Danh pháp

Tên chung quốc tế

Levothyroxine

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoic acid

Nhóm thuốc

Thuốc tuyến giáp

Mã ATC

H Các chế phẩm nội tiết tố hệ thống, không bao gồm hormone giới tính và insulin

H03 Liệu pháp tuyến giáp

H03A Thuốc tuyến giáp

H03AA Thuốc tuyến giáp

H03AA01

Mã UNII

Q51BO43MG4

Mã CAS

51-48-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C15H11I4NO4

Phân tử lượng

776.87 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt cực tôpô: 92,8

Số lượng nguyên tử nặng: 24

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 1

Liên kết cộng hóa trị: 1

Dạng bào chế

Viên nén: thuốc natri levothyroxine 100mcg,…

Thuốc tiêm: Levothyroxine 50µg,…

Dung dịch uống: levothyroxine 50 mcg,…

Cơ chế hoạt động

Levothyroxine(T4) là phiên bản tổng hợp của hormone tuyến giáp tự nhiên của cơ thể: thyroxine(T4). Thông thường, vùng dưới đồi tiết ra hormone giải phóng thyrotropin (TRH), sau đó kích thích tuyến yên trước tiết ra hormone kích thích tuyến giáp (TSH), sau đó kích thích tuyến giáp tiết ra 80% thyroxine (T4) và 20% L-triiodothyronine (T3)). Năm mươi phần trăm thyroxine (T4) sau đó được chuyển đổi thành chất chuyển hóa có hoạt tính L-triiodothyronine (T3). Các hormone tuyến giáp sau đó hoạt động bằng cách liên kết với các protein thụ thể tuyến giáp có trong nhân tế bào.

Khi vào trong nhân, hormone tuyến giáp ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình phiên mã DNA để tăng cường trao đổi chất trong cơ thể bằng cách tăng quá trình tạo glucose, tổng hợp protein, huy động lượng glycogen dự trữ và các chức năng khác. Trong các tình huống mà quá trình này bị gián đoạn (như đã thấy trong bệnh suy giáp nguyên phát, thứ phát hoặc thứ ba), levothyroxine (LT4) có thể bắt chước quá trình sản xuất T4 nội sinh của cơ thể bởi tuyến giáp

Dược động học

Hấp thu

Levothyroxine thuốc dùng đường uống được hấp thu từ hỗng tràng và hồi tràng trên (40% đến 80%). Sinh khả dụng tương đối của viên levothyroxine so với dung dịch levothyroxin uống với liều tương đương là khoảng 93%. Sự hấp thu Levothyroxine tăng lên khi nhịn ăn và giảm khi có hội chứng kém hấp thu và thức ăn. Chất xơ làm giảm khả dụng sinh học của T4.

Chuyển hóa

Levothyroxine dược thư được chuyển hóa chủ yếu bằng quá trình khử iod tuần tự. Khoảng 80% T3 có nguồn gốc từ T4 ngoại vi. Gan là nơi thoái hóa chính của T4 và T3, đồng thời quá trình khử iod của T4 cũng xảy ra ở một số vị trí khác, bao gồm cả thận. T4 được khử iod để tạo ra lượng T3 bằng nhau và đảo ngược T3 (rT3). T3 và rT3 sau đó được khử iod thành diiodothyronine. Hormon tuyến giáp cũng được chuyển hóa thông qua liên hợp và trải qua quá trình tuần hoàn gan ruột.

Phân bố

Levothyroxine thuốc biệt dược liên kết với protein huyết tương hơn 99%, bao gồm globulin gắn với thyroxine (TBG), prealbumin gắn với thyroxine (TBPA) và albumin (TBA). T4 có ái lực lớn hơn với TBG và TBPA, dẫn đến độ thanh thải trao đổi chất chậm hơn và thời gian bán hủy của T4 dài hơn T3. Hormon tự do có hoạt động trao đổi chất. Nhiều loại thuốc và tình trạng sinh lý làm thay đổi sự gắn kết của hormone tuyến giáp với protein huyết thanh.

Thải trừ

Uống thuốc levothyroxine bài tiết qua thận. Khoảng 20% T4 được bài tiết qua phân. Sự bài tiết T4 qua nước tiểu giảm theo tuổi tác.

Tác dụng của thuốc Levothyroxine

• Levothyroxin đường uống được FDA chấp thuận để điều trị chứng suy giáp nguyên phát, thứ phát và thứ ba. Suy giáp nguyên phát là do tuyến giáp có vấn đề, nguyên nhân phổ biến nhất là tình trạng tự miễn dịch (viêm tuyến giáp Hashimoto) và suy giáp do thầy thuốc (sau phẫu thuật cắt tuyến giáp). Suy giáp thứ phát là khi vấn đề xảy ra ở tuyến yên (từ u tuyến yên đến can thiệp sau phẫu thuật) và có sự giảm sản xuất hormone kích thích tuyến giáp (TSH). Suy giáp cấp độ ba rất hiếm gặp và vấn đề nằm ở vùng dưới đồi với việc giảm sản xuất hormone giải phóng tuyến giáp (TRH).
• Ngoài ra, levothyroxine đã được FDA chấp thuận cho việc ức chế thyrotropin tuyến yên như một biện pháp bổ sung cho phẫu thuật và liệu pháp iốt phóng xạ để kiểm soát ung thư tuyến giáp biệt hóa phụ thuộc thyrotropin. Thuốc tiêm levothyroxine được FDA chấp thuận để điều trị tình trạng hôn mê do phù niêm hoặc suy giáp nặng. Việc sử dụng levothyroxine ngoài nhãn bao gồm phục hồi cơ quan tử thi và suy giáp cận lâm sàng. Suy giáp cận lâm sàng với TSH >10 mIU/L và bệnh nhân có triệu chứng nên được điều trị bằng liệu pháp levothyroxine.

Tác dụng phụ của thuốc levothyroxine

Levothyroxine thuốc biệt dược thường tạo thành biểu hiện giống cường giáp hoặc phản ứng dị ứng với tá dược của viên levothyroxine. Viên nén Levothyroxine 50 mcg không chứa tá dược gây dị ứng nên giảm nguy cơ phản ứng miễn dịch. Dị ứng với các tá dược như thuốc nhuộm (màu vàng tartrazine), lactose, keo hoặc thậm chí gluten trong viên thuốc levothyroxine có thể hiếm khi xảy ra. Do đó, dị ứng hoặc không dung nạp với levothyroxine có thể được kiểm soát bằng cách thay đổi sản phẩm, bao gồm cả việc xem xét dùng viên nang gel. Trong số những người lớn tuổi được điều trị bằng levothyroxine, levothyroxine với liều hơn 75 mcg mỗi ngày có liên quan đến việc tăng nguy cơ rung tâm nhĩ. Levothyroxine tác dụng phụ bao gồm:

• Tim mạch
  • Đau thắt ngực
  • nhịp tim nhanh
  • Đánh trống ngực
  • Rối loạn nhịp tim
  • Nhồi máu cơ tim
  • Rung nhĩ
• Thần kinh
  • Lo lắng
  • Mất ngủ
• Phản ứng có hại của thuốc trên đường tiêu hóa
  • Giảm cân
  • Mệt mỏi
  • Bệnh tiêu chảy
  • Nôn mửa
• Da
  • Phát ban da
  • Rụng tóc
  • Chảy mồ hôi
• Nội tiết
  • Bướu cổ
  • Kinh nguyệt không đều
  • Không dung nạp nhiệt độ
  • Giảm mật độ khoáng xương (do ức chế TSH)
• Gan
  • Tăng men gan
  • Viêm gan dị ứng miễn dịch

Độc tính của thuốc levothyroxine

Thuốc suy giáp levothyroxine có thể gây độc tính của Levothyroxine rất hiếm; tuy nhiên, nó rất có thể xảy ra trong trường hợp trẻ em hoặc người lớn tuổi vô tình nuốt phải. Nồng độ thyroxine (T4) và triiodothyronine (T3) tăng trong vòng 1 đến 2 giờ sau khi uống. Trong giai đoạn đầu của quá liều (6 đến 12 giờ sau khi uống), các dấu hiệu nhiễm độc thường gặp là run, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp, lo lắng và tiêu chảy. Hiếm khi xảy ra co giật, bão tuyến giáp, rối loạn tâm thần cấp tính, rối loạn nhịp tim và nhồi máu cơ tim cấp tính. Xét nghiệm trong phòng thí nghiệm thường cho thấy T4 và T3 huyết thanh tăng cao, TSH huyết thanh bị ức chế, T4 tự do và T3 tự do tăng cao.

Áp dụng phương pháp điều trị sau đây trong trường hợp quá liều levothyroxine cấp tính.

• Dùng than hoạt để ngăn chặn sự hấp thu của levothyroxine.
• Cholestyramine liên kết với thyroxine và tăng cường đào thải nó. Liều dùng là 4 gam uống mỗi 8 giờ.
• Thuốc chẹn beta có tác dụng làm giảm tác dụng chuyển hóa của hormone tuyến giáp, chủ yếu trên hệ tim mạch (kiểm soát nhịp tim nhanh, ngăn ngừa rối loạn nhịp tim). Propranolol cũng ngăn chặn sự chuyển đổi ngoại vi của T4 thành T3.
• Glucocorticoids như (Dexamethasone 4 mg uống) có thể làm giảm sự chuyển đổi LT4 thành T3, hormone hoạt động.
• Propylthiouracil có thể được sử dụng để ngăn chặn sự chuyển đổi T4 thành T3.
• Chạy thận nhân tạo được sử dụng trong những trường hợp nặng, nhưng hiệu quả rất hạn chế vì T3 và T4 chủ yếu gắn với protein.
• Truyền máu bằng than hoạt tính là một quy trình phức tạp nhưng hiệu quả để giảm nồng độ thyroxine. Vì vậy, hãy dành nó cho bệnh nhân trưởng thành bị nhiễm độc nặng.
• Các trường hợp nhiễm độc nặng dẫn đến cơn bão tuyến giáp cần được điều trị tại MICU

Cách dùng của levothyroxine

Liều dùng cho người lớn

• Để điều trị bệnh suy giáp (uống): Người lớn khỏe mạnh và được chẩn đoán mắc bệnh suy giáp trong vài tháng nên dùng liều ban đầu là 1,6 mcg/kg/ngày và điều chỉnh liều 12,5 đến 25 mcg/ngày sau mỗi 6 đến 8 tuần nếu cần.
• Người lớn mắc bệnh tim hoặc người già trên 65 tuổi và suy giáp nên dùng liều ban đầu 25 mcg/ngày và điều chỉnh liều từ 12,5 đến 25 mcg mỗi 4 đến 6 tuần nếu cần.
• Levothyroxine uống lúc nào? Bệnh nhân nên uống thuốc vào buổi sáng để tránh tình trạng mất ngủ có thể do thuốc gây ra.

Liều dùng Levothyroxine cho trẻ sơ sinh và trẻ em:

• Nên bắt đầu thay thế Levothyroxine từ 10 đến 15 mcg/kg/ngày sau khi kết quả sàng lọc sơ sinh dương tính. Có thể cần dùng liều cao hơn đối với trẻ sơ sinh bị suy giáp bẩm sinh nặng. Theo ghi nhãn sản phẩm của FDA, nên dùng liều levothyroxin sau đây. Liều levothyroxine được điều chỉnh dựa trên đáp ứng lâm sàng và các thông số xét nghiệm.
• 0 đến 3 tháng: 10 đến 15 mcg/kg/ngày
• 3 đến 6 tháng: 8 đến 10 mcg/kg/ngày
• 6 đến 12 tháng: 6 đến 8 mcg/kg/ngày
• 1 đến 5 tuổi: 5 đến 6 mcg/kg/ngày
• 6 đến 12 tuổi: 4 đến 5 mcg/kg/ngày
• Trên 12 tuổi nhưng chưa phát triển và dậy thì chưa đầy đủ: 2 đến 3 mcg/kg/ngày
• Tăng trưởng và dậy thì hoàn tất: 1,6 mcg/kg/ngày
• Trẻ 1 tuổi 4 đến 6 mcg/kg/ngày, thanh thiếu niên 2 đến 4 mcg/kg/ngày, chuyển sang liều trung bình dành cho người lớn là 1,6 mcg/kg/ngày sau khi quá trình trưởng thành nội tiết hoàn tất.
• Trẻ sơ sinh (0 đến 3 tháng) có nguy cơ bị suy tim: Cân nhắc dùng liều khởi đầu thấp hơn ở trẻ sơ sinh có nguy cơ bị suy tim. Dựa trên đáp ứng lâm sàng và xét nghiệm, tăng liều sau mỗi 4 đến 6 tuần nếu cần.
• Phù niêm Hôn mê (IV) hoặc suy giáp nặng: Liều nạp IV ban đầu 200 đến 400 mcg, sau đó là liều hàng ngày 1,2 mcg/kg/ngày, xem xét liều thấp hơn ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim, rối loạn nhịp tim hoặc bệnh nhân lớn tuổi. Chuyển sang điều trị bằng đường uống (8 mcg/kg/ngày) khi các triệu chứng thuyên giảm. Tỷ lệ tương đương giữa levothyroxine tiêm tĩnh mạch và uống là 0,75 đến 1 (ví dụ, 200 mcg IV levothyroxine tương đương với 266 mcg levothyroxin đường uống).

• Phục hồi nội tạng từ xác chết: Tiêm bolus tĩnh mạch 20 mcg cho người hiến, sau đó truyền liên tục 10 mcg/giờ. Dùng cùng với methylprednisolone, dextrose và insulin.
• Bệnh nhân suy gan: Không có thông tin liên quan đến việc điều chỉnh liều lượng levothyroxin ở bệnh nhân suy gan trên nhãn sản phẩm của nhà sản xuất.

• Bệnh nhân suy thận: Không có thông tin liên quan đến việc điều chỉnh liều lượng levothyroxin ở bệnh nhân suy thận trên nhãn sản phẩm của nhà sản xuất.

• Cân nhắc khi mang thai: Mang thai có thể làm tăng nhu cầu levothyroxine. Vì vậy, bác sĩ lâm sàng nên theo dõi nồng độ TSH huyết thanh và điều chỉnh liều levothyroxine trong thai kỳ. Bệnh nhân mang thai mới được chẩn đoán suy giáp nên được điều trị ban đầu ở mức 1,8 mcg/kg/ngày. Điều chỉnh liều mỗi bốn tuần nếu cần. Nếu bệnh nhân được chẩn đoán bị suy giáp trước khi mang thai, hãy điều chỉnh liều levothyroxine nếu cần. Sau khi mang thai, levothyroxin nên giảm xuống 1,6 mcg/kg/ngày. Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA) khuyến cáo dùng levothyroxine là lựa chọn điều trị cho bệnh suy giáp của mẹ. Không nên sử dụng các chế phẩm tuyến giáp khác, chẳng hạn như T3 hoặc các chế phẩm hút ẩm trong thai kỳ.
• Những cân nhắc khi cho con bú: Levothyroxine (T4) là một thành phần của sữa mẹ. Levothyroxine đầy đủ trong thời kỳ cho con bú có thể bình thường hóa việc sản xuất sữa ở những bà mẹ đang cho con bú bị suy giáp. Cần đánh giá lợi ích sức khỏe của việc cho con bú sữa mẹ, cùng với yêu cầu lâm sàng của người mẹ đối với levothyroxine và các tác dụng phụ có thể xảy ra đối với trẻ bú mẹ do levothyroxin. Việc thay thế levothyroxine ngoại sinh trong thời gian cho con bú không có tác dụng phụ ở trẻ sơ sinh. Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA) gợi ý nên điều trị suy giáp bằng levothyroxine ở phụ nữ đang cho con bú. Sau khi sinh, nên giảm levothyroxine đến liều trước khi thụ thai của bệnh nhân. Xét nghiệm chức năng tuyến giáp sâu hơn nên được thực hiện vào khoảng sáu tuần sau khi sinh.

Tương tác với thuốc khác

• Canxi cacbonat, sắt fumarate và sevelamer liên kết với levothyroxin và làm giảm sự hấp thu của levothyroxin. Dùng levothyroxine cách nhau 4 giờ so với các loại thuốc nêu trên. Chất cô lập axit mật (ví dụ colesevelam, cholestyramine, colestipol) và nhựa trao đổi ion, ví dụ, polystyrene sulfonate, làm giảm sự hấp thu levothyroxine. Dùng levothyroxin ít nhất 4 giờ trước khi dùng các thuốc này và theo dõi nồng độ TSH. Theo dõi bệnh nhân điều trị đồng thời với levothyroxine và orlistat về những thay đổi trong chức năng tuyến giáp do giảm hấp thu. Độ axit dạ dày là điều kiện tiên quyết để hấp thu đầy đủ levothyroxine. Sucralfate, thuốc kháng axit và thuốc ức chế bơm proton có thể gây hạ clohydria và làm giảm sự hấp thu levothyroxin.
• Furosemide ức chế sự liên kết protein của T4 với globulin liên kết tuyến giáp (TBG), dẫn đến tăng T4 tự do; nó cũng cạnh tranh các vị trí gắn kết với T4 trên TBG, do đó, một liều furosemide cao duy nhất có thể làm giảm đáng kể mức T4 tổng cộng. Phenytoin và carbamazepine làm giảm sự gắn kết với protein của levothyroxine, và T4 toàn phần và tự do có thể giảm từ 20% đến 40%. Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân có nồng độ TSH bình thường và bình giáp trên lâm sàng. Vì vậy, bác sĩ lâm sàng nên theo dõi chặt chẽ các thông số hormone tuyến giáp. Các loại thuốc làm tăng TBG huyết thanh bao gồm estrogen, tamoxifen, clofibrate, opioid, mitotane, fluorouracil và capecitabine. Điều trị bằng estrogen ở phụ nữ sau mãn kinh có liên quan đến sự gia tăng nồng độ TSH trung bình. Tăng estrogen nhanh chóng có liên quan đến việc tăng giá trị TBG và TSH ở phụ nữ bị suy giáp được điều trị. Androgen có tác dụng ngược lại và làm giảm nồng độ TBG trong huyết thanh, do đó cần giảm liều levothyroxin. Propranolol và amiodarone, làm giảm sự chuyển đổi T4 thành T3. Carbamazepine, phenobarbital và rifampin gây cảm ứng men microsome gan, tăng chuyển hóa levothyroxin và giảm nồng độ trong huyết thanh. Các loại thuốc như dopamine, glucocorticoid và octreotide có thể làm giảm nồng độ TSH, trong khi lithium, iốt và sulphonamide cản trở quá trình tổng hợp hormone tuyến giáp.
• Bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICPipembrolizumab, nivolumab, ipilimumab) có thể bị suy giáp do các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch (IRAE), có thể phải ngừng ICPi.
• Sự hấp thu levothyroxine có thể bị suy giảm bởi đậu nành, đu đủ và bưởi.

Lưu ý khi sử dụng

• Ở người lớn, theo dõi nồng độ TSH khoảng 6 đến 8 tuần sau khi bắt đầu điều trị bằng levothyroxine. Sau khi đạt được liều lượng levothyroxine chính xác, hãy theo dõi nồng độ TSH sau 4 đến 6 tháng và sau đó 12 tháng một lần. Bệnh nhân nên được giáo dục về các triệu chứng của bệnh cường giáp và liên hệ với bác sĩ lâm sàng để giảm liều thuốc nếu những triệu chứng đó xuất hiện. Điều quan trọng cần lưu ý là TSH không đáng tin cậy ở những bệnh nhân bị suy giáp thứ phát hoặc cấp ba, và chỉ số tốt nhất để điều chỉnh liều lượng sẽ là T4 tự do hoặc T4 toàn phần. Bác sĩ lâm sàng nên tư vấn cho bệnh nhân sử dụng cùng nhãn hiệu levothyroxine vì chỉ số điều trị hẹp.
• Semaglutide đường uống (tương tự GLP-1) làm tăng tổng lượng T4 tiếp xúc khi dùng levothyroxine. Ngoài ra, dược động học của levothyroxine bị ảnh hưởng khi dùng đồng thời với semaglutide đường uống. Do đó, cần theo dõi các xét nghiệm chức năng tuyến giáp và bác sĩ lâm sàng nên điều chỉnh liều levothyroxine.

Chống chỉ định

• Nhồi máu cơ tim cấp tính
• Suy thượng thận chưa được điều trị
• Viêm cơ tim cấp tính, viêm cơ tim
• Rối loạn nhịp tim hoạt động
• Nhiễm độc giáp
• Bệnh cường giáp

Kém hấp thu Levothyroxin – nguyên nhân khiến điều trị suy giáp không thành công

Các bệnh nhân suy giáp được cho điều trị bằng thuốc duy nhất là levothyroxine (LT4). Ước tính có 30% số bệnh nhân điều trị LT4 theo liều được khuyến cáo dựa trên trọng lượng cơ thể không đạt được mức TSH máu bình thường (đạt mục tiêu bình giáp). Nguyên nhân chính dẫn đến hiệu quả điều trị thấp là (1) bệnh nhân không tuân thủ, bỏ thuốc hoặc (2) kém hấp thu thuốc LT4. Để phân biệt, có thể sử dụng Test đánh giá hấp thu LT4 (LT4 Absortion Test) nhằm xác nhận mức hấp thụ LT4 bình thường hay bị kém hấp thu.

Cách tiến hành: bệnh nhân không ăn, uống gì, và cũng không uống thuốc LT4 vào buổi sáng ngày làm Test. Lấy máu xét nghiệm FT4 (T4 tự do) vào tầm 8-9h sáng, sau đó cho uống LT4 liều 10 µg/kg (vd 600µg cho người nặng 60kg). Lấy máu xét nghiệm nồng đồ FT4 máu hàng giờ trong 4-5 giờ liền sau uống thuốc; Nếu FT4 tăng thêm > 0,40 ng/dL (5,14 pmol/L) thì có thể kết luận là mức hấp thu LT4 bình thường. Nếu phát hiện sự hấp thụ LT4 bất thường (mức tăng FT4 thấp < 5,14 pmol/L) thì bác sĩ có thể tăng liều LT4, thay đổi dạng thuốc Levothyroxin hoặc đường dùng, thời gian dùng. Nếu vẫn không có kết quả thì nên giới thiệu bệnh nhân đi khám chuyên khoa tiêu hóa.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Levothyroxine, pubchem. Truy cập ngày 10/09/2023.
2. Bibinaz Eghtedari; Ricardo Correa, Levothyroxine,pubmed.com. Truy cập ngày 10/09/2023.