người có thể trạng suy nhược.
Lithium	Sử dụng lithium cùng với olanzapine có thể làm tăng các tác dụng phụ như chóng mặt, buồn ngủ, lú lẫn và khó tập trung. Ngoài ra, những người cao tuổi cũng có thể bị suy giảm khả năng suy nghĩ, phán đoán và phối hợp vận động.

Một vài nghiên cứu của Omeprazol trong Y học

Olanzapine để điều trị buồn nôn mãn tính liên quan đến ung thư nâng cao và/hoặc nôn

Mục tiêu

Đánh giá công dụng của olanzapine trong điều trị buồn nôn / nôn mãn tính, không liên quan đến hóa trị liệu, ở bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối.

Phương pháp

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, song song. Những người tham gia đủ điều kiện là bệnh nhân ngoại trú bị ung thư giai đoạn nặng có cảm giác buồn nôn / nôn dai dẳng mà không đã được hóa trị hoặc xạ trị trong 14 ngày trước đó. Buồn nôn mãn tính xuất hiện trong ít nhất 1 tuần (điểm số đánh giá mức độ buồn nôn hàng ngày tồi tệ nhất cần phải lớn hơn 3 trên thang điểm 0-10).

Kết quả

Tổng số 30 bệnh nhân (15 bệnh nhân trên mỗi nhánh) đã được ghi danh; những người này bao gồm 16 phụ nữ và 14 nam giới có (phạm vi) tuổi trung bình là 63 (39-79) tuổi. Điểm số buồn nôn trung bình ban đầu ở tất cả các bệnh nhân là 9/10 (khoảng 8-10). Sau 1 ngày và 1 tuần, điểm số buồn nôn trung bình ở nhóm dùng giả dược là 9/10 (phạm vi, 8-10) trong cả hai ngày, so với điểm số của nhóm olanzapine là 2/10 (phạm vi, 2-3) sau đó ngày 1 và ngày 1 trên 10 (phạm vi, 0-3) sau 1 tuần. Sau 1 tuần điều trị, mức giảm điểm buồn nôn ở nhóm dùng olanzapine cao hơn 8 điểm (95% CI, 7-8) so với nhóm dùng giả dược. Giá trị P của điểm cuối 2 phía chính là <0,001. Tương ứng, các bệnh nhân trong nhóm olanzapine cho biết ít buồn nôn hơn, ít sử dụng các loại thuốc chống nôn khác, ăn ngon hơn, ít an thần hơn, ít mệt mỏi hơn và sức khỏe tốt hơn. Một bệnh nhân, trên giả dược, đã ngừng điều trị sớm do không nhận thấy được lợi ích. Không có bệnh nhân nào dùng olanzapine báo cáo tình trạng an thần quá mức hoặc bất kỳ tác dụng phụ nào khác.

Kết luận

Olanzapine ở liều 5mg/ ngày, dường như có hiệu quả trong việc kiểm soát buồn nôn và nôn và trong việc cải thiện các triệu chứng khác.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
2. 2. Drugbank, Olanzapine, truy cập ngày 22 tháng 3 năm 2022.
3. 3. Navari, R. M., Pywell, C. M., Le-Rademacher, J. G., White, P., Dodge, A. B., Albany, C., & Loprinzi, C. L. (2020). Olanzapine for the Treatment of Advanced Cancer-Related Chronic Nausea and/or Vomiting: A Randomized Pilot Trial. JAMA oncology, 6(6), 895–899.
4. 4. Pubchem, Olanzapine, truy cập ngày 25 tháng 3 năm 2022.