Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Milrinon

Tên danh pháp theo IUPAC

6-metyl-2-oxo-5-pyridin-4-yl-1 H -pyridin-3-cacbonitril

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế có chọn lọc trên phosphodiesterase type 3.

Mã ATC

C — Thuốc tác động lên hệ thống tim mạch

C01 — Thuốc điều trị trên tim mạch

C01C — Thuốc cường tim ( không là Glycosid tim)

C01CE — Thuốc ức chế phosphodiesterase

C01CE02 — Milrinon

Mã UNII

JU9YAX04C7

Mã CAS

78415-72-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 12 H 9 N 3 O

Phân tử lượng

211.22 g/mol

Cấu trúc phân tử

Milrinone là một thành viên của nhóm bipyridin là 2-pyridone được thay thế ở vị trí 3, 5 và 6 bởi các nhóm cyano, pyrid-4-yl và methyl tương ứng. Nó được sử dụng (đặc biệt là tiêm tĩnh mạch, dưới dạng lactate ) để điều trị ngắn hạn chứng suy tim nặng.

Nó có vai trò là chất ức chế 3′,5′-cyclic-nucleotide phosphodiesterase, chất ức chế kết tập tiểu cầu, chất giãn mạch và thuốc trợ tim. Nó là một pyridone , một nitrile và là thành viên của bipyridine.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 65,8 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 16

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: >300°C

Độ hòa tan trong nước: <1 mg/mL

LogP: 0,4

Sinh khả dụng: 100% (dưới dạng bolus tĩnh mạch, truyền dịch)

Khả năng liên kết protein: 70 đến 80%

Thời gian bán hủy: 2,3 giờ

Cảm quan

Milrinon có dạng bột rắn màu trắng, có khả năng hòa tan được trong nước và các dung môi pha loãng dùng cho đường tiêm. Độ hòa tan trong nước của Milrinon đo được là <1mg/mL

Dạng bào chế

Thuốc tiêm tĩnh mạch hàm lượng: 1 mg/ml (10 ml, 20 ml, 50 ml)

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Milrinon

Cần bảo quản Milrinon trong bao bì kín khí và để ở nơi khô ráo, bảo quản ở nhiệt độ phòng từ 15 – 30 oC, không cần làm đông băng.

Milrinon ổn định ở nồng độ 0,2 mg/ml trong natri clorid 0,9% hay glucose 5% trong vòng 72 giờ ở nhiệt độ phòng và mức ánh sáng bình thường.

Nguồn gốc

Milrinon, được bán dưới nhãn hiệu Primacor , là thuốc giãn mạch phổi được sử dụng cho những bệnh nhân bị suy tim

Milrinon ban đầu được tổng hợp tại Viện nghiên cứu Sterling Winthrop vào những năm 1980. Nó đã được FDA chấp thuận vào ngày 31 tháng 12 năm 1987 và được Sanofi-Aventis US đưa ra thị trường dưới nhãn hiệu PRIMACOR® trước khi bị ngừng sản xuất

Dược lý và cơ chế hoạt động

Milrinon có cấu trúc tương tự như inamrinone và cấu trúc của nó khác với các tác nhân lên tim thông thường như glycoside tim và catecholamine.

Cơ chế hoạt động của milrinon liên quan đến sự ức chế chọn lọc phosphodiesterase, dẫn đến tăng khả năng co bóp của cơ tim và giãn mạch trực tiếp.

Cơ chế tác dụng của milrinon đối với khả năng co bóp của cơ tim cũng có sự khác biệt với các tác nhân tim khác, chẳng hạn như glycoside tim, catecholamine và thuốc chẹn beta-adrenergic.

Cơ chế đầy đủ của milrinon vẫn chưa được hiểu đầy đủ; tuy nhiên, ức chế chọn lọc hoạt động của phosphodiesterase trên cAMP tuần hoàn tim và mạch máu dẫn đến tăng ion hóa canxi nội bào, giúp tăng cường khả năng co bóp của cơ tim.

cAMP làm tăng kích hoạt protein kinase A (PKA). PKA là một enzym phosphoryl hóa nhiều yếu tố của bộ máy co bóp trong tế bào tim. Trong ngắn hạn, điều này dẫn đến lực co cơ tăng lên. Phosphodiesterase là enzyme chịu trách nhiệm phân hủy cAMP. Do đó, khi phosphodiesterase làm giảm mức cAMP trong tế bào, chúng cũng làm giảm phần hoạt động của PKA trong tế bào và giảm lực co bóp.

Milrinon là chất ức chế cạnh tranh một phần của phosphodiesterase III (PDE-III), với giá trị IC 50 đo được nằm trong khoảng từ 0,66 đến 1,3 μM. . Thuốc này ức chế hoạt động của phosphodiesterase-3 và do đó ngăn ngừa sự xuống cấp của cAMP.

Với mức cAMP tăng lên, có sự gia tăng kích hoạt PKA. PKA này sẽ phosphoryl hóa nhiều thành phần của tế bào cơ tim như các kênh canxi và các thành phần của sợi cơ .

Phosphoryl hóa các kênh canxi cho phép tăng dòng canxi vào trong tế bào. Sự gia tăng dòng canxi này dẫn đến tăng khả năng co bóp. PKA cũng phosphoryl hóa các kênh kali thúc đẩy hoạt động của chúng. Các kênh kali chịu trách nhiệm tái phân cực tế bào cơ tim do đó làm tăng tốc độ khử cực của tế bào và tạo ra sự co lại.

PKA cũng phosphoryl hóa các thành phần trên sợi cơ cho phép actin và myosin tương tác dễ dàng hơn và do đó làm tăng khả năng co bóp và trạng thái co cơ của tim. Milrinone cho phép kích thích chức năng tim độc lập với các thụ thể β-adrenergic dường như được điều chỉnh giảm ở những người bị suy tim.

Ứng dụng trong y học của Milrinon

Ảnh hưởng trực tiếp đến cơ trơn trong mạch máu đã được chứng minh bằng mối quan hệ giữa nồng độ milrinone trong huyết thanh và tăng lưu lượng máu trong cánh tay của bệnh nhân suy tim.

Không giống như glycoside tim, milrinon không ức chế hoạt động của adenosine triphosphatase hoặc kích hoạt bơm natri-kali, và tác dụng tim của nó không liên quan đến kích thích beta-adrenergic.

Tác dụng của Milrinon đối với khả năng co bóp và giãn mạch của cơ tim xuất hiện ở liều 100-300 nanogram/mL. Các nghiên cứu trên những người khỏe mạnh và bệnh nhân suy tim đã chỉ ra rằng milrinon cải thiện cung lượng tim, áp lực động mạch trung bình và sức cản mạch máu trong khi ít ảnh hưởng đến nhịp tim và tiêu thụ oxy của cơ tim. Milrinon có tác dụng tim mạch tốt mà không gây độc tính ở những bệnh nhân đã sử dụng digitalis.

Ở bệnh nhân suy tim, milrinon tiêm tĩnh mạch cải thiện khả năng co bóp của cơ tim theo cách phụ thuộc vào liều lượng và đã được chứng minh là cải thiện chức năng thất trái bằng cách tăng giãn tâm thất trái trong tâm thu mà không gây ra dấu hiệu thiếu máu cục bộ cơ tim trên điện tâm đồ. Milrinon trực tiếp làm tăng khả năng co bóp của cơ tim ở những người khỏe mạnh.

Ở liều điều trị, milrinon làm tăng cung lượng tim khoảng 25-40% mà không ảnh hưởng đáng kể đến nhịp tim, giảm áp lực động mạch phổi theo tỷ lệ và giảm sức cản mạch máu ngoại biên khoảng 15-30%. Các ảnh hưởng đến huyết áp thường xảy ra trong vòng 5-15 phút sau khi tiêm tĩnh mạch.

Nồng độ milrinon trong máu có liên quan đến tác dụng của nó đối với chức năng tim. Đáp ứng huyết động với milrinon kéo dài trong khoảng 48-72 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch liên tục.

Ngoài ra, trên lâm sàng, Milrinon là một liệu pháp thường được sử dụng cho bệnh tăng huyết áp động mạch phổi nặng (PAH), thường kết hợp với các loại thuốc khác như sildenafil .Nhắm mục tiêu PDE3 với liều lượng và thời gian tối ưu, milrinon ngăn ngừa tình trạng viêm do dị ứng trong các mô hình viêm đường hô hấp do dị ứng do HDM gây ra.

Nó có thể được sử dụng trong các trường hợp bắc cầu tim phổi, vì nó làm tăng lưu lượng trong mảnh ghép hiển và có tác dụng hưởng lợi trong hoạt động của Tâm thất trái.

Dược động học

Hấp thu

Khi được dùng dưới dạng liều bolus IV 10-100 μg/kg, milrinone gây ra tác dụng huyết động trong vòng 60 giây đạt hiệu quả cao nhất sau 2-5 phút. AUC huyết tương phụ thuộc đáng kể vào liều dùng.

Phân bố

Milrinone tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân suy tim sung huyết có thể tích phân bố là 0,38 L/kg (liều tiêm từ 12,5-125 μg/kg) và 0,45 L/kg (liều truyền từ 0,2-0,7 μg/kg/phút.

Milrinone liên kết khoảng 70% với protein huyết tương của con người.

Chuyển hóa

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy rằng hai con đường oxy hóa có liên quan đến quá trình chuyển hóa milrinon, mặc dù chỉ liên quan đến một tỷ lệ nhỏ liều dùng. Chất chuyển hóa chính là chất chuyển hóa O-glucuronide.

Đào thải

Milrinone chủ yếu được bài tiết qua nước tiểu, với 60% liều dùng được phục hồi sau hai giờ và 90% trong vòng tám giờ. Khoảng 83% milrinone được tìm thấy trong nước tiểu ở dạng không đổi trong khi 12% hiện diện dưới dạng chất chuyển hóa O-glucuronide chính. Milrinone tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân suy tim sung huyết có thời gian bán thải cuối cùng trung bình là 2,3 giờ (liều tiêm giữa 12,5-125 μg/kg) và 2,4 giờ (liều truyền giữa 0,2-0,7 μg/kg/phút.

Độc tính của Milrinon

Thông tin về độc tính liên quan đến milrinone không có sẵn. Bệnh nhân bị quá liều có nguy cơ cao bị các tác dụng phụ nghiêm trọng như hạ huyết áp và các biến cố tim mạch bất lợi như rối loạn nhịp thất. Các biện pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ được khuyến cáo.

Tương tác của Milrinon với thuốc khác

Mặc dù có những hạn chế trong kinh nghiệm sử dụng milrinone kết hợp, không có tác dụng phụ bất thường nào được quan sát thấy khi milrinone được kết hợp với các loại thuốc sau: Digoxin, lidocaine, quinidine, hydralazine, prazosin, isosorbide dinitrate, nitroglycerin, chlorthalidone, furosemide, hydrochlorothiazide, spironolactone, captopril, heparin, warfarin, diazepam, insulin và kali bổ sung.

Tuy nhiên, tiêm milrinone lactate không tương thích với furosemide và bumetanide, và không nên trộn lẫn với dung dịch natri bicarbonate. Ngoài ra còn có một sự không tương thích vật lý với imipenem – cilastatin natri.

Một vài nghiên cứu về Milrinon trong Y học

Milrinone cho tăng huyết áp phổi kéo dài ở trẻ sơ sinh

Đặt vấn đề: Tăng huyết áp phổi dai dẳng ở trẻ sơ sinh (PPHN) là một hội chứng lâm sàng đặc trưng bởi tình trạng oxy hóa dưới mức tối ưu do sức cản mạch máu phổi tăng kéo dài sau khi sinh. Hiện tại, phương pháp điều trị chính cho PPHN là bơm phồng phổi tối ưu và giãn mạch chọn lọc bằng oxit nitric dạng hít (iNO). Tuy nhiên, iNO không có sẵn ở tất cả các quốc gia và không phải tất cả trẻ sơ sinh đều đáp ứng với iNO. Milrinone là một chất ức chế phosphodiesterase III gây giãn mạch phổi bằng các hoạt động của nó thông qua con đường truyền tín hiệu qua trung gian adenylate monophosphate tuần hoàn.

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả và độ an toàn ở trẻ sơ sinh bị PPHN được điều trị bằng: milrinone so với giả dược hoặc không điều trị; milrinone so với iNO; milrinone như một chất hỗ trợ cho iNO so với iNO đơn thuần; milrinone so với các phương pháp điều trị tiềm năng cho PPHN ngoài iNO.

Chiến lược tìm kiếm: Chúng tôi đã tìm kiếm trong Sổ đăng ký thử nghiệm có kiểm soát của trung tâm Cochrane (Thư viện Cochrane, Số 2, 2010), cơ sở dữ liệu MEDLINE và EMBASE từ khi thành lập cho đến tháng 1 năm 2010. Chúng tôi đã tìm kiếm danh sách tham khảo của các nghiên cứu có khả năng liên quan mà không có bất kỳ giới hạn ngôn ngữ nào.

Tiêu chí lựa chọn: Các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát (RCT) và bán RCT đã công bố đầy đủ so sánh milrinone với giả dược, iNO hoặc các phương pháp điều trị tiềm năng khác ngoài iNO ở trẻ sơ sinh mắc PPHN được đưa vào nếu các thử nghiệm báo cáo bất kỳ kết quả lâm sàng nào.

Thu thập và phân tích dữ liệu: Chúng tôi không tìm thấy nghiên cứu nào đáp ứng các tiêu chí để đưa vào tổng quan này.

Kết quả chính: Chúng tôi không tìm thấy nghiên cứu nào đáp ứng các tiêu chí để đưa vào tổng quan này.

Kết luận của các tác giả: Hiệu quả và độ an toàn của milrinone trong điều trị PPHN chưa được biết rõ và nên hạn chế sử dụng nó trong bối cảnh RCT. Những nghiên cứu như vậy nên đề cập đến việc so sánh milrinone với giả dược (trong các tình huống lâm sàng không có sẵn iNO) hoặc, ở các quốc gia có nguồn lực tốt, nên so sánh milrinone với iNO hoặc như một chất hỗ trợ cho iNO so với iNO đơn thuần.

Tài liệu tham khảo

1. Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 07/03/2023
2. Drugbank, Milrinon, truy cập ngày 07/03/2023.
3. Pubchem, Milrinon, truy cập ngày 07/03/2023.
4. Bassler, D., Kreutzer, K., McNamara, P., & Kirpalani, H. (2010). Milrinone for persistent pulmonary hypertension of the newborn. Cochrane Database of Systematic Reviews, (11).