Naltrexone

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

(4R,4aS,7aR,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-one

Nhóm thuốc

Thuốc giải độc; thuốc đối kháng opiat

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N07 – Thuốc khác về hệ thần kinh

N07B – Thuốc trị các bệnh nghiện

N07BB – Thuốc trị nghiện rượu

N07BB04 – Naltrexone

Mã UNII

5S6W795CQM

Mã CAS

16590-41-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C20H23NO4

Phân tử lượng

341.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Naltrexone là một hợp chất dị vòng hữu cơ được thay thế bằng naloxone trong đó nhóm allyl gắn với nitơ được thay thế bằng nhóm cyclopropylmethyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 70Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 25

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 168-170 °C

Điểm sôi: 558.1±50.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.5±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 100 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 9.35

Chu kì bán hủy: 1,1 – 3,9 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 21% – 28%

Dạng bào chế

Lọ 380 mg naltrexon (chứa polylactid-co-glycolid) dạng vi cầu để pha hỗn dịch tiêm bắp, tác dụng kéo dài; kèm theo lọ dung môi để pha hỗn dịch, bơm tiêm, 2 kim tiêm có vỏ bọc an toàn.

Viên nén 25 mg, Naltrexone 50mg, 100 mg (dạng muối hydroclorid).

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén naltrexon hydroclorid: Bảo quản ở nhiệt độ 15 – 30 oC, trong bao bì kín.

Hộp phân liều thuốc naltrexon để pha hỗn dịch tiêm tác dụng kéo dài: Bảo quản cả hộp nguyên vẹn trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2 – 8 oC. Có thể bảo quản hộp thuốc ở nhiệt độ phòng ≤ 25 oC trong 7 ngày trước khi sử dụng, không được để đông lạnh.

Nguồn gốc

Naltrexone ra đời lần đầu vào năm 1963, nhờ tay Metosian tại Phòng thí nghiệm Endo, một doanh nghiệp dược phẩm nhỏ tại New York. Ba năm sau, Blumberg, Dayton và Wolf đã nêu rõ đặc điểm của nó, xác nhận đây là một chất đối kháng opioid uống được, có hiệu lực mạnh mẽ và kéo dài.

So với các thuốc cùng loại trước đó như cyclazocine, nalorphine và naloxone, Naltrexone tỏa sáng với nhiều ưu điểm, trong đó có thể kể đến việc có thể dùng qua đường uống, hiệu lực dài hạn cho phép dùng mỗi ngày một lần mà không gây cảm giác khó chịu.

Endo đã đăng ký bằng sáng chế cho Naltrexone vào năm 1967 và sau đó, vào năm 1969, DuPont đã mua lại Phòng thí nghiệm Endo. Việc thử nghiệm lâm sàng cho người nghiện opioid bắt đầu từ năm 1973, dưới sự hợp tác giữa DuPont và Viện Lạm dụng Ma túy Quốc gia.

FDA đã chấp thuận thuốc này vào năm 1984 dưới tên Trexan để điều trị nghiện opioid và vào năm 1995 để điều trị nghiện rượu, lúc này tên thương hiệu đã được đổi thành Revia. Phiên bản tiêm Vivitrol dành cho người nghiện rượu và opioid lần lượt được FDA duyệt vào các năm 2006 và 2010.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Naltrexon là một thuốc đối kháng opiat với hiệu suất cao, mạnh mẽ hơn naloxon từ 2-9 lần và kéo dài hơn nhiều. So với nalorphin, nó mạnh gấp 17 lần và mạnh bằng 1/10 lần cyclazocin. Khác biệt với levalorphan và nalorphin, naltrexon ít khi mang tính chất chủ vận. Đối với những người chưa từng sử dụng opiat, naltrexon ở liều thông thường ít gây ra tác dụng phụ.

Khi dùng ở liều từ 30-50 mg/ngày, thuốc chống tái nghiện naltrexone chỉ giảm mức đau nhẹ và gây cảm giác buồn ngủ, nhưng không ức chế hô hấp hay tác dụng phụ nào khác. Đối với những người đã sử dụng morphin hoặc các thuốc giảm đau khác, naltrexon có thể làm giảm hoặc hoàn toàn ngăn chặn tác dụng của opiat, như sự phụ thuộc, giảm đau, hoặc cảm giác sảng khoái.

Naltrexon chủ yếu đối kháng với tác dụng của opiat như ức chế hô hấp và sảng khoái. Tuy nhiên, naltrexon có thể làm mất tác dụng cảm giác hơn là tác dụng vật lý của opiat. Quan trọng hơn, naltrexon không gây nghiện.

Về cơ chế hoạt động, chưa rõ ràng làm thế nào naltrexon đối kháng với opiat. Tuy nhiên, giống như naloxon, naltrexon có thể tương tác cạnh tranh với các thụ thể opiat ở não. Trong số đó, thụ thể μ là đối tượng mà naltrexon có ái lực mạnh nhất.

Cơ chế mà naltrexon điều trị nghiện rượu vẫn còn là một ẩn số. Tuy nhiên, nghiên cứu trên động vật cho thấy rượu có thể kích thích sự giải phóng các chất chủ vận opiat tự nhiên, nâng cao một số tác động của rượu. Do đó, thuốc đối kháng opiat như naltrexon có thể giảm sự thèm rượu. Naltrexon cũng có thể giảm tác dụng kích thích và tăng tác dụng an thần của rượu mà không ảnh hưởng đến hiệu suất tâm lý và vận động.

Ứng dụng trong y học

Rối loạn sử dụng rượu

Naltrexone cai rượu? Naltrexone có khả năng điều trị rối loạn nghiện rượu, giảm tiêu thụ ethanol bằng cách ức chế sự giải phóng dopamine sau khi tiêu thụ rượu. Tuy nhiên, nó không làm thay đổi tỉ lệ người uống rượu và hiệu quả tổng thể được xem xét là “tương đối”.

Acamprosate có thể hiệu quả hơn naltrexone trong việc giảm bớt việc lạm dụng rượu, trong khi naltrexone giảm ham muốn uống rượu mạnh hơn.

Phương pháp Sinclair tập trung vào việc sử dụng naltrexone, một chất đối kháng opioid, để hạn chế cảm giác khao khát rượu.

Sử dụng thuốc phiện

Naltrexone, dưới tên thương hiệu Vivitrol, ngăn chặn tác dụng của heroin và thuốc phiện khác, giảm việc sử dụng heroin so với giả dược. Khác với methadone và buprenorphine, nó không bị kiểm soát nghiêm ngặt.

Một hạn chế khi sử dụng naltrexone tiêm là bệnh nhân phải từ bỏ thuốc phiện hoàn toàn trước khi sử dụng.

Dù một số người có hiệu quả với naltrexone uống, vấn đề về tuân thủ liều lượng và nguy cơ nhiễm độc khi bỏ sót một liều làm giảm tiềm năng của nó.

Ứng dụng khác

Không giống varenicline, naltrexone không giúp bỏ thuốc lá. Tuy nhiên, nó đang được nghiên cứu như một giải pháp cho chứng nghiện hành vi như cờ bạc và các hành vi tình dục cưỡng bức.

Sử dụng naltrexone ở liều thấp (LDN) có thể giảm đau và triệu chứng thần kinh. Một số bệnh nhân cảm thấy LDN giúp giảm triệu chứng của bệnh đa xơ cứng, đau cơ xơ hóa hoặc bệnh tự miễn.

Dược động học

Hấp thu

Naltrexon được hấp thu nhanh và hiệu quả gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa (96%). Tuy nhiên, do trải qua quá trình chuyển hóa tại gan, chỉ khoảng 5 – 40% của liều thuốc ban đầu trở thành dạng có thể sử dụng.

Trong 24 giờ đầu sau khi dùng liều duy nhất, tốc độ hấp thu có sự biến đổi đáng kể giữa các cá nhân khác nhau. Cả viên nén và dung dịch uống Naltrexon hydroclorid đều có hiệu suất hấp thu tương tự.

Nồng độ cao nhất của Naltrexon và chất chuyển hóa chủ yếu 6-beta-naltrexol thường đạt được sau khoảng 1 giờ khi dùng viên nén và sau khoảng 0,6 giờ khi dùng dung dịch. Lưu ý rằng nồng độ huyết tương của 6-beta-naltrexol thường cao hơn nồng độ của Naltrexon, bởi vì sau khi dùng, Naltrexon trải qua sự chuyển hóa mạnh mẽ ban đầu tại gan.

Sau khi sử dụng lâu ngày, Naltrexon và 6-beta-naltrexol không tích lũy hoặc tích lũy rất ít trong cơ thể. Mặc dù nồng độ 6-beta-naltrexol có thể tăng lên ít nhất 40% so với nồng độ sau khi dùng liều duy nhất, nhưng ở hầu hết bệnh nhân, nồng độ của cả Naltrexon và 6-beta-naltrexol sau 24 giờ dùng thuốc liên tục tương tự như sau liều duy nhất.

Naltrexon bắt đầu có tác dụng đối kháng sau 15 – 30 phút ở một số người dùng morfin lâu ngày. Một liều duy nhất 15 mg Naltrexon sau khi tiêm morfin dưới da 30 mg có thể tạo ra tác dụng đối kháng rõ rệt trong vòng 6 giờ, đỉnh điểm trong 12 giờ và kéo dài ít nhất 24 giờ. Thời gian và mức độ tác dụng của Naltrexon phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong huyết tương và mô cơ thể. Tác dụng kéo dài của Naltrexon còn dài hơn tác dụng của liều tương đương của Naloxone.

Sau khi tiêm bắp, Naltrexon được giải phóng chậm và dần dần từ các điểm tiêm. Nồng độ đỉnh của Naltrexon trong huyết tương đạt mức cao nhất sau 2 – 3 ngày, và nồng độ này có thể duy trì được trong ít nhất 1 tháng. Nồng độ đỉnh của 6-beta-naltrexol sau tiêm bắp thường đạt được trong vòng 3 ngày.

Phân bố

Khoảng 21% – 28% của Naltrexon liên kết với protein huyết tương. Naltrexon phân bố rộng khắp trong cơ thể, bao gồm cả não và tủy sống. Tuy nhiên, tham số phân bố có thể biến đổi đáng kể trong 24 giờ đầu sau khi dùng liều duy nhất.

Mặc dù chưa rõ liệu Naltrexon và các chất chuyển hóa của nó có vượt qua rào cản nội tiết tử cung hay màng bụng không, nhưng cả Naltrexon và 6-beta-naltrexol có thể phân bố vào trong sữa mẹ.

Chuyển hóa

Tại gan, Naltrexon chuyển hóa tạo ra chất chuyển hóa chính là 6-beta-naltrexol, có hoạt tính tương tự như Naltrexon nhưng yếu hơn.

Khi sử dụng đường uống, Naltrexon trải qua chuyển hóa mạnh mẽ tại gan, dẫn đến nồng độ thấp hơn của 6-beta-naltrexol sau tiêm bắp so với sau khi uống.

Thải trừ

Nồng độ huyết tương của cả Naltrexon và 6-beta-naltrexol giảm theo mô hình 2 pha trong 24 giờ đầu sau khi dùng liều duy nhất hoặc dùng lâu ngày. Thời gian thải trừ của Naltrexon là khoảng 4 giờ, còn của 6-beta-naltrexol là khoảng 13 giờ. Thuốc chủ yếu được thải ra qua nước tiểu sau 48 giờ với hình thái đã chuyển hóa, trong khi một phần nhỏ thải qua phân dưới dạng 6-beta-naltrexol.

Dược động học của Naltrexon không thay đổi đáng kể ở người bệnh suy thận với mức thanh thải creatinin từ 50 – 80 ml/phút.

Độc tính ở người

Về mặt tổng quan, việc sử dụng naltrexon ở liều thông thường không thường gây ra các phản ứng có hại nghiêm trọng cho cơ thể. Ở những người có vấn đề về nghiện rượu và sử dụng naltrexon qua đường tiêm bắp, các phản ứng không mong muốn thường nằm ở mức độ từ nhẹ đến trung bình. Thông thường, các phản ứng không mong muốn khi sử dụng naltrexon qua đường uống thường liên quan đến tiêu hóa, trong khi khi dùng qua đường tiêm bắp, những phản ứng tại chỗ như đau tại chỗ, buồn nôn và đau đầu có thể xuất hiện.

Dù vậy, hiện chưa có nhiều thông tin về tình trạng quá liều và cách xử lý khi đã xảy ra tình trạng này với naltrexon. Vì vậy, trong trường hợp xảy ra quá liều, cần ngay lập tức gây nôn và sau đó thực hiện việc rửa dạ dày, đồng thời áp dụng biện pháp điều trị các triệu chứng và hỗ trợ.

Naltrexon còn có thể gây ra triệu chứng cai thuốc mạnh và nhanh chóng ở những người có vấn đề về nghiện opiat. Các triệu chứng cai thuốc này có thể bắt đầu chỉ sau 5 phút sau khi sử dụng naltrexon và kéo dài trong khoảng 48 giờ. Vì vậy, trong trường hợp cần sử dụng opiat để giảm đau trong quá trình phẫu thuật, việc ngừng sử dụng naltrexon ít nhất 48 giờ trước đó là cần thiết.

Các biểu hiện của triệu chứng cai thuốc bao gồm sự thèm thuốc, trạng thái lú lẫn, buồn ngủ, ảo giác, đau bụng, buồn nôn và tiêu chảy. Cùng với đó, có thể xuất hiện sốt, lạnh, đau cơ và đau khớp. Để giảm thiểu triệu chứng cai thuốc, việc sử dụng naltrexon cần tuân thủ đúng hướng dẫn. Hơn nữa, trong giai đoạn khởi đầu sử dụng naltrexon để giảm thiểu triệu chứng cai thuốc, việc kết hợp với clonidin được khuyến khích.

Tác động đối với gan khi sử dụng naltrexon thay đổi tùy theo liều dùng. Vì vậy, cần tiến hành kiểm tra chức năng gan trước khi sử dụng thuốc và tránh sử dụng liều cao hơn mức thông thường (50 mg/ngày).

Tính an toàn

Vì thông tin về việc sử dụng thuốc trong thai kỳ chưa đầy đủ, nên việc dùng naltrexon cho phụ nữ mang thai chỉ nên thực hiện khi thực sự cần thiết.

Về việc có hay không naltrexon bài tiết vào sữa mẹ, hiện chưa rõ ràng. Vì lý do này, khi sử dụng naltrexon trong giai đoạn nuôi con bú, cần phải thận trọng.

Tương tác với thuốc khác

Với opiat: Naltrexon có thể gây ra triệu chứng cai thuốc mạnh mẽ, do đó, không nên kết hợp sử dụng naltrexon cùng với opiat.

Với các loại thuốc chuyển hóa qua gan: Sự chuyển hóa naltrexon chủ yếu diễn ra tại gan, điều này có thể ảnh hưởng đến nồng độ naltrexon trong máu khi phối hợp sử dụng với các thuốc chuyển hóa qua gan. Do đó, cần thận trọng trong việc kết hợp sử dụng. Dữ liệu từ nghiên cứu trên động vật và trong môi trường in vitro cho thấy naltrexon và 6-b naltrexol có khả năng ức chế sự chuyển hóa của anilin và aminopyrin tại microsom gan.

Với disulfiram: Kết hợp sử dụng naltrexon và disulfiram nên chỉ thực hiện khi cần thiết, vì có thể làm tăng khả năng gây hại cho gan.

Với dẫn xuất phenothiazin (thioridazine): Khi kết hợp sử dụng hai loại thuốc này, có thể gây ra tình trạng buồn ngủ, thậm chí gây ngủ gà và ngủ lì.

Lưu ý khi sử dụng Naltrexone

Tránh sử dụng naltrexon đồng thời với người đang sử dụng opiat, vì có nguy cơ gây ra triệu chứng cai thuốc nghiêm trọng và đột ngột.

Khi cần sử dụng thuốc giảm đau loại opiat, cần lưu ý rằng liều lượng phải cao hơn thông thường, có thể gây ra ức chế hô hấp và tác động phụ khác. Trước khi sử dụng thuốc opiat giảm đau, cần ngừng sử dụng naltrexon ít nhất 48 giờ trước đó.

Người bệnh có vấn đề về suy gan hoặc suy thận nên sử dụng naltrexon một cách thận trọng. Cần thực hiện kiểm tra chức năng gan trước và trong quá trình điều trị. Cần theo dõi định kỳ chức năng gan ở tất cả bệnh nhân để phát hiện kịp thời bất kỳ tổn thương gan hoặc bệnh về gan nào có thể phát triển sau khi sử dụng thuốc.

Do thời gian tác dụng của naltrexon có thể ngắn hơn so với một số loại opiat, việc giám sát tận tình tình trạng của người bệnh là cần thiết và cần xem xét việc sử dụng lại naltrexon khi cần.

Một vài nghiên cứu của Naltrexone trong Y học

Phân tích tổng hợp naltrexone và acamprosate trong điều trị rối loạn sử dụng rượu

Meta-analysis of naltrexone and acamprosate for treating alcohol use disorders: when are these medications most helpful?

Mục đích: Mặc dù các cuộc tranh luận về hiệu quả của naltrexone đường uống và acamprosate trong điều trị rối loạn sử dụng rượu có xu hướng tập trung vào hiệu quả tổng quát của chúng so với giả dược hoặc hiệu quả của chúng so với nhau, nhưng thực tế cơ bản có thể mang nhiều sắc thái hơn.

Phân tích tổng hợp này kiểm tra khi nào naltrexone và acamprosate hữu ích nhất bằng cách kiểm tra: (i) hiệu quả tương đối của từng loại thuốc dựa trên cơ chế hoạt động được cho là của nó (giảm uống nhiều rượu so với thúc đẩy cai nghiện) và (ii) liệu các cách sử dụng từng loại thuốc khác nhau hay không ( yêu cầu kiêng cữ trước khi điều trị, giải độc trước khi điều trị, mục tiêu điều trị, thời gian điều trị, liều lượng) hạn chế tác dụng của thuốc.

Phương pháp: Một cuộc tìm kiếm tài liệu có hệ thống đã xác định được 64 thử nghiệm lâm sàng bằng tiếng Anh, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược được hoàn thành từ năm 1970 đến năm 2009 tập trung vào acamprosate hoặc naltrexone.

Kết quả: Acamprosate có mức độ tác động lớn hơn đáng kể so với naltrexone trong việc duy trì sự kiêng khem và naltrexone có mức độ tác động lớn hơn acamprosate trong việc giảm việc uống nhiều rượu và cảm giác thèm ăn.

Đối với naltrexone, yêu cầu kiêng rượu trước khi thử nghiệm có liên quan đến mức độ ảnh hưởng lớn hơn đến việc duy trì cai nghiện và giảm uống nhiều rượu so với giả dược.

Đối với acamprosate, việc giải độc trước khi dùng thuốc có liên quan đến kết quả cai nghiện tốt hơn so với giả dược.

Kết luận: Trong điều trị rối loạn sử dụng rượu, acamprosate được cho là có hiệu quả hơn một chút trong việc thúc đẩy cai rượu và naltrexone có hiệu quả hơn một chút trong việc giảm cảm giác thèm rượu và nghiện rượu. Giải độc trước khi điều trị hoặc yêu cầu kiêng khem trong thời gian dài hơn trước khi điều trị có liên quan đến tác dụng thuốc lớn hơn đối với acamprosate và naltrexone tương ứng.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Naltrexone, truy cập ngày 24 tháng 8 năm 2023.
Maisel, N. C., Blodgett, J. C., Wilbourne, P. L., Humphreys, K., & Finney, J. W. (2013). Meta-analysis of naltrexone and acamprosate for treating alcohol use disorders: when are these medications most helpful?. Addiction (Abingdon, England), 108(2), 275–293. https://doi.org/10.1111/j.1360-0443.2012.04054.x
Pubchem, Naltrexone, truy cập ngày 24 tháng 8 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội