Metolazon
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
7-chloro-2-methyl-3-(2-methylphenyl)-4-oxo-1,2-dihydroquinazoline-6-sulfonamide
Nhóm thuốc
Thuốc lợi tiểu tương tự như các Thiazide
Mã ATC
C — Thuốc dùng trên hệ thống tim mạch
C03 — Thuốc lợi tiểu
C03B — Các thiazid nhẹ
C03BA — Sulfonamid đơn chất
C03BA08 — Metolazon
Mã UNII
TZ7V40X7VX
Mã CAS
17560-51-9
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C16H16ClN3O3S
Phân tử lượng
365.8 g/mol
Cấu trúc phân tử
Metolazon là một quinazoline bao gồm 1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-4-one mang thêm các nhóm thế methyl , 2-tolyl, sulfamyl và chloro ở các vị trí 2, 3, 6 và 7 tương ứng.
Thuốc lợi tiểu quinazoline , có đặc tính tương tự như thuốc lợi tiểu thiazid.
Nó có vai trò như thuốc lợi tiểu, thuốc hạ huyết áp và chất ức chế vận chuyển ion. Nó là một thành viên của quinazolines, một hợp chất clo hữu cơ và một sulfonamide.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 2
Số liên kết hydro nhận: 5
Số liên kết có thể xoay: 2
Diện tích bề mặt tôpô: 101 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 24
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 256°C
Độ hòa tan trong nước: 60,3 mg/L (ở 25°C)
LogP: 2.5
Hằng số phân ly: 9.72
Sinh khả dụng: ~65%
Thời gian bán hủy: 14 giờ
Cảm quan
Metolazon có dạng bột rắn, tinh thể từ ethanol. Không mùi, không vị. Tan được trong nước và rượu
Dạng bào chế
Viên nén với hàm lượng lần lượt là: 2,5mg; 5mg; 10mg.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Metolazon
Bảo quản Metolazon ở khu vực tránh ẩm ướt, tránh mối mọt và tránh ánh sáng trực tiếp từ mặt trời. Nhiệt độ thích hợp để bảo quản Metolazon là dưới 30 oC
Nguồn gốc
Metolazon là thuốc lợi tiểu giống như thiazide được bán trên thị trường dưới tên thương hiệu Zytanix , Metoz , Zaroxolyn và Mykrox . Nó chủ yếu được sử dụng để điều trị suy tim sung huyết và huyết áp cao .
Nó được cấp bằng sáng chế vào năm 1966 và được phép sử dụng trong y tế vào năm 1974.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Metolazon hoạt động bằng cách ức chế vận chuyển natri qua biểu mô của ống thận (hầu hết ở ống lượn xa), giảm tái hấp thu natri và tăng bài tiết natri, clorua và nước. Sự thay đổi nước và chất điện giải dẫn đến giảm thể tích tuần hoàn, giữ cho sức cản mạch máu ngoại vi thấp và đưa cung lượng tim trở lại bình thường. Việc sản xuất lợi tiểu này giải quyết phù nề và góp phần vào tác dụng hạ huyết áp. Mặc dù Metolazon tương tự như thuốc lợi tiểu thiazid về cơ chế tác dụng, nhưng nó lại khác khi sử dụng ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Thuốc lợi tiểu thiazid làm giảm tốc độ lọc cầu thận (GFR) và do đó, ít hiệu quả hơn ở bệnh nhân suy thận. Vì Metolazon hoạt động chủ yếu ở ống lượn xa hơn là ở ống lượn gần, nó ít ảnh hưởng đến GFR. Nó có thể được sử dụng ở những bệnh nhân có GFR giảm.
Hơn nữa, không giống như thuốc lợi tiểu quai, Metolazon không thúc đẩy bài tiết renin tại điểm vàng do kích thích hệ thống renin-angiotensin-aldosterone. Việc sử dụng thuốc lợi tiểu giống thiazide (ví dụ, Metolazon) kết hợp với thuốc lợi tiểu quai sẽ cản trở quá trình tái hấp thu natri ở ống lượn xa bù trừ, dẫn đến tăng natri niệu.
Theo hướng dẫn năm 2021 của KDIGO (Cải thiện kết quả toàn cầu về bệnh thận), việc kết hợp thuốc lợi tiểu quai với thuốc lợi tiểu giống thiazide (hydrochlorothiazide, Metolazon) có thể là một chế độ uống hiệu quả để khắc phục tình trạng kháng thuốc lợi tiểu bằng cách ngăn chặn sự tái hấp thu natri ở một số vị trí trong cơ thể. nephron.
Ứng dụng trong y học của Metolazon
Một trong những công dụng chính của Metolazon là điều trị chứng phù nề (giữ nước) liên quan đến suy tim sung huyết (CHF). Trong trường hợp suy tim nhẹ, Metolazon hoặc thuốc lợi tiểu khác có thể được sử dụng riêng lẻ hoặc kết hợp với thuốc lợi tiểu khác cho bệnh suy tim trung bình hoặc nặng.
Ngoài việc ngăn ngừa sự tích tụ chất lỏng, việc sử dụng Metolazon có thể cho phép bệnh nhân nới lỏng lượng natri cần hạn chế. Mặc dù hầu hết các thuốc lợi tiểu thiazide đều mất hiệu quả trong bệnh suy thận , Metolazon vẫn hoạt động ngay cả khi tốc độ lọc cầu thận (GFR) dưới 30–40 mL/phút ( bệnh thận mãn tính trung bình ). Đó là một lợi thế đáng kể của Metolazon so với các thuốc lợi tiểu thiazide khác, vì suy thận và tim thường xảy ra cùng nhau và cùng góp phần giữ nước.
Metolazon có thể được phối hợp với các thuốc lợi tiểu khác (điển hình là thuốc lợi tiểu quai) để điều trị kháng thuốc lợi tiểu trong suy tim sung huyết, bệnh thận mãn tính và hội chứng thận hư.
Metolazon và thuốc lợi tiểu quai sẽ hỗ trợ tăng cường lợi tiểu so với việc chỉ sử dụng một trong hai tác nhân. Sử dụng phối hợp này, tác dụng lợi tiểu sẽ xảy ra ở hai đoạn khác nhau của nephron; cụ thể là thuốc lợi tiểu quai sẽ hoạt động ở quai Henle, và Metolazon sẽ hoạt động ở ống lượn xa. Metolazon thường được kê đơn cùng với thuốc lợi tiểu quai. Metolazon cũng có thể được sử dụng để điều trị phù nề do xơ gan .
Một công dụng chính khác của metolazon là dùng trong điều trị tăng huyết áp (huyết áp cao). Theo “Báo cáo của Ủy ban quốc gia về phòng ngừa, phát hiện, đánh giá và điều trị huyết áp cao” (JNC 7) khuyến cáo các thuốc lợi tiểu thiazid được xem là liệu pháp đầu tiên để điều trị tăng huyết áp.
Cho đến nay, hydrochlorothiazide được sử dụng phổ biến nhất, vì nó được nghiên cứu kỹ hơn và rẻ hơn (khoảng bốn lần) so với Metolazon, mặc dù như đã đề cập ở trên, Metolazon được sử dụng ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính vừa phải.
Dược động học
Hấp thu
Metolazon dạng uống được hấp thu nhanh chóng sau khi uống. Thức ăn làm chậm quá trình hấp thu Metolazon. Thời gian để đạt nồng độ tối đa trong huyết tương là khoảng 1,5 giờ.
Phân bố
50-70% liên kết với hồng cầu, lên đến 33% liên kết với protein huyết tương, 2-5% lượng thuốc lưu thông không liên kết.
Thể tích phân phối nằm trong khoảng từ 108,7 ± 21,3 Lít đến 126,3 ± 53,4 Lít (Phạm vi liều lượng từ 0,5 mg đến 2 mg).
Chuyển hóa
Metolazon không được chuyển hóa đáng kể. 70-95% được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu qua lọc cầu thận và bài tiết chủ động ở ống thận. Trải qua tái chế ruột gan.
Đào thải
Phần lớn thuốc Metolazon được thải trừ dưới dạng không chuyển hóa qua nước tiểu
Thời gian bán thải trung bình của Metolazon khoảng 14 giờ
Độc tính của Metolazon
Vì thuốc lợi tiểu thiazide ảnh hưởng đến việc vận chuyển nước và chất điện giải trong thận, nên chúng có thể gây ra những bất thường về cân bằng nước và mức độ điện giải. Việc loại bỏ quá nhiều chất lỏng có thể gây giảm thể tích và hạ huyết áp .
Có thể dẫn đến các bất thường về điện giải khác nhau, bao gồm hạ natri máu (natri thấp), hạ kali máu (kali thấp), hạ clo huyết (clorua thấp), hạ magie máu ( magiê thấp ), tăng canxi máu ( canxi cao ) và tăng axit uric máu ( axit uric cao ). Những điều này có thể dẫn đến chóng mặt, nhức đầu, hoặc rối loạn nhịp tim (đánh trống ngực).
Các tác dụng phụ nghiêm trọng, mặc dù hiếm gặp, bao gồm thiếu máu bất sản , viêm tụy , mất bạch cầu hạt và phù mạch . Metolazon cũng giống như các thuốc lợi tiểu thiazide khác, nó có thể làm biểu hiện ra bệnh đái tháo đường tiềm ẩn hoặc làm trầm trọng thêm cho bệnh nhân mắc gút , đặc biệt là do tương tác với các loại thuốc dùng để điều trị bệnh gút.
Tương tác của Metolazon với thuốc khác
Metolazon khi dùng chung với các loại thuốc đông máu, có thể ảnh hưởng đến phản ứng với thuốc làm loãng máu, gây giảm nồng độ prothrombin trong máu.
Đối với bệnh nhân đái tháo đường hoặc tiểu đường tiềm ẩn, Metolazon, khi được sử dụng với insulin hoặc sulfonylurea, có thể làm tăng lượng đường trong máu dẫn đến tăng đường huyết và glucose niệu.
Metolazon có thể gây hạ huyết áp thế đứng, có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của barbiturat do giảm thể tích máu, gây ra bởi sự kết hợp của Metolazon và barbiturat.
Ở những bệnh nhân dùng thuốc tim glycoside, tác dụng lợi tiểu của Metolazon có thể làm giảm nồng độ kali trong máu, tăng độ nhạy cảm của tim với digitalis và dẫn đến rối loạn nhịp tim nghiêm trọng.
Corticosteroid và corticotropin có thể làm tăng nguy cơ hạ kali máu, giữ natri và giữ nước.
Khi được sử dụng kết hợp với furosemide, thuốc lợi tiểu quai, thuốc lợi tiểu thiazide có thể gây thiếu dịch và điện giải quá mức.
Metolazon có thể làm giảm sự bài tiết lithium, dẫn đến sự gia tăng nồng độ lithium trong huyết thanh và nguy cơ nhiễm độc lithium.
Tác dụng kiềm hóa của Metolazon có thể làm giảm hiệu quả của methenamine.
Hạ kali máu do thuốc lợi tiểu gây ra có thể tăng cường tác dụng ngăn chặn thần kinh cơ của thuốc curariform, chẳng hạn như tubocurarine, dẫn đến suy hô hấp và ngừng hô hấp.
NSAID và các salicylat có thể làm giảm tác dụng làm hạ huyết áp của Metolazon.
Sự kết hợp giữa Metolazon và opioid có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của opioid, dẫn đến hạ huyết áp thế đứng.
Norepinephrine có thể làm giảm đáp ứng trong động mạch khi được sử dụng kết hợp với Metolazon.
Việc sử dụng đồng thời vitamin D và Metolazon có thể làm tăng nguy cơ tăng calci máu.
Uống rượu có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp thế đứng của Metolazon.
Lưu ý khi dùng Metolazon
Lưu ý chung
Khởi phát nhanh chóng hạ natri máu và/hoặc hạ kali máu. Bệnh nhân cần được theo dõi các dấu hiệu mất cân bằng điện giải (ví dụ: khô miệng, khát nước, suy nhược, li bì, buồn ngủ, bồn chồn, co giật, thiểu niệu, đau cơ hoặc chuột rút, mệt mỏi cơ bắp, hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, rối loạn tiêu hóa như buồn nôn và nôn). Nồng độ chất điện giải trong huyết thanh, đặc biệt là kali, natri, clorua và bicarbonate, nên được xác định theo các khoảng thời gian cụ thể.
Hạ huyết áp thế đứng có thể xảy ra khi được sử dụng đồng thời với một số loại thuốc cần thận trọng đặc biệt (ví dụ: furosemide, thuốc hạ huyết áp khác). Không sử dụng với muối lithium.
Có thể làm tăng lượng đường trong máu và có thể gây tăng đường huyết và glycos niệu ở bệnh nhân tiểu đường hoặc bệnh nhân tiểu đường tiềm ẩn.
Độ nhạy chéo có thể xảy ra ở những bệnh nhân dị ứng với thuốc có nguồn gốc từ sulfonamid, thiazide hoặc quinethazone.
Thường xuyên làm tăng nồng độ axit uric huyết thanh và đôi khi kết tủa các cơn gút, ngay cả ở những bệnh nhân không có tiền sử bệnh; Tránh hoặc sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh gút trừ khi họ đang được điều trị hạ axit uric.
Có thể làm tăng nồng độ urê máu; Ngừng thuốc nếu sự gia tăng urê máu và thiểu niệu trở nên nghiêm trọng hơn trong quá trình điều trị ở bệnh nhân bị bệnh thận nặng.
Ngừng thuốc trước khi thực hiện các xét nghiệm chức năng tuyến giáp.
Vượt qua hàng rào nhau thai và xuất hiện trong máu cuống rốn. Sử dụng thận trọng; Vàng da ở thai nhi hoặc trẻ sơ sinh, giảm tiểu cầu và các tác dụng phụ khác đã được báo cáo ở người lớn.
Lưu ý khi dùng cho phụ nữ mang thai
Không được khuyến cáo để phòng ngừa hoặc kiểm soát tăng huyết áp khi mang thai hoặc tiền sản giật. (Phân loại B trong bảng phân loại an toàn khi mang thai của FDA).
Lưu ý khi dùng cho phụ nữ cho con bú
Metolazon được bài tiết qua sữa mẹ. Do khả năng xảy ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, lợi ích và rủi ro nên được cân nhắc khi quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc.
Lưu ý cho người lái xe hoặc vận hành máy móc
Không có sẵn dữ liệu.
Một vài nghiên cứu về Metolazon trong Y học
Ảnh hưởng của việc sử dụng Metolazon đối với tắc nghẽn, đáp ứng lợi tiểu và chức năng thận ở bệnh nhân suy tim tiến triển
Đặt vấn đề: Suy tim (HF) tiến triển là một tình trạng thường cần tăng liều thuốc lợi tiểu quai. Vì vậy, những bệnh nhân này thường đáp ứng kém với lợi tiểu. Cả hai điều kiện đều có tác động bất lợi đến tiên lượng và nhập viện.
Mục đích: Nghiên cứu hồi cứu, đa trung tâm này đánh giá hiệu quả của việc bổ sung Metolazon đường uống đối với đáp ứng lợi tiểu (DR), tắc nghẽn lâm sàng, giá trị NT proBNP và chức năng thận trong giai đoạn nhập viện. Phân tích theo dõi trong thời gian theo dõi 6 tháng đã được thực hiện.
Phương pháp: Chúng tôi tuyển chọn 132 bệnh nhân bị suy tim mất bù cấp tính (ADHF) trong phân loại NYHA tiên tiến với phân suất tống máu giảm (EF < 40%) dùng một lượng furosemide trung bình là 250 ± 120 mg/ngày. 65 bệnh nhân được điều trị lợi tiểu quai truyền thống cộng với Metolazon (Nhóm M). Liều trung bình dao động từ 7,5 đến 15 mg trong một tuần. Sáu mươi bảy bệnh nhân tiếp tục dùng furosemide (Nhóm F). Điểm tắc nghẽn được đánh giá theo các khuyến nghị của ESC. DR được đánh giá bằng công thức bài niệu/40mg furosemide.
Kết quả: Bệnh nhân ở Nhóm M và bệnh nhân ở Nhóm F cho thấy tỷ lệ tắc nghẽn lâm sàng ban đầu tương tự nhau (3,1 ± 0,7 ở Nhóm F so với 3 ± 0,8 ở Nhóm M) và bệnh thận mãn tính (CKD) (51% ở Nhóm M so với 0,8 ở Nhóm M). 57% ở nhóm F; p = 0,38). Bệnh nhân ở Nhóm M có điểm tắc nghẽn tốt hơn khi xuất viện so với bệnh nhân ở Nhóm F (điểm C: 1 ± 1 ở Nhóm M so với 3 ± 1 ở Nhóm F p > 0,05). Giải quyết tắc nghẽn lâm sàng cũng liên quan đến việc giảm cân (-6 ± 2 ở Nhóm M so với -3 ± 1 kg ở Nhóm F, p <0,05). Đáp ứng DR tốt hơn được quan sát thấy ở Nhóm M so với F (940 ± 149 mL/40 mg FUROSEMIDE/chết so với 541 ± 314 mL/40mg FUROSEMIDE/chết; p< 0,01), trong khi ΔNTproBNP trung vị vẫn tương tự nhau giữa hai nhóm (-4819 ± 8718 ở Nhóm M so với -3954 ± 5560 pg/mL ở Nhóm F NS). Những dữ liệu này có liên quan đến việc đi tiểu hàng ngày tốt hơn khi nhập viện ở Nhóm M (2820 ± 900 so với 2050 ± 1120 mL p < 0,05). Không có sự khác biệt nào được tìm thấy về sự phát triển WRF và mất cân bằng điện giải khi xuất viện, mặc dù Nhóm M đã được truyền dung dịch muối đáng kể trong thời gian nhập viện. Phân tích theo dõi không có sự khác biệt giữa các nhóm nhưng xu hướng nhập viện tái phát giảm ở nhóm M (26% so với 38%).
Kết luận: Sử dụng Metolazon có thể hữu ích ở những bệnh nhân dùng liều cao thuốc lợi tiểu quai. Sử dụng liệu pháp thiazide có liên quan đến giảm sung huyết và DR tốt hơn. Những phát hiện hiện tại có thể gợi ý những hiểu biết tích cực do giảm lượng thuốc lợi tiểu quai ở những bệnh nhân mắc bệnh HF tiến triển.
Tài liệu tham khảo
- Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 17/03/2023
- Drugbank, Metolazon , truy cập ngày 17/03/2023.
- Pubchem, Metolazon, truy cập ngày 17/03/2023.
- Palazzuoli, A., Ruocco, G., Severino, P., Gennari, L., Pirrotta, F., Stefanini, A., … & Fedele, F. (2021). Effects of Metolazon administration on congestion, diuretic response and renal function in patients with advanced heart failure. Journal of Clinical Medicine, 10(18), 4207.