Nicorandil

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Nicorandil

Tên danh pháp theo IUPAC

2-(pyridine-3-carbonylamino)ethyl nitrate

Nhóm thuốc

Thuốc giãn mạch, chống đau thắt ngực

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C01 – Thuốc điều trị tim

C01D – Các chất giãn tĩnh mạch dùng trong bệnh tim

C01DX – Thuốc giãn mạch khác dùng trong các bệnh tim

C01DX16 – Nicorandil

Mã UNII

260456HAM0

Mã CAS

65141-46-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C8H9N3O4

Phân tử lượng

211.17

Cấu trúc phân tử

Nicorandil là một pyrimidinecarboxamide có cấu trúc nicotinamide, trong đó một trong các hydro gắn với nitơ carboxamide được thay thế bằng nhóm 2-(nitrooxy)ethyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 97 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 15

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 92-93 °C

Điểm sôi: 456,7 ± 25,0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.3 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1629 cm-1

Độ tan trong nước: 1.19 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 3.62

Chu kì bán hủy: 1 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 25%

Cảm quan

Nicorandil có dạng bột kết tinh màu trắng đến vàng nhạt, tan được trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén: 10 mg, 20 mg.

Dung dịch tiêm: 2 mg, 12 mg, 48 mg.

Bột pha dung dịch tiêm tĩnh mạch: 0,2 g.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Các dạng bào chế của nicorandil nên được bảo quản ở nhiệt độ dưới 25°C, trong điều kiện khô ráo.

Nguồn gốc

Nicorandil được cấp bằng sáng chế vào năm 1976 và được chấp thuận cho sử dụng y tế vào năm 1983.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Nicorandil là một chất mở kênh kali có tác dụng giãn mạch nitro (chất cho NO), làm cho nó vừa là chất giãn động mạch vừa là chất giãn tĩnh mạch. Thuốc làm giãn bền vững cả sức cản của động mạch và mạch dẫn làm tăng lưu lượng máu mạch vành, tuy nhiên tác dụng của thuốc trên mạch vành không liên quan đến hiện tượng ăn mòn mạch vành.

Việc kích hoạt các kênh kali dẫn đến quá trình siêu phân cực của các tế bào cơ trơn, sau đó là sự giãn động mạch và giảm hậu gánh. Nicorandil được chứng minh là làm tăng tổng hợp trong các mạch điện dung với việc giảm tiền tải thông qua việc giãn hệ thống mạch máu tĩnh mạch.

Nhìn chung, lưu lượng máu được cải thiện và giảm kích thước vùng nhồi máu đạt được thông qua việc giảm áp lực cuối tâm trương và giảm thành phần ngoại mạch của sức cản mạch máu.

Nicorandil làm trung gian hiệu quả điều trị của nó thông qua hai cơ chế chính. Thứ nhất là chất kích hoạt và mở các kênh kali nhạy cảm với ATP (phụ thuộc vào ATP) (kênh KATP) bao gồm các tiểu đơn vị loại Kir6.x và tiểu đơn vị thụ thể sulfonylurea (SUR). Các vị trí liên kết với nicorandil nằm trong thụ thể sulfonylurea 2 (SUR2) trong kênh kali nhạy cảm với ATP, là các tiểu đơn vị điều hòa của kênh thể hiện hoạt tính ATPase.

Có 2 loại tiểu đơn vị SUR2 (2A/2B) có các miền liên kết nucleotide (NBD) giống hệt nhau, trong đó SUR2A được biểu hiện chủ yếu hơn ở các tế bào cơ tim và cơ xương và SUR2B trong các tế bào cơ trơn.

Nicorandil kích hoạt các kênh SUR2B/Kir6.2 mạnh hơn so với các kênh SUR2A/Kir6.2 để gây ra hiện tượng siêu phân cực. Tương tác ATP-NBD1 ảnh hưởng đến tín hiệu kênh bằng nicorandil và phản ứng của kênh với nicorandil cũng được tạo điều kiện và nâng cao nhờ sự tương tác của ATP hoặc ADP với NBD2.

Hoạt động mạnh của các kênh nhạy cảm với ATP có vai trò bảo vệ tim mạch bằng cách hạn chế thời gian của điện thế hoạt động và ngăn ngừa quá tải canxi nội bào. Điều này làm giảm tổn thương tế bào bằng cách bảo tồn năng lượng tế bào và cuối cùng là sự sống của tế bào.

Ngoài ra, quá trình siêu phân cực màng phụ thuộc vào kênh KATP cũng có thể dẫn đến giãn mạch thông qua việc giảm dòng Ca2+ đi qua các kênh Ca2+ bị kiểm soát điện thế và điều hòa huy động Ca2+ nội bào trong các tế bào cơ trơn.

Đối với cơ chế thứ hai, nicorandil chứa một nửa nitrat trong cấu trúc của nó, làm cho nó có tác dụng làm giãn cơ trơn mạch máu tốt giống như các este nitroglycerin khác. Việc giãn trực tiếp của hệ thống mạch máu tĩnh mạch phát sinh từ sự kích thích trung gian của chất cho NO của guanylyl cyclase và tăng mức độ GMP vòng nội bào (cGMP). Nồng độ cGMP tăng cao góp phần vào tổng tác dụng giãn mạch của nicorandil ở nồng độ cao hơn của thuốc.

Ứng dụng trong y học

Nicorandil là một loại thuốc giãn mạch và thuốc chống đau thắt ngực hiệu quả được bán trên thị trường ở Anh, Úc, hầu hết Châu Âu, Ấn Độ, Philippines, Nhật Bản, Hàn Quốc và Đài Loan. Tuy nhiên, nó không phải là một loại thuốc được FDA chấp thuận.

Nicorandil thường được sử dụng cho những bệnh nhân bị đau thắt ngực vẫn còn triệu chứng mặc dù đã điều trị tối ưu bằng các thuốc chống đau thắt ngực khác. Thuốc đã được chứng minh là làm giãn các động mạch vành bình thường và hẹp và làm giảm cả tiền gánh và hậu gánh của tâm thất. Ngoài ra, các nghiên cứu mở cho thấy hiệu quả của điều trị bằng nicorandil đối với các loại đau thắt ngực khác nhau.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, nicorandil được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng đường uống là 75% và nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) đạt được trong vòng 30-60 phút. Cmax trung bình xấp xỉ 300 ng/ml. Nồng độ nicorandil trong huyết tương ở trạng thái ổn định thường đạt được trong khoảng 96-120 giờ sau khi dùng liều hai lần mỗi ngày (10 hoặc 20 mg).

Phân bố

Sau khi uống (và tiêm tĩnh mạch), thể tích phân bố biểu kiến là khoảng 1,0-1,4 L/kg trọng lượng cơ thể. Nicorandil liên kết khoảng 25% với albumin người và các protein huyết tương khác.

Chuyển hóa

Nicorandil trải qua quá trình chuyển hóa rộng rãi ở gan. Các con đường biến đổi sinh học chính của nicorandil là khử nitrat, sau đó là quá trình chuyển hóa nicotinamide tiếp theo.

Chất chuyển hóa chính bị khử nitrat không có hoạt tính dược lý 2-nicotinamidoethanol có thể được phát hiện trong nước tiểu. Các dẫn xuất được hình thành từ quá trình chuyển hóa nicotinamide thành các sản phẩm khử nitrat là axit nicotinuric, nicotinamide, N-methylnicotinamide và axit nicotinic.

Thải trừ

Con đường thải trừ chính là thận với hơn 60% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu 24 giờ sau khi dùng thuốc. Chỉ khoảng 1% nicorandil được bài tiết dưới dạng không đổi trong nước tiểu và các hợp chất còn lại chủ yếu là chất chuyển hóa bị khử nitrat (9%) và các dẫn xuất của nó (ví dụ: axit nicotinuric 6%, nicotinamide 1%, N-methylnicotinamide < 1% và axit nicotinic < 1%). Ít hơn 2% liều dùng được bài tiết qua hệ thống mật.

Thời gian bán thải của nicorandil khoảng 1 giờ và tổng độ thanh thải cơ thể xấp xỉ 1,15 L/phút.

Phương pháp sản xuất

Nicorandil có thể được tổng hợp bằng phản ứng amit giữa Nicotinoyl Clorua và 2-Aminoethyl Nitrate, hoặc bằng phản ứng của N-(2-Hydroxyethyl)Nicotinamide với axit nitric tạo ra nicorandil.

Độc tính ở người

Quá liều nicorandil có thể làm giảm huyết áp và/hoặc tăng nhịp tim.

Các tác dụng bất lợi thường gặp bao gồm: Đau đầu (thường thoáng qua và xảy ra khi mới điều trị), giãn mạch dưới da và đỏ mặt, buồn nôn, nôn, chóng mặt, mệt mỏi.

Các tác dụng bất lợi hiếm gặp bao gồm: Đau cơ, ban đỏ da, loét miệng; Áp tơ và loét miệng có thể xuất hiện muộn và thường xảy ra hơn khi dùng liều cao. Mặc dù rất hiếm gặp nhưng cũng có thể xảy ra phù mạch và rối loạn chức năng gan.

Tính an toàn

Thời kỳ mang thai

Mặc dù các nghiên cứu trên động vật không cho thấy có tác dụng phụ của nicorandil trên bào thai, nhưng vì chưa có đủ dữ liệu lâm sàng trên người nên chỉ sử dụng nicorandil cho phụ nữ mang thai sau khi đã cân nhắc kỹ giữa lợi ích và nguy cơ.

Thời kỳ cho con bú

Chưa biết nicorandil có thể bài tiết qua sữa mẹ hay không, do đó cần thận trọng khi sử dụng nicorandil cho phụ nữ cho con bú.

Người cao tuổi

Dược động học của nicorandil không thay đổi đáng kể ở người bệnh suy thận và người cao tuổi, do đó không cần hiệu chỉnh liều cho các đối tượng này.

Suy gan

Thời gian bán thải của nicorandil cao hơn một chút ở bệnh nhân xơ gan so với người bình thường (1,7 giờ so với 1,1 giờ qua đường tiêm tĩnh mạch), tuy nhiên điều này có thể không có ý nghĩa lâm sàng nên không cần phải chỉnh liều.

Tương tác với thuốc khác

Nicorandil không được sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế phosphodiesterase typ 5 như sildenafil do làm tăng rõ nguy cơ giảm huyết áp của nicorandil.

Lưu ý khi sử dụng Nicorandil

Chống chỉ định cho bệnh nhân sốc tim, suy tim trái có áp lực đầy thất thấp và giảm huyết áp.

Thận trọng đối với bệnh nhân nhồi máu cơ tim mới mắc, giảm huyết áp, bệnh van tim có rối loạn huyết động vì nguy cơ giảm huyết áp nặng hơn, hoặc thiếu máu có thể xảy ra.

Thận trọng đối với bệnh nhân rối loạn dẫn truyền nhĩ thất, chảy máu não, hoặc chấn thương sọ não gần đây.

Thận trọng đối với bệnh nhân bệnh gan nặng (nguy cơ tích lũy nicorandil khi dùng liều lặp lại).

Thận trọng khi điều trị cùng các dẫn xuất nitrat khác (nguy cơ tăng độc tính).

Thận trọng khi phẫu thuật tim phổi (nguy cơ giãn mạch ngoại vi nghiêm trọng).

Ngừng điều trị khi thấy xuất hiện áp tơ hoặc loét hậu môn dai dẳng.

Đau đầu thường gặp khi bắt đầu điều trị, có thể dùng liều tăng dần để giảm bớt triệu chứng này.

Giảm huyết áp, nhịp tim nhanh có thể xảy ra khi dùng liều rất cao, do đó cần giảm bớt liều.

Một vài nghiên cứu của Nicorandil trong Y học

Hiệu quả bảo vệ cơ tim của tiêm adenosine và nicorandil nội mạch vành ở bệnh nhân can thiệp mạch vành qua da không khẩn cấp

Cơ sở: Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng adenosine và nicorandil bảo vệ cơ tim chống lại tổn thương cơ tim liên quan đến nong mạch vành. Nghiên cứu tiền cứu này nhằm để điều tra tác dụng bảo vệ cơ tim của liệu pháp phối hợp với adenosine và nicorandil trong mạch vành.

Phương pháp: Tuyển chọn 213 bệnh nhân liên tiếp bị đau thắt ngực ổn định hoặc không ổn định đã được lên lịch PCI không khẩn cấp cho các tổn thương mạch vành mới. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành nhóm I (nước muối đối chứng, n=55), nhóm II (adenosine 50 μg, n=54), nhóm III (nicorandil 4 mg, n=54) hoặc nhóm IV (phối hợp adenosine-nicorandil, n= 50).

Các đánh giá nối tiếp về CK-MB được sử dụng để đánh giá hoại tử cơ tim trước và sau PCI. Tiêu chí chính là tỷ lệ hoại tử cơ tim (độ cao của CK-MB), và tiêu chí phụ là sự thay đổi nồng độ CK-MB và cTnI trong huyết thanh và tỷ lệ nhồi máu cơ tim sau thủ thuật (MI).

Kết quả: Không có sự khác biệt đáng kể nào được ghi nhận giữa bốn nhóm liên quan đến các đặc điểm ban đầu hoặc chụp mạch. Không quan sát thấy tác dụng phụ nghiêm trọng nào liên quan đến adenosine và nicorandil. Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ hoại tử cơ tim sau thủ thuật giữa bốn nhóm (lần lượt là 10,9, 14,8, 14,8 và 14,0%, p=0,9).

Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ NMCT sau thủ thuật giữa các nhóm (p=0,6). Trong phân tích hồi quy đa biến, đặt stent nhiều nhánh, chiều dài trung bình của stent và sự hiện diện của nhánh bên bị tổn thương là những yếu tố dự đoán độc lập về hoại tử cơ.

Kết luận: Điều trị trước với adenosine nội mạch vành, nicorandil hoặc kết hợp hai loại thuốc này không làm giảm tỷ lệ hoại tử cơ tim hoặc NMCT sau PCI không khẩn cấp ở bệnh nhân đau thắt ngực nguy cơ thấp.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Nicorandil, truy cập ngày 27 tháng 2 năm 2023.
2. Kim, S. J., Kim, W., Woo, J. S., Ha, S. J., Kang, W. Y., Hwang, S. H., Kang, D. G., Lee, S. U., Cho, S. K., Im, J. S., & Kim, W. (2012). Effect of myocardial protection of intracoronary adenosine and nicorandil injection in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. International journal of cardiology, 158(1), 88–92.
3. Pubchem, Nicorandil, truy cập ngày 27 tháng 2 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội