Nevirapine

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Nevirapine

Tên danh pháp theo IUPAC

2-cyclopropyl-7-methyl-2,4,9,15-tetrazatricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(11),3,5,7,12,14-hexaen-10-one

Nhóm thuốc

Nevirapine thuộc nhóm nào? Thuốc kháng virus

Mã ATC

J – Thuốc chống nhiễm trùng để sử dụng toàn thân

J05 – Thuốc kháng virus dùng toàn thân

J05A – Thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp

J05AG – Chất ức chế men sao chép ngược không nucleoside

J05AG01 – Nevirapin

Mã UNII

99DK7FVK1H

Mã CAS

129618-40-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C15H14N4O

Phân tử lượng

266.30 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt cực tôpô: 58,1

Số lượng nguyên tử nặng: 20

Liên kết cộng hóa trị: 1

Các tính chất đặc trưng

Nevirapine là một dipyridodiazepine có cấu trúc 5,11-dihydro-6H-dipyrido[3,2-b:2′,3′-e][1,4]diazepine được thay thế bằng các nhóm methyl, oxo và cyclopropyl ở vị trí 4, 6 và 11 tương ứng.

Dạng bào chế

Viên nén, siro

Nguồn gốc

Nevirapine được phát hiện bởi Karl D. Hargrave và các đồng nghiệp tại Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., một trong những công ty thuộc tập đoàn Boehringer Ingelheim. Nó được bảo vệ bởi Bằng sáng chế Hoa Kỳ 5.366.972 Được lưu trữ ngày 20-09-2018 tại Wayback Machine và các bằng sáng chế nước ngoài tương ứng. Nevirapine là NNRTI đầu tiên được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt. Nó đã được phê duyệt vào ngày 21 tháng 6 năm 1996 cho người lớn và ngày 11 tháng 9 năm 1998 cho trẻ em. Nó cũng đã được phê duyệt ở châu Âu vào năm 1997.

Cơ chế hoạt động

Thuốc Nevirapine là thuốc gì? Nevirapine là một chất ức chế men sao chép ngược không nucleoside (nNRTI) có hoạt tính chống lại vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người loại 1 (HIV-1). HIV-2 RT và DNA polymerase của sinh vật nhân chuẩn (chẳng hạn như DNA polymerase của người alpha, beta hoặc sigma) không bị ức chế bởi nevirapine.

Nevirapine liên kết trực tiếp với enzyme phiên mã ngược (RT) và ngăn chặn các hoạt động của DNA polymerase phụ thuộc RNA và DNA bằng cách gây ra sự gián đoạn vị trí xúc tác của enzyme. Hoạt động của nevirapine không cạnh tranh với khuôn mẫu hoặc nucleoside triphosphate. Vị trí gắn kết của nevirapine với men sao chép ngược HIV-1 ở gần, nhưng không phải ở vị trí trùng hợp hoạt động được đề xuất, trong một túi sâu nằm giữa các tấm beta của lòng bàn tay và ở đáy các vùng phụ ngón tay cái của tiểu đơn vị p66 của enzyme. Trong trường hợp không có nevirapine, sự gắn kết của deoxynucleoside triphosphate với phức hợp khuôn mẫu enzyme sao chép ngược dẫn đến sự thay đổi về hình dạng của enzyme sao chép ngược. Sự thay đổi về hình dạng này được theo sau bởi magiê-phản ứng hóa học phụ thuộc trong đó deoxynucleoside triphosphate được tích hợp vào DNA virus mới hình thành; sự thay đổi về hình dạng dường như là bước giới hạn tốc độ của quá trình xúc tác phiên mã ngược trong quá trình hình thành DNA virus. Nevirapine dường như không có tác dụng đáng kể lên tốc độ hoặc hằng số cân bằng đối với sự thay đổi về hình dạng nhưng có thể làm chậm phản ứng hóa học, sau đó trở thành bước giới hạn tốc độ trong chuỗi xúc tác. Khi nevirapine liên kết với phức hợp khuôn mẫu sao chép ngược, có thể xảy ra những thay đổi ở vị trí của các nhóm cacboxyl axit aspartic trong enzyme sao chép ngược để magie các ion không được sắp xếp thích hợp để phản ứng hóa học xảy ra hiệu quả và phản ứng bị chậm lại. Do đó, mặc dù phức hợp khuôn phiên mã ngược nevirapine-reverse có thể tiếp tục liên kết với deoxynucleoside triphosphate và xúc tác cho sự kết hợp của nó vào DNA virus mới hình thành, nhưng dường như tốc độ kết hợp của nó chậm hơn.

Dược động học

Hấp thu

Nevirapine được hấp thu dễ dàng (trên 90%) sau khi uống ở người khỏe mạnh và người lớn nhiễm HIV-1. Sinh khả dụng tuyệt đối ở người lớn khỏe mạnh sau khi dùng một liều duy nhất là 93 ± 9% (trung bình ± SD) đối với viên 50 mg và 91 ± 8% đối với dung dịch uống. Nồng độ đỉnh của nevirapine trong huyết tương là 2 ± 0,4 mcg/mL (7,5 micromol) đạt được sau 4 giờ sau khi dùng liều duy nhất 200 mg. Viên nén và hỗn dịch Nevirapine đã được chứng minh là có sinh khả dụng tương đương và có thể thay thế cho nhau ở liều lên tới 200 mg. Khi uống viên thuốc cùng với bữa ăn nhiều chất béo, mức độ hấp thu sẽ được so sánh với mức độ hấp thu khi đói.

Nevirapine được hấp thu dễ dàng (hơn 90%) sau khi uống ở người lớn khỏe mạnh hoặc nhiễm HIV. Sinh khả dụng tuyệt đối của nevirapine ở 12 người trưởng thành khỏe mạnh là 93% sau khi uống một viên 30 mg hoặc 91% sau khi uống dung dịch thuốc. Nồng độ đỉnh của nevirapine trong huyết tương trung bình là 2 ug/ml và đạt được trong vòng 4 giờ sau khi dùng liều duy nhất 200 mg ở người lớn. Sau khi dùng nhiều liều, nồng độ đỉnh của nevirapine trong huyết tương dường như tăng tuyến tính trong khoảng liều 200-400 mg mỗi ngày. Liều nevirapine 400 mg mỗi ngày dẫn đến nồng độ đáy trong huyết tương ở trạng thái ổn định là 4,5 ug/ml.

Chuyển hóa

Nevirapine được chuyển hóa cytochrome P450, liên hợp glucuronide và bài tiết qua nước tiểu của các chất chuyển hóa glucuronid hóa là con đường chính của chuyển hóa sinh học và thải trừ nevirapine ở người. Chỉ một phần nhỏ (<5%) chất phóng xạ trong nước tiểu (chiếm <3% tổng liều) được tạo thành từ hợp chất gốc; do đó, sự bài tiết qua thận đóng một vai trò nhỏ trong việc loại bỏ hợp chất gốc.

Phân bố

Nevirapine dễ dàng đi qua nhau thai và được tìm thấy trong sữa mẹ. Tỷ lệ dịch não tủy trong huyết tương của nevirapine là khoảng 0,45. Phân bố rộng. Nevirapin dễ dàng đi qua nhau thai và phân bố vào sữa mẹ. Nồng độ nevirapine trong dịch não tủy bằng 45% nồng độ trong huyết tương, tỷ lệ này xấp xỉ bằng tỷ lệ không liên kết với protein huyết tương.

Thải trừ

Thời gian bán thải khoảng 45 giờ sau khi dùng liều đơn và 25 đến 30 giờ sau khi dùng nhiều liều với liều 200 đến 400 mg mỗi ngày.

Ứng dụng trong y học

Thuốc Nevirapine có tác dụng gì?

Lần đầu tiên được đưa ra thị trường vào đầu những năm 1990, nevirapine là thuốc được FDA phê chuẩn và đóng vai trò điều trị virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) ở bệnh nhân, đặc biệt là HIV-1. Được phân loại là thuốc ức chế men sao chép ngược NNRTI hoặc không nucleoside, thuốc này được sử dụng kết hợp với các loại thuốc điều trị bằng thuốc kháng vi-rút (ART) khác. Khi được kê đơn, nevirapine là một thành phần trong liệu pháp kết hợp với hai chất ức chế men sao chép ngược nucleoside (NRTI) như zidovudine, lamivudine, abacavir, v.v. Lý do căn bản của việc sử dụng nhiều loại thuốc là để giảm nguy cơ vi rút phát triển khả năng kháng thuốc. điều trị và làm cho nó không hiệu quả.

Ngoài mục đích sử dụng chính là thuốc điều trị HIV, các nghiên cứu gần đây còn phát hiện ra rằng nevirapine có thể hoạt động như một loại thuốc điều trị các bệnh khác ngoài mục đích ban đầu. Một ví dụ như vậy là trong trường hợp ung thư tuyến giáp. Trong một nghiên cứu thực nghiệm được tiến hành gần đây, các tế bào ung thư tuyến giáp thuộc dòng tế bào biệt hóa ở người được điều trị bằng nevirapine, và kết quả cho thấy sau điều trị, có sự ức chế đáng kể cả sự di chuyển và xâm lấn của tế bào

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ thường gặp nhất của nevirapine là phát ban nhẹ hoặc trung bình (13%).Phản ứng da nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng đã được quan sát thấy ở 1,5% bệnh nhân, bao gồm hội chứng Stevens–Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc và quá mẫn.
Nevirapine có thể gây nhiễm độc gan nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng, thường xuất hiện trong sáu tuần đầu điều trị. Năm 2000, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã đưa ra cảnh báo hộp đen đối với nevirapine, cảnh báo rằng nó có thể gây nhiễm độc gan và phản ứng trên da đe dọa tính mạng. Nguy cơ cao không thể chấp nhận được về các triệu chứng gan nghiêm trọng ở một số nhóm bệnh nhân (phụ nữ có số lượng CD4 >250 và nam giới >400) đã khiến DHHS Hoa Kỳ khuyến nghị hạn chế sử dụng nevirapine đối với những người có nguy cơ thấp hơn, trừ khi lợi ích cho bệnh nhân rõ ràng lớn hơn rủi ro; [25]mặc dù trong nghiên cứu 2NN tìm thấy những giới hạn CD4 này, hiệu quả chỉ được thấy ở những bệnh nhân được tuyển dụng từ Thái Lan. Nhiều nghiên cứu gần đây hơn về việc sử dụng Nevirapine ở những người có số lượng tế bào CD4 cao hơn đã đưa ra kết luận sau: Những bệnh nhân đã từng điều trị bắt đầu liệu pháp phối hợp dựa trên NVP với số lượng tế bào CD4 hiện tại cao và tiền điều trị ARV thấp và VL không thể phát hiện được có khả năng ngừng điều trị NVP do phản ứng quá mẫn (HSR) tương tự so với những bệnh nhân chưa từng điều trị có số lượng tế bào CD4 thấp. Điều này gợi ý rằng liệu pháp phối hợp dựa trên NVP có thể được bắt đầu một cách an toàn ở những bệnh nhân này. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân tương tự có VL có thể phát hiện được, nên tiếp tục tuân thủ ngưỡng số lượng tế bào CD4 hiện tại. Lực lượng Đặc nhiệm Dịch vụ Y tế Công cộng Hoa Kỳ ủng hộ việc thận trọng khi sử dụng nevirapine trong thai kỳ do các vấn đề về độc tính, có thể trầm trọng hơn trong thai kỳ.
Các trường hợp mắc hội chứng phục hồi miễn dịch và phân phối lại chất béo cũng đã được quan sát thấy với loại thuốc này.
Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ khuyến cáo nên ngừng nevirapine nếu một người gặp phải: dấu hiệu và triệu chứng của các vấn đề về gan như viêm gan, tăng transaminase ngoài phát ban hoặc các triệu chứng toàn thân, hình thành phát ban với các triệu chứng toàn thân, phản ứng da nghiêm trọng hoặc quá mẫn
Ngoài ra, FDA Hoa Kỳ khuyến cáo nên theo dõi chặt chẽ các triệu chứng trên trong 6 tuần đầu điều trị vì có nguy cơ cao trong thời gian này. Khuyến cáo tiếp tục theo dõi cho đến 18 tuần điều trị đầu tiên. Nếu bệnh nhân bị viêm gan cộng với phát ban hoặc các triệu chứng toàn thân khác, hoặc mẫn cảm nặng hoặc phát ban trên da, không nên sử dụng lại nevirapine.

Liều dùng

Bệnh nhân người lớn: thuốc này được dùng bằng đường uống và có liều lượng thay đổi tùy thuộc vào thời gian dùng thuốc. Trong 14 ngày đầu dùng thuốc, liều dùng là 200 mg, 1 lần/ngày. Đối với mỗi ngày sau 14 ngày đầu tiên, liều lượng là viên 200 mg hai lần mỗi ngày. Thuốc này được dùng kết hợp với các thuốc kháng vi-rút khác.
Bệnh nhi: thuốc này được dùng bằng đường uống ở dạng lỏng và có liều lượng thay đổi tùy thuộc vào thời gian dùng thuốc. Trong 14 ngày đầu dùng thuốc, liều dùng là 150 mg/m2, 1 lần/ngày. Đối với mỗi ngày sau 14 ngày đầu tiên, liều lượng là 150 mg/m2, 2 lần/ngày.
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận. Ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo, không cần điều chỉnh, nhưng nên bổ sung 200 mg IR sau khi lọc máu.

Độc tính ở người

Khi thảo luận về độc tính của loại thuốc này, nó thường là thứ yếu do tổn thương gan do thuốc gây ra. Hiện tại không có thuốc giải độc nào được biết đến khi dùng quá liều nevirapine.

Một điểm quan trọng khác cần lưu ý liên quan đến độc tính của nevirapine là độc tính của NNRTI và chất ức chế protease hiện được biết đến; đây là loại duy nhất cho đến nay chưa cho thấy bất kỳ tác động tiêu cực nào đối với lipid.

Chống chỉ định

Suy giảm chức năng gan, gan to và xơ gan

Nevirapine chống chỉ định ở những bệnh nhân bị suy gan Child-Pugh loại B hoặc C vì tác dụng gây độc cho gan. Nếu gan đã bị tổn thương hoặc chức năng bị suy giảm, việc sử dụng nevirapine có thể dẫn đến suy gan.

Thai kỳ

Tránh dùng nevirapine trong thời kỳ mang thai.
Bệnh nhân mang thai nên được ghi danh vào Cơ quan đăng ký thuốc kháng vi-rút khi mang thai.

Tương tác với thuốc khác

Nevirapine chống chỉ định dùng đồng thời với atazanavir.
Nhiều thuốc khác cũng ảnh hưởng hoặc được chuyển hóa bởi hệ thống CYP450 ở gan sẽ cần thận trọng hoặc điều chỉnh liều lượng và trong một số trường hợp, thay đổi liệu pháp.
Nevirapin là chất nền cho enzym CYP3A và CYP2B6 của gan. Dùng đồng thời các thuốc ức chế các enzym này có thể làm tăng đáng kể nồng độ nevirapin trong huyết thanh. Một số ví dụ về các loại thuốc này bao gồm ritonavir, fosamprenavir và fluconazole. Mặt khác, các thuốc gây cảm ứng các enzyme này như rifampicin có thể làm giảm nồng độ nevirapine trong huyết thanh.
Ngoài ra, việc sử dụng đồng thời St. John’s wort (Hypericum perforatum, đã được chứng minh là gây ra CYP3A4 và CYP1A2) hoặc các sản phẩm có chứa St. John’s wort có thể làm giảm đáng kể nồng độ nevirapine.
Nevirapine là chất cảm ứng các isoenzym cytochrome P450 CYP3A4 và CYP2B6. Nó có thể làm giảm nồng độ của một số loại thuốc dùng đồng thời bao gồm thuốc kháng retrovirus efavirenz, indinavir, lopinavir, nelfinavir và saquinavir, cũng như clarithromycin, ketoconazole, các dạng thuốc tránh thai nội tiết tố và methadone

Lưu ý khi sử dụng

Việc kiểm tra định kỳ nồng độ nevirapine trong huyết thanh ở bệnh nhân dùng thuốc này là rất quan trọng vì nồng độ nevirapine hiện diện khác nhau cho thấy hiệu quả hoặc sự thiếu hiệu quả của thuốc trong việc ngăn chặn nhiễm virus mục tiêu. Nghiên cứu lâm sàng được tiến hành trước đây đã phát hiện ra rằng nồng độ đáy của nevirapine trong huyết tương lớn hơn 4000 ng/mL có mối tương quan chặt chẽ với khả năng ức chế tải lượng virus HIV của thuốc đến mức không thể phát hiện được. Nồng độ đáy của nevirapine trong huyết tương dưới 3000 ng/mL có tương quan chặt chẽ với khả năng thất bại về virus ở bệnh nhân điều trị ARV liên quan đến nevirapine.
Điều quan trọng nữa là phải tiến hành kiểm tra chức năng gan thường xuyên ở những bệnh nhân được điều trị bằng nevirapine, vì thuốc này được biết là có tác dụng phụ gây độc gan nghiêm trọng. Ở bệnh nhân trưởng thành, LFT nên được kiểm tra lúc ban đầu, sau đó 2 đến 8 tuần sau khi bắt đầu hoặc thay đổi điều trị, sau đó cứ 3 đến 6 tháng một lần. Ở bệnh nhi, nên dùng LFT lúc ban đầu, sau đó cứ hai tuần một lần trong bốn tuần, sau đó ba tháng một lần.
Ngoài việc theo dõi riêng lẻ nevirapine, điều cần thiết là phải hiểu được tương tác dược động học của nó với các enzym và các thuốc khác. Bệnh nhân đang tìm cách điều trị HIV có thể đưa ra danh sách trước các loại thuốc họ đã dùng và nhận thức được các tương tác tiềm ẩn của các loại thuốc đó với nevirapine và tác dụng phụ của nevirapine có thể ngăn ngừa các tương tác khó lường. Ví dụ, nevirapine được biết là chất cảm ứng enzym cytochrome P450, có nghĩa là tác dụng này sẽ ảnh hưởng đến bất kỳ loại thuốc nào được chuyển hóa bởi enzym này. Liều lượng và cách dùng của nó sẽ phải được điều chỉnh cho phù hợp với từng bệnh nhân.
Một tương tác đáng kể khác là nevirapine và methadone. Cả nevirapine và methadone đều được chuyển hóa bởi CYP2B6, một thành viên của siêu họ cytochrome P450 ở người, nhưng nevirapine cũng là một chất cảm ứng enzyme này. Do nevirapine có khả năng điều chỉnh tăng cường chức năng trao đổi chất của CYP2B6, methadone được chuyển hóa nhanh hơn đáng kể khi dùng đồng thời với nevirapine. Tình huống này có thể gây nguy hiểm cho bệnh nhân nếu liều methadone không được điều chỉnh phù hợp, vì người sử dụng có thể chuyển hóa methadone quá nhanh và sau đó bắt đầu biểu hiện các triệu chứng cai thuốc