Modafinil

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Modafinil

Tên danh pháp theo IUPAC

2-benzhydrylsulfinylacetamide

Nhóm thuốc

Thuốc kích thích thần kinh giao cảm

Mã ATC

N — Hệ thần kinh

N06 — Thuốc tác động tâm thần kinh

N06B — Thuốc kích thích tâm thần, thuốc dùng cho adhd và thuốc nootropics

N06BA — Thuốc giao cảm tác động trung tâm

N06BA07 — Modafinil

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

R3UK8X3U3D

Mã CAS

68693-11-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C15H15NO2S

Phân tử lượng

273.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Modafinil là một sulfoxide có cấu trúc là dimethylsulfoxide trong đó hai hydro gắn vào một trong các nhóm metyl được thay thế bằng nhóm phenyl, trong khi một hydro gắn vào nhóm metyl kia được thay thế bằng nhóm carbamoyl (aminocarbonyl). Nó là một sulfoxide và một amit axit monocarboxylic.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 79.4Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 19

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 164-166 °C

Điểm sôi: 559.1±50.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.3±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.622 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: -4.4

Chu kì bán hủy: 23-215 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 60%

Dạng bào chế

Viên nén 100 mg, Modafinil 200mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Độ ổn định của thuốc Modafinil phụ thuộc vào nhiều yếu tố như nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng và không khí. Nên lưu trữ thuốc Modafinil ở nơi khô ráo, mát mẻ và tối. Nhiệt độ lý tưởng là từ 15 đến 30 độ C. Không nên để thuốc Modafinil ở nơi có nhiệt độ cao hơn 40 độ C hoặc dưới 0 độ C. Cũng không nên để thuốc Modafinil tiếp xúc trực tiếp với ánh nắng mặt trời hoặc nguồn sáng nhân tạo mạnh.

Điều kiện bảo quản thuốc Modafinil cũng bao gồm việc giữ thuốc trong bao bì nguyên gốc của nó. Không nên mở hoặc xé rách bao bì thuốc Modafinil trừ khi sử dụng. Cũng không nên chia nhỏ hoặc nghiền nát viên thuốc Modafinil vì điều này có thể làm giảm hiệu quả của nó. Ngoài ra, không nên trộn lẫn thuốc Modafinil với các loại thuốc khác hoặc các chất lỏng khác.

Nguồn gốc

Modafinil là thuốc gì? Modafinil, một phát minh nổi bật trong lĩnh vực y học, bắt nguồn từ Pháp, nơi Giáo sư Michel Jouvet, chuyên gia về sinh lý thần kinh, cùng Phòng thí nghiệm Lafon đã nghiên cứu và phát triển nó. Đây là thành viên nổi bật trong dòng hợp chất benzhydryl sulfinyl, bao gồm cả adrafinil. Lần đầu tiên được ứng dụng vào năm 1986 tại Pháp, chúng ban đầu nhằm mục đích chữa trị chứng ngủ rũ.

Modafinil, là sản phẩm chuyển hóa từ adrafinil, đã được chấp nhận sử dụng và kê đơn dưới tên Modiodal ở Pháp từ năm 1994 và sau đó là Provigil tại Hoa Kỳ từ năm 1998. Trái với modafinil, adrafinil không nhận được sự chấp thuận từ FDA (Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ) và đã bị loại bỏ khỏi thị trường Pháp vào năm 2011.

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã công nhận modafinil là một phương pháp điều trị hiệu quả cho chứng ngủ rũ từ năm 1998. Không chỉ dừng lại ở đó, modafinil còn được chấp thuận để điều trị các rối loạn giấc ngủ liên quan đến làm việc ca đêm và chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn/giảm thở vào năm 2003. Vào tháng 12 năm 2002, nó cũng đã được phê duyệt sử dụng tại Anh. Tại Hoa Kỳ, Cephalon, công ty đã mua lại quyền từ Lafon và sau đó mua luôn công ty này vào năm 2001, chính là đơn vị tiếp thị modafinil.

Năm 2007, Cephalon đã giới thiệu armodafinil – chất đồng phân (R) của modafinil, tại Hoa Kỳ. Tiếp theo, các phiên bản generic của modafinil đã xuất hiện trên thị trường Hoa Kỳ vào năm 2012, sau hàng loạt tranh chấp pháp lý liên quan đến bằng sáng chế.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Modafinil có tác dụng gì? Modafinil, được biết đến như một loại thuốc kích thích tinh thần, phổ biến trên thị trường với danh tiếng là chất tăng cường sự tỉnh táo. Nổi bật trong việc điều trị chứng ngủ rũ, modafinil tác động lên một loại peptide quan trọng, orexin, mà chính nó lại ảnh hưởng đến sự tỉnh táo và ngăn chặn giấc ngủ. Sự kích hoạt các tế bào thần kinh chứa orexin bởi modafinil dẫn đến việc tăng cường sự hưng phấn và sự chú ý. Đáng chú ý, modafinil không dành cho những người than phiền về tình trạng mệt mỏi hay thiếu năng lượng thông thường, nhưng nó lại tỏ ra hiệu quả với một số bệnh nhân cụ thể.

Thêm vào đó, nó còn được áp dụng trong việc điều trị chứng mất ngủ, tình trạng mà ở đó bệnh nhân gặp khó khăn trong việc có được giấc ngủ chất lượng và cần đến hơn mười giờ ngủ mỗi ngày. Các nghiên cứu gần đây cũng chỉ ra rằng modafinil có khả năng hỗ trợ những người đang phục hồi từ nghiện cocain.

Về mặt cơ chế hoạt động, modafinil vẫn còn đó những bí ẩn chưa được làm sáng tỏ. Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy modafinil làm ức chế quá trình tái hấp thu dopamine bằng cách liên kết với bơm tái hấp thu dopamine, từ đó tăng lượng dopamine ngoại bào. Nó cũng kích hoạt mạch glutamatergic và đồng thời ức chế GABA.

Modafinil được đánh giá là có nguy cơ lạm dụng thấp hơn so với các chất kích thích khác, nhờ vào việc không gây ra các tác dụng phấn khích hoặc khoái cảm đáng kể. Có khả năng modafinil hoạt động thông qua sự kết hợp của nhiều cơ chế, bao gồm ức chế trực tiếp tái hấp thu dopamine và ức chế gián tiếp tái hấp thu noradrenalin, cũng như thông qua quá trình kích hoạt VLPO và orexin. Ngoài ra, modafinil còn tác động như một chất chủ vận một phần cho alpha 1B-adrenergic bằng cách kích thích trực tiếp các thụ thể tương ứng.

Ứng dụng trong y học

Rối loạn giấc ngủ

Modafinil, được biết đến như một chất tăng cường sự tỉnh táo, chủ yếu được áp dụng trong điều trị chứng ngủ rũ, một loại rối loạn giấc ngủ mà người bệnh thường xuyên cảm thấy buồn ngủ quá mức vào ban ngày và bất ngờ rơi vào trạng thái buồn ngủ. Điểm đặc biệt của modafinil so với các loại thuốc kích thích tâm thần thông thường khác là nó không gây ra hiệu ứng phấn khích.

Chứng ngủ rũ thường xuất hiện với những biểu hiện như cataplexy (sự suy yếu cơ bất ngờ), tình trạng tê liệt khi ngủ (khó khăn trong việc di chuyển hoặc nói chuyện khi bắt đầu ngủ hoặc thức dậy) và ảo giác. Rối loạn này liên quan đến sự thiếu hụt các chất hóa học như hypocretin (hay còn gọi là orexin) trong não, chủ yếu được sản sinh ở vùng dưới đồi.

Modafinil cũng được quy định cho điều trị chứng rối loạn giấc ngủ theo ca và chứng buồn ngủ quá mức do ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn. Tuy nhiên, bệnh nhân nên tiếp tục sử dụng liệu pháp áp lực đường thở dương liên tục (CPAP) trước khi dùng modafinil. Trong trường hợp ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn, việc sử dụng modafinil nên được thực hiện sau khi đã tối ưu hóa liệu pháp CPAP.

Ở Hoa Kỳ, modafinil được chấp thuận cho điều trị chứng ngủ rũ ở người lớn, rối loạn giấc ngủ khi làm việc theo ca và chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn, nhưng không được khuyến nghị cho trẻ em. Trái lại, ở Anh và Liên minh Châu Âu, kể từ năm 2014, modafinil chỉ được chấp thuận cho việc điều trị chứng ngủ rũ, bao gồm cả ở trẻ em, và việc sử dụng nó cho các tình trạng khác bị hạn chế.

Đến năm 2023, Học viện Y học Giấc ngủ của Pháp và Hoa Kỳ đã khuyến nghị mạnh mẽ sử dụng modafinil như là phương pháp điều trị ưu tiên cho chứng ngủ rũ. Liều lượng modafinil khuyến nghị cho chứng này là 200 mg mỗi ngày, uống vào buổi sáng.

Mệt mỏi liên quan đến bệnh đa xơ cứng

Modafinil, một chất tăng cường sự tỉnh táo, được Viện Sức khỏe và Chăm sóc Sức khỏe Xuất sắc (NICE) của Anh và nhiều tổ chức chuyên về bệnh đa xơ cứng (MS) khác khuyến nghị sử dụng để giảm bớt mệt mỏi liên quan đến MS.

Mệt mỏi này thường gây suy nhược cho người bệnh, ảnh hưởng nặng nề đến cuộc sống hàng ngày, chất lượng sống và khả năng hoàn thành các công việc thường nhật.

Khi được kê đơn cho tình trạng mệt mỏi này, modafinil giúp tăng cường sự tỉnh táo mà không làm mất ngủ hoặc gây buồn ngủ, từ đó cải thiện đáng kể sức khỏe tinh thần, giảm mệt mỏi, tăng cường chức năng nhận thức và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh.

Tuy modafinil không giải quyết nguyên nhân gốc rễ của MS, nhưng nó hiệu quả trong việc kiểm soát triệu chứng và cải thiện khả năng hoạt động hàng ngày. Liều lượng khởi điểm thường là 200 mg mỗi ngày, nhưng có thể tăng lên đến 400 mg theo sự chỉ dẫn của bác sĩ.

Rối loạn tăng động giảm chú ý

Về rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD), modafinil đôi khi được kê đơn ngoài nhãn hiệu. Ở người lớn, hiệu quả của nó thấp hơn so với các phương pháp điều trị khác như lisdexamfetamine, nhưng ở trẻ em, nó lại cho thấy kết quả tích cực trong việc giảm triệu chứng ADHD. Ở Hoa Kỳ, modafinil được phép kê đơn hợp pháp cho ADHD cả ở trẻ em và người lớn. Mạng lưới Điều trị Tâm trạng và Lo âu Canada (CANMAT) xếp modafinil là lựa chọn thứ hai, sau bupropion, cho điều trị ADHD.

Trầm cảm lưỡng cực

Đối với trầm cảm lưỡng cực, modafinil được sử dụng như một phương pháp điều trị bổ trợ, đặc biệt trong giai đoạn trầm cảm của rối loạn lưỡng cực, nơi bệnh nhân thường xuyên cảm thấy buồn ngủ và mệt mỏi quá mức.

Sử dụng modafinil giúp tăng cường hiệu quả của các phương pháp điều trị chính, đặc biệt hiệu quả đối với những bệnh nhân không hưởng ứng tốt với các loại thuốc chống trầm cảm truyền thống. Mặc dù không làm tăng nguy cơ thay đổi tâm trạng hoặc suy nghĩ tự tử, modafinil có thể gây ra các tác dụng phụ như đau đầu, buồn nôn và mất ngủ. Ngoài ra, nó cũng có thể cải thiện khả năng nhận thức cho những bệnh nhân rối loạn lưỡng cực trong giai đoạn thuyên giảm.

Dược động học

Hấp thu

Modafinil, khi vào cơ thể, cho thấy một khả năng hấp thu hiệu quả, với nồng độ cao nhất trong máu đạt được trong khoảng 2 đến 4 giờ sau khi sử dụng. Mặc dù thực phẩm không ảnh hưởng đáng kể đến khả năng hấp thu tổng thể của modafinil, nhưng việc dùng thuốc cùng thức ăn có thể làm chậm quá trình hấp thu tối đa khoảng 1 giờ.

Phân bố

Modafinil có mức độ liên kết với protein huyết tương ở mức vừa phải, khoảng 60%, chủ yếu là với albumin. Điều này ngụ ý rằng modafinil ít có khả năng tương tác với các loại thuốc khác có mức độ liên kết cao với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Trong quá trình chuyển hóa, modafinil được xử lý chủ yếu qua gan. Chất chuyển hóa chính của nó, chiếm 40 – 50% liều dùng, là acid modafinil, không mang tính hoạt động dược lý.

Thải trừ

Khoảng 90% modafinil được loại bỏ thông qua chuyển hóa, chủ yếu qua gan và sau đó được thải ra ngoài qua thận dưới dạng các chất chuyển hóa. Thời gian bán thải của modafinil trong cơ thể có thể kéo dài từ 23 đến 215 giờ, tùy thuộc vào cơ địa và các yếu tố khác của từng người.

Độc tính ở người

Modafinil, như mọi loại thuốc khác, có thể gây ra một số tác dụng phụ. Modafinil tác dụng phụ thường gặp bao gồm đau đầu, chóng mặt, cảm giác buồn ngủ, loạn cảm, hồi hộp, lo lắng, mất ngủ, trầm cảm, suy nghĩ không bình thường, lú lẫn, cáu kỉnh, mờ mắt, giãn mạch, buồn nôn, khô miệng, nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, đau bụng, tiêu chảy, khó tiêu, táo bón, suy nhược, đau ngực, kết quả bất thường trong các xét nghiệm chức năng gan, tăng phosphatase kiềm và gamma glutamyl transferase.

Các tác dụng phụ ít gặp gồm đầy hơi, trào ngược, nôn mửa, khó nuốt, viêm lưỡi, loét miệng, tăng bạch cầu ái toan, giảm bạch cầu, viêm họng, viêm xoang, các phản ứng dị ứng nhẹ, tăng cholesterol máu, tăng đường huyết, rối loạn giấc ngủ, cảm xúc bất ổn, giảm ham muốn tình dục, rối loạn nhân cách, giấc mơ bất thường, kích động, suy nghĩ tự tử, đau nửa đầu, run, chóng mặt, kích thích thần kinh trung ương, rối loạn vận động, rối loạn lời nói, giảm cảm giác, mất phối hợp, loạn nhịp tim, nhịp tim chậm, tăng huyết áp, hạ huyết áp, và nhiều triệu chứng khác.

Các tác dụng phụ hiếm gặp có thể bao gồm ảo giác, hưng cảm và rối loạn tâm thần.

Ngoài ra, một số tác dụng phụ không xác định tần suất bao gồm phù mạch, mày đay, phản ứng quá mẫn (biểu hiện bằng sốt, phát ban, nổi hạch và bằng chứng về sự liên quan đến các cơ quan khác), phản vệ, phản ứng da nghiêm trọng như ban đỏ đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc và hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (DRESS).

Trong các trường hợp quá liều modafinil, dù là sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các loại thuốc khác, đã ghi nhận các trường hợp tử vong. Triệu chứng thường gặp khi quá liều modafinil bao gồm mất ngủ; các biểu hiện liên quan đến hệ thần kinh trung ương như sự bồn chồn, mất phương hướng, lú lẫn, kích động, lo lắng, kích thích và ảo giác; những vấn đề về tiêu hóa như buồn nôn và tiêu chảy; cùng với các biến đổi về tim mạch bao gồm nhịp tim nhanh hoặc chậm, tăng huyết áp và đau ngực.

Trong tình huống quá liều, việc gây nôn hoặc rửa dạ dày có thể được cân nhắc làm biện pháp đầu tiên. Nên đưa bệnh nhân nhập viện để có thể theo dõi sát sao tình trạng tâm thần vận động và tim mạch cho đến khi các triệu chứng giảm bớt và tình trạng ổn định.

Tính an toàn

Modafinil được chống chỉ định trong những trường hợp sau: quá mẫn cảm với modafinil, tình trạng tăng huyết áp từ trung bình đến nặng không thể kiểm soát, và các rối loạn nhịp tim.

Sử dụng modafinil cho trẻ em dưới 18 tuổi không được khuyến nghị do những quan ngại về tính an toàn và hiệu quả của thuốc trong đối tượng này. Đối với bệnh nhân suy thận, hiện tại chưa có đủ thông tin để khẳng định tính an toàn và hiệu quả của việc dùng thuốc. Trong trường hợp bệnh nhân suy gan nặng, liều lượng nên được giảm xuống một nửa.

Phụ nữ mang thai không nên sử dụng modafinil. Những phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả khi sử dụng modafinil. Do modafinil có thể làm giảm hiệu quả của các biện pháp tránh thai bằng đường uống, nên cần xem xét sử dụng các phương pháp tránh thai bổ sung. Modafinil cũng không được khuyến nghị sử dụng trong thời kỳ cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc chống co giật: Khi dùng chung với các chất cảm ứng mạnh của enzyme CYP, như carbamazepine và phenobarbital, có thể làm giảm lượng modafinil trong máu.

Thuốc tránh thai steroid: Việc sử dụng modafinil có thể làm giảm hiệu quả của thuốc tránh thai steroid.

Thuốc chống trầm cảm: Khi dùng đồng thời với modafinil, hiệu quả của thuốc chống trầm cảm có thể tăng lên, do đó cần cân nhắc việc giảm liều lượng của thuốc chống trầm cảm.

Thuốc chống đông máu: Modafinil có thể tác động lên quá trình thanh thải của warfarin, từ đó làm giảm hiệu quả của nó.

Lưu ý khi sử dụng Modafinil

Chẩn đoán rối loạn giấc ngủ: Modafinil chỉ nên được dùng cho những bệnh nhân đã được kiểm tra kỹ lưỡng về tình trạng buồn ngủ quá mức và chẩn đoán chính xác chứng ngủ rũ theo tiêu chuẩn ICSD.

Phát ban nghiêm trọng và phản ứng quá mẫn: Có báo cáo về các trường hợp phát ban nghiêm trọng, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc, xảy ra trong khoảng 1 đến 5 tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc. Modafinil cần được ngừng ngay khi xuất hiện dấu hiệu phát ban đầu tiên. Phản ứng quá mẫn đa cơ quan, dù hiếm gặp, có thể nguy hiểm đến tính mạng và cần phải nhập viện.

Rối loạn tâm thần: Cần theo dõi sát sao sự phát triển của các rối loạn tâm thần hoặc các đợt cấp của rối loạn tâm thần đã có. Thận trọng khi dùng Modafinil cho những bệnh nhân có tiền sử rối loạn tâm thần.

Chứng lo âu và hành vi tự tử: Modafinil có thể làm khởi phát hoặc làm trầm trọng thêm chứng lo âu và hành vi liên quan đến tự tử.

Rối loạn lưỡng cực và hành vi hung hăng: Cẩn thận khi sử dụng Modafinil cho bệnh nhân mắc chứng rối loạn lưỡng cực. Có khả năng Modafinil gây ra hoặc làm tồi tệ hơn hành vi hung hăng hoặc thù địch.

Nguy cơ tim mạch: Khuyến cáo thực hiện điện tâm đồ trước khi bắt đầu dùng Modafinil.

Mất ngủ: Do Modafinil tăng cường sự tỉnh táo, cần thận trọng với các dấu hiệu mất ngủ.

Tương tác với biện pháp tránh thai: Hiệu quả của biện pháp tránh thai steroid có thể bị giảm khi dùng chung với Modafinil.

Lạm dụng: Mặc dù Modafinil ít có khả năng gây nghiện, không thể loại trừ hoàn toàn rủi ro này, đặc biệt khi sử dụng lâu dài. Cần thận trọng với bệnh nhân có tiền sử lạm dụng chất.

Một vài nghiên cứu của Modafinil trong Y học

Modafinil điều trị phụ thuộc cocaine: Đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp

Modafinil Treatment of Cocaine Dependence: A Systematic Review and Meta-Analysis

Trong bối cảnh hiện tại, khi không có loại thuốc nào được chấp thuận bởi FDA cho việc điều trị nghiện cocain, nghiên cứu về Modafinil đã thu hút sự chú ý. Dù có nhiều nghiên cứu với các loại thuốc khác nhau như thuốc chống loạn thần, chống trầm cảm và chống co giật, kết quả chưa thực sự thống nhất.

Mục tiêu chính của nghiên cứu này là đánh giá hiệu quả và độ an toàn của Modafinil trong việc điều trị nghiện cocain thông qua phân tích tổng hợp.

Phương pháp tiếp cận bao gồm việc xác định các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng từ cơ sở dữ liệu như PUBMED, psycINFO, EMBASE và ClinicalTrials.gov. Các thử nghiệm này so sánh hiệu quả điều trị của Modafinil với giả dược. Dữ liệu về hiệu quả và an toàn được thu thập, phân tích bằng cách sử dụng Nguy cơ tương đối (RR) và chênh lệch trung bình chuẩn hóa.

Kết quả cho thấy, qua 11 nghiên cứu với 896 người tham gia trong khoảng thời gian 6,7 ± 1,9 tuần, Modafinil không cho thấy ưu thế so với giả dược trong việc cải thiện tỷ lệ duy trì điều trị hay trong việc cai nghiện cocain. Tuy nhiên, phân tích nhóm của các nghiên cứu tại Hoa Kỳ lại ghi nhận sự ưu việt của Modafinil trong việc kiêng cocaine. Không có bằng chứng nào chỉ ra tác dụng phụ cụ thể của Modafinil so với giả dược.

Tóm lại, dù không có bằng chứng rõ ràng về ưu thế của Modafinil trong việc tăng tỷ lệ kiêng cocaine và duy trì điều trị, nhưng những kết quả hứa hẹn trong phân tích nhóm và hồ sơ an toàn tốt là động lực cho việc tiến hành các nghiên cứu quy mô lớn hơn để khẳng định kết quả này.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Modafinil, truy cập ngày 27 tháng 12 năm 2023.
Sangroula D, Motiwala F, Wagle B, Shah VC, Hagi K, Lippmann S. Modafinil Treatment of Cocaine Dependence: A Systematic Review and Meta-Analysis. Subst Use Misuse. 2017 Aug 24;52(10):1292-1306. doi: 10.1080/10826084.2016.1276597. Epub 2017 Mar 28. PMID: 28350194.
Pubchem, Modafinil, truy cập ngày 27 tháng 12 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.