Methyldopa

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Methyldopa

Tên danh pháp theo IUPAC

Axit (2 S )-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-metylpropanoic

Nhóm thuốc

Thuốc chống tăng huyết áp cơ chế chẹn giao cảm trung ương

Mã ATC

C — Thuốc trên tim mạch

C02 — Thuốc điều trị tăng huyết áp

C02A — Thuốc kháng Adrenergic có tác dụng lên trung tâm

C02AB — Methyldopa

C02AB01 — Methyldopa (tả tuyền)

C02AB02 — Methyldopa (racemic)

Mã UNII

M4R0H12F6M

Mã CAS

555-30-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C10H13NO4

Phân tử lượng

211.21 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 104 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 15

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 300°C

Độ hòa tan trong nước: 10000 mg/L (ở 25°C)

LogP: -1,79

Hằng số phân ly: pKa= 2.218

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: xấp xỉ 50%

Thời gian bán thải: 105 phút

Cảm quan

Methyldopa có dạng tinh thể không màu hoặc gần như không màu hoặc bột mịn màu trắng đến trắng vàng. Không có mùi và hầu như không có vị.

Ở dạng sesquihydrat. pH (dung dịch nước bão hòa) khoảng 5,0.

Hòa tan được trong isopropanol , ethanol và nước.

Dạng bào chế

Viên nén có hàm lượng lần lượt: 125 mg, 250 mg và 500 mg

Hỗn dịch uống hàm lượng: 250 mg/5 ml dạng methyldopa secquihydrat.

Dung dịch tiêm hàm lượng: 50 mg methyldopat hydroclorid/ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Methyldopa

Dạng viên nén: Cần được bảo quản ở nhiệt độ từ 15 – 30 oC trong lọ kín khí, tránh ánh sáng trực tiếp chiếu vào.

Dung dịch tiêm methyldopa hydroclorid cần được bảo quản ở nhiệt độ 15 – 30 o C và pH 3,5 – 6 trong 24 giờ ở hầu hết các dịch truyền, không đóng băng dịch tiêm.

Hỗn dịch uống: cần được bảo quản ở nhiệt độ dưới 26oC và trong lọ kín khí, tránh ánh sáng trực tiếp chiếu vào và cũng không đóng băng hỗn dịch.

Nguồn gốc

Methyldopa , được bán dưới tên thương hiệu Aldomet và những thương hiệu khác, là một loại thuốc dùng cho bệnh cao huyết áp . Đây là một trong những phương pháp điều trị ưu tiên đối với bệnh cao huyết áp trong thai kỳ . Đối với các loại huyết áp cao khác, kể cả huyết áp rất cao dẫn đến các triệu chứng, các loại thuốc khác thường được ưu tiên hơn.

Methyldopa có thể dùng đường uống hoặc đường tiêm vào tĩnh mạch . Thời gian bắt đầu tác dụng là khoảng 5 giờ và chúng kéo dài khoảng một ngày.

Methyldopa được tìm thấy vào năm 1960. Và được nằm trong Danh mục Thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới .

Dược lý và cơ chế hoạt động

Tác dụng hạ huyết áp của methyldopa hầu hết được trung gian bởi chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý của nó là alpha-methylnorepinephrine.

Chất này hoạt động như một chất chủ vận ở các thụ thể alpha-adrenergic ức chế trung tâm. Kích thích đến thụ thể alpha-adrenergic, điều này dẫn đến giảm trương lực của giao cảm ngoại vi và giảm áp lực động mạch. Methyldopa làm giảm nồng độ serotonin, dopamin, norepinephrine và epinephrine trong mô.

Methyldopa làm giảm cả huyết áp khi đứng và đặc biệt là huyết áp khi nằm, với hạ huyết áp tư thế có triệu chứng hiếm gặp. Methyldopa cũng làm giảm hoạt tính trên renin huyết tương nhưng có ảnh hưởng không đáng kể đến tốc độ lọc cầu thận, lưu lượng máu đến thận hoặc phân suất lọc. Chúng không ảnh hưởng đến chức năng tim nhưng ở một số trường hợp, có thể làm nhịp tim chậm lại.

Sau khi uống, tác dụng hạ huyết áp xuất hiện trong vòng 12 đến 24 giờ ở hầu hết bệnh nhân và mức giảm huyết áp tối đa xảy ra sau 4 đến 6 giờ. Huyết áp trở sẽ trở lại mức như trước khi điều trị trong vòng 24-48 giờ sau khi ngừng dùng thuốc. Sau khi tiêm tĩnh mạch, tác dụng hạ huyết áp của methyldopa kéo dài khoảng 10 đến 16 giờ.

Cơ chế chính của methyldopa liên quan đến các tác động của nó đối với thụ thể alpha-adrenergic và enzyme decarboxylase axit L-amino thơm, ở mức độ thấp hơn.

Dòng chảy giao cảm được điều hòa bởi các thụ thể adrenergic alpha (α)-2 và các thụ thể imidazoline biểu hiện trên các tế bào thần kinh adrenergic trong tủy não thất bên. Methyldopa được chuyển hóa thành α-methylnorepinephrine thông qua hoạt động của dopamine beta-hydroxylase và do đó, thành alpha-mylepinephrine thông qua hoạt động của phenylethanolamine-N-methyltransferase.

Làm trung gian tác dụng điều trị của methyldopa, các chất chuyển hóa có hoạt tính của α-methylnorepinephrine và α-metylepinephrine là những chất chủ vận ở các thụ thể adrenergic alpha-2 tiền synap trong thân não. Kích thích các thụ thể adrenergic alpha-2 dẫn đến ức chế dòng chảy của tế bào thần kinh adrenergic và làm giảm giải phóng norepinephrine trong thân não.

Do đó, đầu ra của các tín hiệu adrenergic co mạch đến hệ thần kinh giao cảm ngoại vi bị giảm, dẫn đến giảm huyết áp.

Đồng phân L của alpha-methyldopa cũng làm giảm huyết áp bằng cách ức chế L-axit amin thơm decarboxylase, còn được gọi là DOPA decarboxylase, một loại enzyme chịu trách nhiệm tổng hợp dopamine và serotonin. Ức chế enzyme này dẫn đến cạn kiệt các amin sinh học như norepinephrine.

Tuy nhiên, sự ức chế L-amino acid decarboxylase thơm đóng một vai trò tối thiểu trong tác dụng hạ huyết áp của methyldopa

Ứng dụng trong y học của Methyldopa

Methyldopa được dùng để điều trị tăng huyết áp là chủ yếu.

Methyldopa có thể dùng đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc hạ huyết áp khác (thuốc lợi niệu Thiazid, hay Thiazid và Amilorid). Methyldopa còn có thể kết hợp được với các thuốc chẹn beta.

Tác dụng giảm huyết áp

12 cuộc thử nghiệm với tổng số 595 bệnh nhân được được chọn ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng methyldopa (296 bệnh nhân) hoặc nhóm điều trị bằng giả dược (299 bệnh nhân). Liều methyldopa hàng ngày được nghiên cứu phổ biến nhất là 750 mg mỗi ngày. Hầu hết các nghiên cứu đã theo dõi bệnh nhân trong 4 đến 6 tuần điều trị.

Phân tích tổng hợp của các nghiên cứu này cho thấy methyldopa làm giảm huyết áp tâm thu/tâm trương khoảng 13/8 mmHg so với giả dược.

Tác dụng tăng prolactin trong huyết thanh và tăng đáp ứng với GH

Tác dụng của việc sử dụng methyldopa đối với nồng độ prolactin huyết thanh và hormone tăng trưởng (GH) ở bệnh nhân tăng huyết áp đã được nghiên cứu. Liều duy nhất của methyldopa (750 hoặc 1000 mg) làm tăng đáng kể nồng độ prolactin trong huyết thanh, nồng độ đỉnh đạt được từ 4 đến 6 giờ sau khi dùng thuốc. Điều trị lâu dài bằng methyldopa có liên quan đến việc tăng gấp 3 đến 4 lần nồng độ prolactin cơ bản so với ở những người bình thường.

Ở những bệnh nhân được điều trị bằng methyldopa trong hai đến ba tuần, đáp ứng của GH đối với hạ đường huyết do insulin lớn hơn đáng kể so với những người bình thường và bệnh nhân tăng huyết áp không được điều trị.

Tác dụng của methyldopa đối với hoạt động renin huyết tương

Tác dụng này đã được nghiên cứu ở một người tình nguyện bị tăng huyết áp và bốn người có huyết áp bình thường.

Máu tĩnh mạch ngoại vi để ước tính hoạt tính renin huyết tương được lấy khi các đối tượng nằm ngửa và ở tư thế nghiêng đầu 70° trước, trong và ở hai đối tượng, sau khi điều trị bằng methyldopa đường uống.

Mặc dù huyết áp động mạch trung bình giảm, nhưng hoạt tính renin trong huyết tương bị giảm bởi methyldopa ở mỗi đối tượng. Tuy nhiên, sự gia tăng hoạt động renin huyết tương liên quan đến nghiêng không bị ức chế đáng kể bởi methyldopa.

Những kết quả này chỉ ra rằng điều trị bằng methyldopa có thể đồng thời làm giảm áp suất động mạch trung bình và hoạt động renin huyết tương và có thể những tác động này có thể liên quan đến nguyên nhân.

Tác dụng khi phối hợp Methyldopa với các Flavonoid

Nghiên cứu được thực hiện trên dòng tế bào ung thư biểu mô màng đệm ở người và dòng tế bào nội mô tĩnh mạch rốn nguyên phát của con người.

tác dụng của chúng với methyldopa đối với sự biểu hiện của các dấu hiệu chọn lọc chịu trách nhiệm về tình trạng viêm (TNF-α; IL-1β; IL-6) và tác động lên mạch máu (yếu tố gây thiếu oxy 1α—HIF-1α; yếu tố tăng trưởng nhau thai—PIGF; tăng trưởng biến đổi yếu tố β—TGF-β; yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu—VEGF) ở mức độ mRNA và protein đã được đánh giá.

Người ta phát hiện ra rằng mỗi lần sử dụng kết hợp flavonoid và methyldopa trong các tế bào này đều gây ra hiệu ứng điều chỉnh giảm đối với tất cả các yếu tố được thử nghiệm, ngoại trừ PIGF, đặc biệt là ở cấp độ biểu hiện mRNA.

Vì tăng huyết áp thường làm tăng biểu hiện TNF-α, IL-1β, IL-6, HIF-1α, TGF-β và VEGF mRNA và/hoặc mức độ protein, nên các kết quả thu được trong mô hình nghiên cứu có thể cung cấp một yếu tố tiên lượng tích cực cho hoạt động đó trong cơ thể sống.

Dược động học

Hấp thu

Methyldopa được hấp thu không hoàn toàn qua đường tiêu hóa sau khi uống.

Ở những người khỏe mạnh, đồng phân D không hoạt động ít được hấp thụ hơn so với đồng phân L hoạt động.

Sinh khả dụng trung bình của methyldopa là 25%, dao động từ 8 đến 62%.

Sau khi uống, khoảng 50% liều dùng được hấp thu và Tmax là khoảng 3 đến 6 giờ.

Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến nằm trong khoảng từ 0,19 đến 0,32L/kg và tổng thể tích phân bố nằm trong khoảng từ 0,41 đến 0,72L/kg.

Vì methyldopa tan trong lipid , nó đi qua hàng rào nhau thai, xuất hiện trong máu cuống rốn và xuất hiện trong sữa mẹ.

Methyldopa liên kết với protein huyết tương < 15% và chất chuyển hóa chính của nó, chất chuyển hóa O-sulfate, là khoảng 50% liên kết với protein.

Sau khi tiêm tĩnh mạch, khoảng 17% liều dùng ở người bình thường lưu thông trong huyết tương dưới dạng methyldopa tự do.

Chuyển hóa

Hai chất đồng phân của methyldopa trải qua các con đường chuyển hóa khác nhau. L-α-methyldopa được chuyển hóa sinh học thành chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý, alpha-methylnorepinephrine.

Methyldopa được chuyển hóa rộng rãi ở gan để tạo thành chất chuyển hóa tuần hoàn chính trong huyết tương, alpha (α)-methyldopa mono-O-sulfate.

Các chất chuyển hóa khác của nó cũng bao gồm 3-O-metyl-α-metyldopa; 3,4-dihydroxyphenylaxeton; α-metyldopamine; và 3-O-metyl-α-metyldopamine. Các chất chuyển hóa này tiếp tục được liên hợp trong gan để tạo thành các liên hợp sulfat. Sau khi tiêm tĩnh mạch, các chất chuyển hóa nổi bật nhất là alpha-methyldopamine và glucuronide của dihydroxyphenylacetone, cùng với các chất chuyển hóa không đặc trưng khác.

D-α-methyldopa, là đồng phân không hoạt động của methyldopa, cũng được chuyển hóa thành 3-O-methyl-α-methyldopa và 3,4-dihydroxyphenylacetone ở mức tối thiểu; tuy nhiên, không có amin nào (α-methyldopamine và 3-O-methyl-α-methyldopamine) được tạo thành.

Đào thải

Khoảng 70% methyldopa hấp thu được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng thuốc gốc không đổi ( 24%) và α-methyldopa mono-O-sulfate (64%) .3- O – methyl-α-methyldopa chiếm khoảng 4% sản phẩm bài tiết nước tiểu.

Các chất chuyển hóa khác như 3,4-dihydroxyphenylacetone, α-methyldopamine và 3-O-methyl-α-methyldopamine cũng được bài tiết qua nước tiểu.

Thuốc không được hấp thu được bài tiết qua phân dưới dạng hợp chất gốc không thay đổi. Sau liều uống, sự bài tiết về cơ bản hoàn tất trong 36 giờ.

Do sự bài tiết bị suy giảm ở bệnh nhân suy thận, có thể xảy ra sự tích lũy thuốc và các chất chuyển hóa của nó, có thể dẫn đến tác dụng hạ huyết áp kéo dài và sâu sắc hơn ở những bệnh nhân này.

Thời gian bán thải trong huyết tương của methyldopa là 105 phút. Sau khi tiêm tĩnh mạch, thời gian bán hủy trong huyết tương của methyldopa dao động từ 90 đến 127 phút.

Độc tính của Methyldopa

Liều gây độc thấp nhất được công bố qua đường uống là 44 gm/kg/3Y (không liên tục) ở phụ nữ.

LD 50 đường uống là 5000 mg/kg ở chuột cống và 5300 mg/kg ở chuột nhắt.

LD 50 trong màng bụng là 300 mg/kg ở chuột cống và 150 mg/kg ở chuột nhắt.

Quá liều cấp tính được đặc trưng bởi hạ huyết áp cấp tính và các biểu hiện khác do rối loạn chức năng não và đường tiêu hóa, chẳng hạn như an thần quá mức, suy nhược, nhịp tim chậm, chóng mặt, choáng váng, táo bón, chướng bụng, đầy hơi, tiêu chảy, buồn nôn và nôn.

Quá liều sau khi uống gần đây có thể được kiểm soát bằng cách rửa dạ dày hoặc gây nôn, cũng như truyền dịch để hạn chế hấp thu thêm thuốc.

Cần theo dõi chặt chẽ nhịp tim và cung lượng máu, thể tích máu, cân bằng điện giải, liệt ruột, chức năng tiết niệu và hoạt động của não. Có thể cân nhắc sử dụng các thuốc cường giao cảm như levarterenol, epinephrine và metaraminol bitartrate hoặc lọc máu.

Tương tác của Methyldopa với thuốc khác

Cẩn trọng cần được thực hiện khi kết hợp methyldopa với các loại thuốc sau đây:

Thuốc lợi niệu và thuốc chữa tăng huyết áp khác: Có thể dẫn đến tăng tác dụng giảm huyết áp, tăng nguy cơ phản ứng bất lợi hoặc phản ứng đặc hiệu của thuốc.

Thuốc gây mê: Cần giảm liều thuốc gây mê; nếu huyết áp giảm khi đang bị tê liệt, có thể sử dụng thuốc co mạch.

Lithi: Có thể tăng độc tính của lithi.

Thuốc ức chế monoamin oxidase (MAO): Có thể gây giảm huyết áp quá mức.

Amphetamin, các thuốc kích thích TKTW, thuốc chống trầm cảm 3 vòng: Có thể làm giảm tác dụng chống tăng huyết áp và làm mất sự kiểm soát huyết áp.

Digoxin: Có thể tăng tác dụng làm chậm nhịp tim.

Levodopa: Có thể tăng tác dụng giảm huyết áp và độc tính trên hệ thần kinh.

Thuốc có chứa sắt: Sắt có thể làm giảm hấp thu methyldopa, dẫn đến giảm nồng độ methyldopa trong huyết tương và cũng làm giảm các tác dụng làm giảm huyết áp của methyldopa. Vì vậy, không nên kết hợp methyldopa với các sản phẩm chứa sắt.

Thuốc tránh thai uống: Có thể tăng nguy cơ tổn thương mạch máu và gây khó kiểm soát huyết áp.

Một vài nghiên cứu của Methyldopa trong Y học

Methyldopa so với labetalol hoặc không dùng thuốc điều trị tăng huyết áp mãn tính nhẹ và trung bình trong thời kỳ mang thai: một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên

Mục tiêu

đánh giá kết quả của mẹ và thai nhi ở phụ nữ bị tăng huyết áp mãn tính từ nhẹ đến trung bình khi điều trị bằng thuốc hạ huyết áp (methyldopa hoặc labetalol) so với không dùng thuốc.

Combined Effects of Methyldopa and Flavonoids on the Expression of Selected Factors Related to Inflammatory Processes and Vascular Diseases in Human Placenta Cells—An In Vitro Study

Phương pháp

Nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm này được thực hiện tại bệnh viện Đại học Menoufia, bệnh viện Giảng dạy Shibin El-kom ở Menoufia, Ai Cập. 486 phụ nữ mang thai bị tăng huyết áp mãn tính từ nhẹ đến trung bình được chia ngẫu nhiên thành ba nhóm; nhóm methyldopa (n = 164), nhóm labetalol (n = 160), và nhóm đối chứng hoặc không dùng thuốc (n = 162) được theo dõi từ khi bắt đầu mang thai cho đến khi kết thúc thời kỳ hậu sản để ghi lại kết quả của mẹ và thai nhi.

Kết quả

Có sự khác biệt rất đáng kể giữa nhóm điều trị (methyldopa và labetalol) và nhóm đối chứng về sự phát triển của bệnh cao huyết áp nặng ở mẹ, sự phát triển của tiền sản giật, suy thận, sự thay đổi điện tâm đồ, nhau bong non và nhập viện nhiều lần vì huyết áp đối chứng (p < 0,001) với tỷ lệ xuất hiện cao hơn ở nhóm đối chứng (không xử lý). Trẻ sơ sinh trong nhóm labetalol dễ bị phát triển nhẹ cân so với tuổi thai (SGA), hạ huyết áp sơ sinh, tăng bilirubin ở trẻ sơ sinh và nhập viện NICU hơn so với trẻ sơ sinh trong nhóm methyldopa và nhóm đối chứng (p < 0,001). Tỷ lệ sinh non ở nhóm đối chứng cao hơn đáng kể so với nhóm điều trị (p < 0,05).

Kết luận

Điều trị tăng huyết áp mãn tính từ nhẹ đến trung bình trong thai kỳ có lợi trong việc giảm tỷ lệ mắc bệnh cho cả mẹ và thai nhi. Việc sử dụng labetalol có liên quan đến tỷ lệ SGA cao hơn, hạ huyết áp ở trẻ sơ sinh và tăng bilirubin ở trẻ sơ sinh so với methyldopa hoặc không dùng thuốc.

Tài liệu tham khảo

Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 22/02/2023
Drugbank, Methyldopa, truy cập ngày 22/02/2023
Pubchem, Methyldopa, truy cập ngày 22/02/2023.
Mah, G. T., Tejani, A. M., & Musini, V. M. (2009). Methyldopa for primary hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews, (4).
Steiner, J. J. K. I. T. A., Cassar, J., Mashiter, K., Dawes, I., Fraser, T. R., & Breckenridge, A. (1976). Effects of methyldopa on prolactin and growth hormone. Br Med J, 1(6019), 1186-1188.
MOHAMMED, S., Fasola, A. F., PRIVITERA, P. J., LIPICKY, R. J., Martz, B. L., & GAFFNEY, T. E. (1969). Effect of methyldopa on plasma renin activity in man. Circulation Research, 25(5), 543-548.
Bogacz, A., Mikołajczak, P. Ł., Wolek, M., Górska, A., Szulc, M., Ożarowski, M., … & Seremak-Mrozikiewicz, A. (2021). Combined Effects of Methyldopa and Flavonoids on the Expression of Selected Factors Related to Inflammatory Processes and Vascular Diseases in Human Placenta Cells—An In Vitro Study. Molecules, 26(5), 1259.
Rezk, M., Emarh, M., Masood, A., Dawood, R., El-Shamy, E., Gamal, A., & Badr, H. (2020). Methyldopa versus labetalol or no medication for treatment of mild and moderate chronic hypertension during pregnancy: a randomized clinical trial. Hypertension in Pregnancy, 39(4), 393-398.